Sommaire des motifs de décision portant sur Stoboclo

Stoboclo (dénosumab, également connu sous le nom de CT-P41) a été développé comme médicament biosimilaire du médicament biologique de référence, Prolia. Le poids des preuves de la similarité entre un médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence est fourni par des études structurelles et fonctionnelles. Les médicaments biosimilaires sont fabriqués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d'un ensemble typique de données sur la chimie et la fabrication soumis pour un nouveau médicament biologique normalisé, les présentations de médicaments biosimilaires comprennent des données complètes démontrant les similarités avec le médicament biologique de référence.

Études comparatives structurelles et fonctionnelles

La substance médicamenteuse, le dénosumab (CT-P41), a été élaborée en tant que médicament biosimilaire au dénosumab de référence commercialisé par Amgen Canada Inc. sous la forme de deux produits médicamenteux qui diffèrent uniquement par la concentration de dénosumab, le système de fermeture du récipient et l’indication : Prolia (dénosumab à 60 mg/ml fourni dans une seringue préremplie) et Xgeva (dénosumab à 120 mg/1,7 ml [70 mg/ml] fourni dans un flacon à usage unique). Celltrion Inc. a présenté à Santé Canada la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Stoboclo, un médicament biosimilaire prévu pour Prolia, en parallèle avec la PDN pour Osenvelt (numéro de contrôle 278930), un médicament biosimilaire prévu pour Xgeva.

Des études complètes d’évaluation de la biosimilarité utilisant des analyses côte à côte et indépendantes ont démontré la biosimilarité analytique et fonctionnelle entre le CT‑P41 et les produits biologiques de référence autorisés aux États‑Unis (ci‑après désignés sous les noms de Prolia‑É.‑U. et Xgeva‑É.‑U.). L’évaluation de la biosimilarité comprenait principalement une évaluation bilatérale du CT‑P41 (dose de 60 mg/ml dans une seringue préremplie) et de Prolia‑É.‑U. Une deuxième évaluation bilatérale de soutien a comparé le CT‑P41 (dose de 120 mg/1,7 ml dans un flacon à usage unique) et Xgeva‑É.‑U. Aux fins de la présente présentation de drogue, Santé Canada a considéré Xgeva‑É.‑U. et Prolia‑É.‑U. comme étant des substituts appropriés pour le produit de référence canadien, car ils satisfont à toutes les exigences relatives à un médicament biologique de référence non canadien présentées dans la Ligne directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Les résultats de l’évaluation de la biosimilarité démontrent que le CT‑P41 est très similaire à Xgeva‑É.‑U. et à Prolia‑É.‑U. en ce qui concerne la séquence, la structure de haut niveau, les glycanes, les variantes de charge et de taille, les modifications post‑traductionnelles, la puissance, la liaison aux cibles, la stabilité thermique, ainsi que les profils d’impuretés et de dégradation. Le contenu en protéines de chaque produit médicamenteux CT‑P41 (60 mg/ml dans une seringue préremplie et 120 mg/1,7 ml dans un flacon à usage unique) correspond à celui de Prolia‑É.‑U. et de Xgeva‑É.‑U., respectivement. Des différences mineures observées dans certaines modifications post‑traductionnelles et dans les profils de glycosylation ne devraient pas avoir d’incidence sur l’efficacité clinique, la pharmacocinétique ou l’innocuité de Stoboclo, et ne font pas obstacle à une détermination de la biosimilarité.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le dénosumab (CT-P41), l’ingrédient médicinal dans Stoboclo est un anticorps monoclonal entièrement humain de l’immunoglobuline G2 (IgG2) ayant une affinité et une spécificité pour le RANKL. L’anticorps monoclonal est constitué de deux chaînes lourdes de la sous‑classe gamma 2 (contenant 447 acides aminés par chaîne) et de deux chaînes légères de la sous‑classe kappa (contenant 215 acides aminés par chaîne). Son poids moléculaire approximatif est de 144 kDa.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que la substance médicamenteuse présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse a été optimisé et mis à l'échelle au cours de la mise au point. Les modifications apportées à chaque génération du procédé ont été décrites correctement et évaluées par comparaison. Les données portant sur la mise en circulation des lots, la stabilité et la caractérisation ont aussi été utilisées pour étayer les comparaisons.

Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies, ils sont donc considérées comme acceptables. Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

La substance médicamenteuse est produite à l’aide d’une lignée cellulaire d’ovaire de hamster chinois qui est génétiquement modifiée pour exprimer la protéine. Un seul flacon de banque de cellules fonctionnelles est décongelé et élargi, puis utilisé pour inoculer le bioréacteur de production par lots. Ces étapes sont suivies par la filtration profonde, la chromatographie sur colonne, l’inactivation et l’élimination virale, ainsi que l’ultrafiltration et la diafiltration. La substance médicamenteuse est formulée et filtrée avant le remplissage, puis entreposée congelée.

Le produit pharmaceutique est formulé pour une administration sous-cutanée en solution liquide stérile et est disponible dans une seringue préremplie. Le processus de fabrication consiste en le regroupement, mélanger et diluer la substance médicamenteuse pour cibler la concentration en protéines avec un tampon de formulation, une filtration réduisant la charge microbienne, une filtration stérile, un remplissage aseptique et une inspection visuelle. Les seringues sont ensuite étiquetées, assemblées à l’aide d’un piston, d’une collerette et d’un dispositif de protection et emballées dans une boîte à température ambiante. Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du dénosumab avec les excipients.

Les changements apportés au procédé de fabrication tout au long du développement pharmaceutique sont considérés comme étant acceptables au moment de l’examen. Des contrôles en cours de fabrication et des analyses des lots de mise en circulation pour cette substance médicamenteuse et ce produit médicamenteux ont été établis et validés et ils ont été considérés comme étant adéquatement contrôlés dans des limites justifiées.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

On a élaboré une stratégie de contrôle complète pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux, y compris le contrôle des matières utilisées, les contrôles en cours de processus des attributs de qualité du produit, le contrôle des paramètres de processus, les caractéristiques de mise en circulation et de stabilité, ainsi que les mesures de contrôle des installations et de l’équipement. Les limites en cours de fabrication et les critères d’acceptation des caractéristiques ont été dûment justifiés et garantissent l’innocuité, l’identité, la force, l’activité et la pureté de la substance médicamenteuse. Les méthodes d’analyse internes ont été validées et sont conforment aux lignes directrices de l’International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), et l’utilisation des méthodes officinales est également conforme aux normes de la pharmacopée. On a établi un programme de normes de référence à deux niveaux et les méthodes analytiques internes ont été validées de manière appropriée.

Stoboclo est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 48 mois à 2 °C à 8 °C pour Stoboclo est considérée comme acceptable, avec une seule période d’entreposage à court terme pouvant atteindre jusqu’à 30 jours lorsqu’il est entreposé à 25 °C et protégé de la lumière.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.

Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

Sur la base d'un score d'évaluation des risques déterminé par Santé Canada, les évaluations sur place des installations de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux n’ont pas été jugées nécessaires.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l'absence de microorganismes adventifs (biocontamination, mycoplasmes et virus) et des limites appropriées sont fixées. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées.

Les matières brutes d'origine animale ou de recombinaison de l' acide désoxyribonucléique ayant servi à la fabrication ont subi des tests permettant de garantir l’absence d'agents adventifs. Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d'origine animale ni humaine.

Le dénosumab (également connu sous le nom de CT‑P41) est l’ingrédient médicinal contenu dans Stoboclo. Le programme non clinique consiste en une étude à dose répétée de quatre semaines (l’étude 1878‑035) au cours de laquelle le CT‑P41, Prolia autorisé aux États‑Unis (Prolia‑É.‑U.) et un excipient ont été administrés à des singes cynomolgus (trois mâles et trois femelles par groupe). L’étude a démontré que quatre injections sous‑cutanées hebdomadaires de 10 mg/kg de CT‑P41 ou de Prolia‑É.‑U. étaient bien tolérées et n’ont entraîné aucune différence apparente dans les profils toxicocinétiques. Les modifications liées à l’article analysé se limitaient à une incidence accrue de selles liquides. Cependant, cela n’a pas été considéré comme étant un événement indésirable, car il n’avait aucune incidence sur le poids corporel. On a signalé une hypocalcémie chez deux des six singes des groupes traités au moyen du CT‑P41 et à l’aide de Prolia‑É.‑U., ce qui est cohérent avec le mécanisme d’action du dénosumab. Cependant, on n’a observé aucun changement histopathologique connexe ni signe clinique (faiblesse ou spasmes musculaires, spasmes ou convulsions). On n’a pas détecté d’anticorps anti‑médicaments chez les animaux traités au moyen du CT‑P41 ou à l’aide de Prolia‑É.‑U.

La base de données non cliniques soumise pour Stoboclo satisfait aux exigences relatives aux études non cliniques sur les médicaments biosimilaires qui sont énoncées dans la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

À la lumière de l'utilisation prévue de Stoboclo, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

L'objectif du programme clinique d'un médicament biosimilaire est de démontrer qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d'un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l'étendue des données cliniques requises. Le programme d'études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.

Le dénosumab (également connu sous le nom de CT-P41), l’ingrédient médicinal dans Stoboclo, a été élaboré par Celltrion Inc. en tant que médicament biosimilaire au dénosumab de référence commercialisé par Amgen Canada Inc. sous la forme de deux produits médicamenteux qui diffèrent uniquement par les concentrations de dénosumab, le système de fermeture du récipient et l’indication : Prolia (dénosumab à 60 mg/ml fourni dans une seringue préremplie) et Xgeva (dénosumab à 120 mg/1,7 ml [70 mg/ml] fourni dans un flacon à usage unique). Celltrion Inc. a présenté à Santé Canada la présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Stoboclo, un produit biosimilaire prévu de Prolia, en parallèle avec la PDN pour Osenvelt (numéro de contrôle 278930), un produit biosimilaire prévu de Xgeva.

Aux fins de la présente présentation de drogue, Santé Canada a considéré Prolia autorisé aux États‑Unis (Prolia‑É.‑U.) et Xgeva autorisé aux États‑Unis (Xgeva‑É.‑U.) comme étant des substituts appropriés pour le produit de référence canadien, car il satisfaisait à toutes les exigences relatives à un médicament biologique de référence non canadien énoncées dans la Ligne directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives

L’étude pivot de phase I randomisée, à double insu, à deux groupes, à groupes parallèles et à dose unique (l’étude CT‑P41 1.2) a été réalisée chez des participants de sexe masculin en bonne santé afin d’évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, l’immunogénicité et l’innocuité du CT‑P41 et de Prolia‑É.‑U.

L’étude CT‑P41 1.2 a été conçue pour démontrer la similarité pharmacocinétique entre le CT‑P41 et Prolia‑É.‑U. en ce qui concerne l’exposition mesurée par la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps jusqu’à la dernière concentration quantifiable (SSC_{0‑dernière}) et par la concentration maximale (C_max), ainsi que leurs intervalles de confiance (IC) à 90 % connexes. Les rapports des moyennes géométriques entre le CT‑P41 et Prolia‑É.‑U. ainsi que leurs IC à 90 % connexes pour la SSC_{0‑dernière} et la C_max étaient de 106,9 % (IC à 90 % : de 99,9 % à 114,3 %) et de 101,1 % (IC à 90 % : de 95,2 % à 107,3 %, respectivement. Ces résultats ont confirmé la biodisponibilité comparative entre le CT‑P41 et le produit de référence, car les paramètres pharmacocinétiques estimés se situaient dans les marges de biodisponibilité pharmacocinétique comparative de 80,0 % à 125,0 %.

De plus, on a étudié la similarité pharmacodynamique entre le CT‑P41 et Prolia‑É.‑U. en comparant les profils de réaction de la surface sous la courbe d’effet (SSCE) (pourcentage de changement par rapport au niveau de référence) et leurs IC à 95 % connexes pour le sérum de biomarqueur de télopeptide C‑terminal du collagène de type 1 (s‑CTX) et le propeptide N‑terminal du procollagène de type 1 (P1NP). Les rapports des moyennes géométriques entre le CT‑P41 et Prolia‑É.‑U. ainsi que leurs IC à 95 % connexes pour la SSCE du s‑CTX et du P1NP étaient de 101,4 % (IC à 95 % : de 97,2 % à 105,7 %) et de 101,4 % (IC à 95 % : de 97,2 % à 105,7 %), respectivement. Ces résultats ont confirmé la pharmacodynamique comparative entre le CT‑P41 et le produit de référence.

L’incidence des anticorps anti‑médicaments était similaire entre les deux groupes et des anticorps neutralisants était faible dans les deux groupes de l’étude, ce qui a donc empêché de tirer des conclusions définitives concernant l’incidence de l’immunogénicité sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique du CT‑P41. Cependant, selon les données limitées disponibles, il ne semblait pas y avoir d’incidence discernable de la présence d’anticorps anti‑médicaments ou d’anticorps neutralisants sur les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques principaux du CT‑P41. Ainsi, il est également peu probable que l’immunogénicité ait une incidence clinique significative. Enfin, l’occurrence d’événements indésirables apparus en cours de traitement et d’autres évaluations de l’innocuité entre le CT‑P41 et Prolia‑É.‑U. étaient comparables, suggérant un profil d’innocuité similaire sans nouvelle constatation d’innocuité signalée.

Études cliniques comparatives d'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité

Au cours d’une étude comparative (l’étude CT‑P41 3.1) effectuée chez des femmes postménopausées atteintes d’ostéoporose, on n’a constaté aucune différence cliniquement significative entre le CT‑P41 et Prolia‑É.‑U. en termes de pharmacocinétique, de pharmacodynamique, d’efficacité et d’innocuité.

L’étude CT‑P41 3.1 a atteint les critères axés sur les résultats pour le critère d’efficacité principal, car l’IC à 95 % de la différence dans le pourcentage moyen de changement par rapport au niveau de référence de la densité minérale osseuse pour la colonne lombaire, mesurée par absorptiométrie biphotonique à rayons X, entre les groupes, se situait dans une marge d’équivalence de ± 1,503 % (-0,139 [IC à 95 % : de -0,826 à 0,548]). De plus, les moyennes (écart type [ET]) pour la SSCE du s‑CTX au cours des six premiers mois étaient similaires entre le CT‑P41 (14 603,57 [2 869,79] jours*% d’inhibition) et Prolia‑É.‑U. (14 871,27 [2 158,18] jours*% d’inhibition). La moyenne géométrique de la SSCE du s‑CTX au cours des six premiers mois était également similaire pour le CT‑P41 (14 059,26 jours*% d’inhibition) et Prolia‑É.‑U. (14 658,90 jours*% d’inhibition). La moyenne (ET) de la SSCE du P1NP au cours des six premiers mois était similaire entre le CT‑P41 (9 178,42 [2 601,08] jours*% d’inhibition) et Prolia‑É.‑U. (9 307,54 [2 207,93] jours*% d’inhibition), mais la moyenne géométrique de la SSCE du P1NP pour Prolia‑É.‑U. (8 856,24 jours*% d’inhibition) était légèrement supérieure à celle du CT‑P41 (7 669,45 jours*% d’inhibition). Le promoteur a attribué ces différences à un artefact. Étant donné que les différences dans la moyenne géométrique de la SSCE pour le P1NP sont d’environ 10 %, cela n’est pas considéré comme étant cliniquement significatif.

De plus, la pharmacocinétique des groupes CT‑P41 et Prolia‑É.‑U. était généralement similaire dans la population cible de femmes postménopausées atteintes d’ostéoporose était comparable. Ces résultats soutiennent la comparabilité des résultats cliniques principaux et des résultats pharmacodynamiques présentés par le promoteur.

Dans l’étude CT‑P41 3.1, on n’a détecté aucun nouveau signal d’innocuité chez les femmes postménopausées atteintes d’ostéoporose et le profil d’innocuité global du CT‑P41 était cohérent avec le profil d’innocuité connu du médicament biologique de référence Prolia. Les préoccupations en matière d’innocuité soulevées sont convenablement traitées dans la section « Mises en garde et précautions » de la monographie de produit de Stoboclo, comme ils le sont dans la monographie de produit de Prolia.

Indications

Stoboclo est considéré comme étant un agent biologique similaire à Prolia, le médicament biologique de référence. Prolia est autorisé et commercialisé au Canada pour plusieurs indications et utilisations cliniques.

La similarité entre Stoboclo et Prolia a été établie conformément à la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de la similarité entre un médicament biosimilaire proposé et son médicament biologique de référence permet au promoteur de présenter sa demande pour le médicament biosimilaire proposé de se fonder sur l’information sur l’innocuité et l’efficacité déjà générée pour le médicament biologique de référence et, par conséquent, les essais cliniques ne sont pas tenus d’appuyer chacune des indications demandées. Le promoteur a fourni une justification scientifique acceptable pour demander l’autorisation d’indications qui n’ont pas été directement étudiées dans le programme de développement clinique de Stoboclo. Le raisonnement était fondé sur la totalité des données probantes provenant des études de caractérisation analytique et fonctionnelle, la similarité dans la progression pathophysiologique des maladies traitées par le dénosumab, et le mécanisme d’action du dénosumab, qui est similaire pour toutes les indications autorisées. On n’a observé aucune différence cliniquement significative en termes de pharmacocinétique, de pharmacodynamique, d’efficacité, d’innocuité et d’immunogénicité entre Stoboclo et le médicament biologique de référence.

Après examen des éléments de données probantes présentés, Stoboclo a été autorisé pour toutes les indications actuellement détenues pour Prolia, comme suit :

• dans le traitement des femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose qui sont à risque élevé de fractures, ce dernier étant défini par des antécédents de fracture ostéoporotique ou la présence de multiples facteurs de risque de fractures, ou chez qui d’autres traitements contre l’ostéoporose ont échoué ou n’ont pas été tolérés. Chez les femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose, Stoboclo réduit l’incidence des fractures vertébrales, non vertébrales et de la hanche;

• comme traitement visant à accroître la masse osseuse chez les hommes atteints d’ostéoporose qui sont à risque élevé de fractures, ce dernier étant défini par des antécédents de fracture ostéoporotique ou la présence de multiples facteurs de risque de fractures, ou chez qui d’autres traitements contre l’ostéoporose ont échoué ou n’ont pas été tolérés;

• comme traitement visant à accroître la masse osseuse chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate non métastatique qui reçoivent un traitement antiandrogénique et qui sont à risque élevé de fractures;

• comme traitement visant à accroître la masse osseuse chez les femmes atteintes d’un cancer du sein non métastatique qui reçoivent un inhibiteur de l’aromatase comme traitement adjuvant, qui ont une faible masse osseuse et qui sont à risque élevé de fractures;

• comme traitement visant à accroître la masse osseuse chez les femmes et les hommes qui sont à risque élevé de fractures en raison d’une corticothérapie continue par voie générale;

• comme traitement visant à accroître la masse osseuse chez les femmes et les hommes à risque élevé de fractures qui commencent ou qui ont commencé récemment une corticothérapie de longue durée.