Sommaire des motifs de décision portant sur Pombiliti

Pharmacologie clinique

La maladie de Pompe (déficit en maltase acide, maladie de stockage du glycogène de type II [GSD II], glycogénose de type II) est une myopathie métabolique rare causée par un déficit en enzyme alphaglucosidase acide (GAA) qui dégrade le glycogène dans le lysosome. La cipaglucosidase alpha, l’ingrédient médicinal dans Pombiliti, est une enzyme hydrolytique spécifique du glycogène destinée à remplacer l’enzyme GAA endogène absente ou altérée. La cipaglucosidase alfa contient des N‑glycanes bis‑mannose‑6‑phosphate (bis‑M6P) pour la liaison du récepteur du mannose‑6‑phosphate indépendant des cations de haute affinité (CI‑MPR). Après fixation, elle est internalisée dans le lysosome où elle subit un clivage protéolytique et une coupure des regroupements N‑glycanes, qui sont tous deux nécessaires à la production d’une forme plus mature de l’enzyme. La cipaglucosidase alfa est stabilisée par le miglustat, ce qui minimise la perte d’activité enzymatique dans le sang pendant la perfusion.

L’ensemble de pharmacologie clinique était composé de données de l’étude ATB200‑02 (phase I/II) et de l’étude ATB200‑03 (phase III; décrite dans la section Efficacité clinique ci‑dessous) ainsi que de données simulées provenant de modèles pharmacocinétiques et pharmacocinétiques/pharmacodynamiques de population qui ont été élaborés à partir des données de ces deux études.

Dans l’étude ATB200‑02, après le stade de variation de la dose, des patients adultes à jeun atteints de la maladie de Pompe ont reçu une dose unique de 260 mg de miglustat en combinaison avec 20 mg/kg de cipaglucosidase alfa. Le niveau total de protéine GAA, mesuré par la surface sous la courbe partielle de concentration plasmatique en fonction du temps depuis le moment d’atteinte de la concentration plasmatique maximale observée jusqu’à 24 heures après le début de la perfusion (SSC_Tmax‑24 h), a augmenté de 44 % par rapport aux niveaux observés chez les patients ayant reçu 20 mg/kg de cipaglucosidase alfa seulement. Cette exposition prolongée a appuyé l’usage de la cipaglucosidase alfa en combinaison avec le miglustat.

On a utilisé un modèle pharmacocinétique de population à deux compartiments présentant une clairance linéaire et non linéaire parallèle pour caractériser la pharmacocinétique de la cipaglucosidase alfa. On a utilisé un modèle pharmacocinétique de population à deux compartiments présentant une absorption séquentielle d’ordre zéro et de premier ordre ainsi qu’une clairance linéaire pour caractériser la pharmacocinétique de la cipaglucosidase alfa. Selon les analyses pharmacocinétiques de population groupées, l’âge et le sexe n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition à la cipaglucosidase alfa en combinaison avec le miglustat. En tant que tel, la dose proposée de 20 mg/kg de cipaglucosidase alfa a été jugée appropriée sans aucun ajustement supplémentaire fondé sur l’âge et le sexe.

Dans l’ensemble, il n’y avait pas d’association apparente entre l’immunogénicité et l’innocuité ou les effets pharmacocinétiques. Cependant, les patients doivent être surveillés afin de déceler d’éventuels signes cliniques et symptômes de réactions systémiques liées au complexe immun. Ces préoccupations sont présentées dans la monographie de produit de Pombiliti.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Pombiliti approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l’efficacité de Pombiliti en combinaison avec Opfolda pour le traitement des patients adultes atteints de la maladie de Pompe à début tardif au cours de l’étude ATB200‑03, une étude pivot de phase III randomisée, à double insu et à contrôle actif, portant sur 123 patients atteints de la maladie de Pompe à début tardif pesant 40 kg ou plus. Les données démographiques et les résultats du test de marche de six minutes (TM6M) et de la capacité vitale forcée (CVF) étaient représentatifs de la population et similaires dans les deux groupes de traitement. Les patients avaient entre 19 et 74 ans (moyenne : 46,8 ans) et la majorité était des femmes (67 patientes [54,5 %]) et des Blancs (104 patientes [84,6 %]).

Dans la population en intention de traiter, 123 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit le traitement à l’étude (Pombiliti en combinaison avec Opfolda; 85 patients), soit le traitement de référence (alglucosidase alfa jumelé à un placebo; 38 patients) toutes les deux semaines pendant 52 semaines. Les doses de Pombiliti et d’alglucosidase alfa étaient de 20 mg/kg de poids corporel. La dose d’Opfolda était de 195 mg pour les patients pesant entre 40 kg et moins de 50 kg et de 260 mg pour les patients pesant 50 kg ou plus.

Le paramètre principal a évalué l’efficacité de Pombiliti en combinaison avec Opfolda sur la fonction motrice, mesurée par le changement dans le TM6M, du niveau de référence à la 52^e semaine. Le premier paramètre secondaire clé a évalué l’efficacité de Pombiliti en combinaison avec Opfolda sur la fonction pulmonaire, mesurée par le changement en pourcentage de la CVF prédit, du niveau de référence à la 52^e semaine. La population d’efficacité comprenait 122 patients, dont 78 % avaient précédemment reçu une enzymothérapie de substitution (ETS) au moyen de l’alglucosidase alfa (ayant déjà bénéficié d’une ETS) et 22 % qui n’avaient jamais bénéficié d’une ETS (patients naïfs d’ETS). Plus des deux tiers (67 %) des patients ayant déjà bénéficié d’une ETS ont effectué ce traitement pendant plus de cinq ans avant d’entrer dans l’étude (moyenne = 7,4 ans).

Les résultats d’efficacité étaient cliniquement significatifs, mais statistiquement sans importance. Les résultats ont démontré des améliorations par rapport au traitement de contrôle. Les deux paramètres principaux d’efficacité et le premier paramètre d’efficacité secondaire clé ont satisfait aux critères numériques de « stabilisation de la maladie ». Le paramètre principal d’efficacité a également presque atteint le critère d’« amélioration de la maladie ». De plus, les principaux résultats d’efficacité primaires et secondaires ont démontré une tendance favorable au cours des 52 premières semaines de traitement.

Dans l’ensemble, les résultats étaient cliniquement significatifs tant dans la population en intention de traiter que dans le sous‑groupe de patients ayant déjà bénéficié d’une ETS. C’est le premier essai clinique pour la maladie de Pompe à début tardif où la majorité des patients adultes avaient déjà bénéficié d’une ETS.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Pombiliti a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication proposée suivante :

Pombiliti (cipaglucosidase alfa pour injection) est indiqué pour usage en combinaison avec le stabilisateur enzymatique miglustat pour le traitement à long terme des patients adultes atteints de la maladie de Pompe à début tardif (déficit en acide α‑glucosidase [GAA]).

Pour favoriser une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l’indication suivante : 

Pombiliti (cipaglucosidase alpha pour injection) est indiqué :

• en association avec le stabilisateur d’enzyme Opfolda (capsule de miglustat 65 mg) dans le traitement des patients adultes atteints de la maladie de Pompe à début tardif (déficit en α-glucosidase acide [GAA]) et pesant 40 kg ou plus.

Pombiliti doit être utilisé en association avec des capsules de miglustat 65 mg. Pour obtenir de plus amples renseignements, veuillez consulter la monographie de produit d’Opfolda (capsule de miglustat 65 mg).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Pombiliti approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d’innocuité de Pombiliti provient principalement de l’étude pivot ATB200‑03 décrite dans la section Efficacité clinique. La base de données globale sur l’innocuité comprenait deux groupes. Le groupe 1 comprenait les 123 patients de l’étude ATB200‑03 et le groupe 2 comprenait 151 patients de l’étude ATB200‑03, de l’étude ATB200-07 (la prolongation ouverte de l’étude ATB200-03) et de l’étude ATB200-02. L’interprétation des données d’innocuité provenant des études de prolongation ouverte était limitée par l’absence d’un groupe traité à l’aide de médicaments comparateurs. Par conséquent, il était difficile de tirer des conclusions définitives concernant l’innocuité à long terme. L’exposition moyenne était de 11,9 mois (écart‑type [ET] : 1,5) pour chaque groupe du groupe 1 et de 28,0 mois (ET : 14,3) dans le groupe 2.

Les réaction indésirable les plus fréquemment signalés (survenant chez 5 % ou plus des patients) dans les trois études effectuées chez les patients traités au moyen de Pombiliti en combinaison avec Opfolda étaient les maux de tête (13,9 %), la diarrhée (9,3 %), la fatigue (8,6 %), les nausées (7,3 %), les douleurs abdominales (6,6 %), la pyrexie (6,6 %) et les frissons (5,3 %). Les réactions indésirables graves signalées dans les trois études étaient l’urticaire (2,0 %), l’anaphylaxie (1,3 %), les frissons (0,7 %), la toux (0,7 %), les bouffées de chaleur (0,7 %), la pyrexie (0,7 %), la présyncope (0,7 %), la dyspnée (0,7 %), l’œdème pharyngé (0,7 %), la respiration sifflante (0,7 %) et l’hypotension (0,7 %).

Les risques importants de Pombiliti comprenaient l’hypersensibilité et l’anaphylaxie et les réactions associées à la perfusion. Ces risques sont conformes aux profils d’innocuité déjà établis des enzymothérapies de substitution existantes et sont indiqués dans un encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de produit de Pombiliti. On n’a signalé aucun événement mortel attribué au traitement au moyen de Pombiliti en combinaison avec Opfolda. Les incertitudes (c’est‑à‑dire, les renseignements manquants) liées au profil d’innocuité de Pombiliti comprenaient l’usage chez les patientes enceintes et allaitantes, ainsi que l’innocuité à long terme.

Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés à l’aide de l’étiquetage et d’une surveillance. Des mises en garde et des précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit approuvée pour Pombiliti afin de répondre aux préoccupations en matière d’innocuité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Pombiliti approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’ensemble non clinique pour Pombiliti (cipaglucosidase alfa) était acceptable selon les études in vitro, les études de toxicité à dose unique et à doses répétées chez les rats et les singes; les études de toxicité reproductive et développementale couvrant la fertilité, le développement embryofœtal, le développement prénatal et postnatal chez les lapins et les rats; et d’une caractérisation pharmacodynamique primaire suffisante dans un modèle de souris knock‑out pertinent pour la maladie.

La cipaglucosidase alfa, une enzyme hydrolytique spécifique du glycogène, est instable au pH physiologique et est stabilisée en présence du miglustat. Les données in vitro ont démontré une absorption cellulaire de l’enzyme. Des études in vivo utilisant des modèles de souris sauvages et knock‑out ont appuyé des réductions de glycogène tissulaire liées au traitement et une augmentation de l’activité enzymatique, ainsi qu’une amélioration des marqueurs de la fonction musculaire lorsque le médicament a été administré seul ou en combinaison avec le miglustat.

On n’a observé aucune toxicité indésirable ni changement dans les paramètres de la pharmacologie de l’innocuité cardiovasculaire ou autre chez les rats ou les singes jusqu’à la dose la plus élevée, avec ou sans miglustat.

Dans une étude sur la fertilité, une augmentation de la perte préimplantatoire s’est produite lorsque le miglustat a été administré seul ou en combinaison avec la cipaglucosidase alfa à des mâles ou des femelles avant l’accouplement. Dans une étude sur le développement embryofœtal du lapin, on a observé une incidence accrue de malformations cardiaques et cardiovasculaires lorsque la cipaglucosidase alfa était co‑administrée avec le miglustat. Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal des rats, on a observé une augmentation de la perte totale de la portée associée à la toxicité maternelle. Cette étude a détecté à la fois la cipaglucosidase alfa et le miglustat dans le lait 13 jours après la mise bas. Ces résultats se sont produits à des expositions systémiques (mesurées par la surface sous la courbe [SSC] de concentration) supérieures à 16 fois les expositions observées chez l’humain à la dose maximale recommandée chez l’humain (DHMR) et ont été consignés en conséquence dans la monographie de produit de Pombiliti.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Pombiliti approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

La cipaglucosidase alfa est un acide α‑glucosidase recombinant humain (GAA), une enzyme responsable de la dégradation du glycogène lysosomal. Elle est dérivée de la culture cellulaire recombinante des ovaires de hamster chinois (CHO). La structure contient 896 acides aminés. Notamment, Pombiliti a été élaboré pour avoir une teneur accrue en mannose‑6‑phosphate qui permet l’absorption cellulaire au moyen des récepteurs de la mannose‑6‑phosphate indépendants des cations à la surface de la cellule et une augmentation des acides sialiques terminaux sur les N‑glycans pour réduire la clairance hépatique.

La substance médicamenteuse a été bien caractérisée en termes de structure primaire et de structure d’ordre supérieur, de structure de glucides et de disulfures, d’hétérogénéité de masse, de taille et de charge, de fonction biologique, ainsi que d’impuretés liées au procédé et au produit. On a constaté qu’elle présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées. Les impuretés et les produits de dégradation résultant de la fabrication et de l’entreposage se sont avérés conformes aux limites établies et sont jugés acceptables.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

La substance médicamenteuse est fabriquée dans des cellules CHO. Le procédé de fabrication débute par la décongélation d’un seul flacon de la banque de cellules de travail, suivi de l’expansion et de l’inoculation dans un bioréacteur. Le bouillon de culture est continuellement récolté et traité sur une colonne de chromatographie par échange d’anions. Le processus en aval se poursuit avec deux étapes supplémentaires de chromatographie, une étape d’inactivation virale à faible pH et une étape de filtration virale. L’ultrafiltration est utilisée pour échanger la solution tampon de l’enzyme purifiée dans sa formulation finale, qui est ensuite concentrée avant l’ajout de polysorbate 80 et la filtration finale ainsi que le remplissage. La substance médicamenteuse de cipaglucosidase alfa en vrac est entreposée congelée dans des bonbonnes en polycarbonate préstérilisées.

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse a été optimisé et élargi au cours du développement. Les changements de méthode de travail apportés à chaque génération du procédé ont été décrits de façon adéquate et la comparabilité a été abordée. On a respecté tous les critères d’acceptation pour les paramètres opérationnels critiques, les analyses en cours et de mise en circulation, ainsi que les études auxiliaires à l’appui, démontrant que la méthode de travail produit de manière cohérente de la cipaglucosidase alfa de qualité acceptable.

Le procédé de fabrication du produit médicamenteux Pombiliti commence par la décongélation de la substance médicamenteuse entièrement formulée, regroupée et mélangée, puis filtrée stérilement et versée dans des flacons. Les flacons sont partiellement bouchés, lyophilisés, complètement bouchés, sertis et inspectés visuellement.

On a démontré la comparabilité du produit médicamenteux à toutes les étapes de l’élaboration. Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique a été validé avec succès au moyen de la fabrication de trois lots consécutifs qui couvraient l’intervalle de taille de lot. On a respecté tous les critères d’acceptation pour les paramètres opérationnels critiques, les analyses en cours et de mise en circulation, ainsi que les études auxiliaires à l’appui, démontrant que la méthode de travail produit de manière cohérente de Pombiliti de qualité acceptable.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l’ingrédient médicinal avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

La substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l’on puisse vérifier s’ils respectent les spécifications approuvées. Les procédures d’analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH).

Chaque lot de Pombiliti est soumis à des tests pour en vérifier l’aspect, le contenu, l’identité, la puissance, la pureté et les impuretés. Les spécifications des tests établies et les méthodes d’analyse validées sont jugées acceptables.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Pombiliti est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque Pombiliti est entreposé à 5 °C ± 3 °C et protégé de la lumière. La durée de conservation en cours d’utilisation pour le produit reconstitué est de 24 heures à une température de 5 °C ± 3 °C. La durée de conservation en cours d’utilisation pour le produit dilué est de 24 heures lorsqu’il est entreposé à une température de 5 °C ± 3 °C et de six heures lorsqu’il est entreposé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pour permettre la perfusion.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d’études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d’acceptation des tests de validation.

Les composantes proposées pour l’emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

Aucune évaluation sur place des installations impliquées dans la fabrication et les analyses de Pombiliti n’a été recommandée ni réalisée, car l’examen du composant de la qualité de la présentation de drogue nouvelle pour Pombiliti était fondé sur une évaluation critique de l’examen de la qualité effectué par l’Agence européenne des médicaments, qui a conclu que les installations sont considérées comme étant appropriées pour la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux Pombiliti.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Les matières premières utilisées dans la production de Pombiliti et les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d’origine animale ni humaine.