Sommaire des motifs de décision portant sur Lyvdelzi

Pharmacologie clinique

Le séladelpar est un agoniste puissant et sélectif du récepteur delta activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR‑δ). Le récepteur delta activé par les proliférateurs de peroxysomes est un récepteur nucléaire exprimé dans le foie et d’autres tissus. Dans le foie, le PPAR‑δ est largement exprimé dans les cellules qui jouent un rôle clé dans la pathobiologie de la cholangite biliaire primitive (CBP), y compris les hépatocytes, les cholangiocytes, les cellules de Kupffer et les cellules stellaires hépatiques. La littérature publiée démontre que l’activation des PPAR‑δ réduit la synthèse des acides biliaires dans le foie par le biais d’une régulation à la baisse, dépendante du facteur de croissance des fibroblastes 21 (FGF21), du cytochrome P450 (CYP) 7A1, l’enzyme clé de la synthèse des acides biliaires à partir du cholestérol, et par une diminution de la synthèse et de l’absorption du cholestérol. Ces actions se traduisent par une exposition plus faible aux acides biliaires dans le foie et par une réduction des taux d’acide biliaire circulant. Des études démontrent également la faible sélectivité du séladelpar et de son métabolite M2 pour les PPAR alpha (PPAR‑α). Le séladelpar a également des effets positifs sur les lipides sériques et la fibrose dans un modèle murin de fibrose hépatique induite par le tétrachlorure de carbone (CCl₄). On a également démontré qu’il diminuait l’interleukine (IL)‑1β, une cytokine pro‑inflammatoire, dans les macrophages Tohoku Hospital Pediatrics‑1 (THP‑1), ce qui pourrait favoriser le phénotype M2 anti‑inflammatoire dans les cellules de Kupffer et les macrophages.

Dix‑neuf études cliniques de phase I, de phase II et de phase III ont contribué à la caractérisation de la pharmacologie clinique du séladelpar à des doses orales uniques allant jusqu’à 360 mg et à des doses orales administrées une fois par jour allant jusqu’à 200 mg pendant 21 jours. On a élaboré un modèle pharmacocinétique de population pour le séladelpar en regroupant les données pharmacocinétiques provenant de 12 études cliniques de phase I, de phase II et de phase III.

Chez des participants en santé, le séladelpar administré par voie orale a été rapidement absorbé avec un temps pour atteindre la concentration maximale (t_max) de 1,5 heure. L’exposition au séladelpar a augmenté de manière proportionnelle à la dose avec des doses allant de 1 à 15 mg, bien que l’exposition ait augmenté de manière plus importante que proportionnelle à la dose à des doses plus élevées. On n’a pas administré le séladelpar par voie intraveineuse à des humains et on n’a donc pas déterminé sa biodisponibilité absolue. La liaison aux protéines plasmatiques du séladelpar dépassait les 99 % et n’était pas saturable. Le séladelpar est un substrat des transporteurs d’efflux de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et de la protéine 1 de multirésistance médicamenteuse (MDR1), ainsi qu’un substrat des transporteurs de captage du transporteur d’anions organiques (OAT) 3, du polypeptide 1B1 de transport d’anions organiques (OATP1B1) et de l’OATP1B3. La demi‑vie d’élimination terminale était de six heures. On a atteint l’état d’équilibre au quatrième jour. Le séladelpar n’a démontré aucune accumulation importante de médicament et n’a pas présenté de pharmacocinétique dépendante du temps.

Le séladelpar est principalement métabolisé par le CYP2C9 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C8 et le CYP3A4, ce qui donne les trois principaux métabolites : le sulfoxyde de séladelpar (M1), le déséthyl‑séladelpar (M2) et le sulfoxyde de déséthyl‑séladelpar (M3). Le métabolisme secondaire comprenait l’oxydation, la glucuronidation et, dans une moindre mesure, la sulfonation. Les moyennes arithmétiques pour les rapports d’exposition métabolite‑parent étaient respectivement de 0,363, 2,380 et 0,633 pour les métabolites M1, M2 et M3. Sur une période de 216 heures, l’excrétion urinaire était la principale voie d’excrétion, représentant 73,4 % de la dose; l’excrétion fécale représentait 19,5 % de la dose.

La surface sous la courbe de concentration (SSC) en fonction du temps médiane simulée et la concentration maximale (C_max) à l’état d’équilibre chez un patient typique atteint de CBP traité au moyen d’une dose de 10 mg de séladelpar étaient respectivement de 817 ng h/ml (intervalle de confiance [IC] à 95 % : de 431 à 1 650 ng h/ml) et de 90,5 ng/ml (IC à 95 % : de 44,4 à 182 ng/ml). Le volume apparent de distribution d’un patient typique atteint de CBP était de 110,3 l dans le modèle pharmacocinétique de population. Chez les patients atteints de CBP, la demi‑vie d’élimination terminale était de 6,7 heures. La clairance totale apparente était de 12,6 l/h dans le modèle pharmacocinétique de population.

Chez les patients en santé, l’administration du séladelpar avec un repas riche en graisses et en calories a entraîné une diminution de 12 % de la SSC jusqu’au dernier point temporel mesurable (SSC_T) et une diminution de 32 % de la C_max par rapport à l’administration du séladelpar à jeun. De plus, on a prolongé le t_max de 3,4 heures à 6,8 heures après un repas riche en graisses et en calories.

On n’a observé aucune différence cliniquement importante dans la pharmacocinétique du séladelpar en fonction de l’âge, du poids corporel, du sexe ou de la race. L’insuffisance rénale ne devrait pas modifier de manière significative la pharmacocinétique du séladelpar. On n’a pas étudié les propriétés pharmacocinétiques du séladelpar chez les patients nécessitant une hémodialyse. Par rapport aux patients atteints de CBP avec une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) sans hypertension portale, les expositions seladelpar (C_max et SSC) étaient 1,7 à 1,8 fois plus élevées chez les patients atteints de CBP avec une hypertension portale, et 1,6 à 1,9 fois plus élevé chez les patients atteints de CBP ayant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) après une dose orale unique de 10 mg de séadelpar. Les expositions plasmatiques à Seladelpar (SSC_0-inf normalisées pour la dose) étaient 18 % plus élevées chez les métaboliseurs intermédiaires du CYP2C9 (avec le génotype *1/*2, *1/*8, *1/*3 ou *2/*2; 28 sujets) comparées aux métaboliseurs normaux du CYP2C9 (avec le génotype *1/*1; 84 sujets) après une dose unique de séladelpar (1 mg à 15 mg). Aucune conclusion n’a pu être tirée pour les mauvais métaboliseurs, car seuls deux sujets avec le génotype *2/*3 et aucun sujet avec le génotype *3/*3 n’ont été identifiés. Le séladelpar ne devrait pas avoir d’effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du tolbutamide (un substrat du CYP2C9), du midazolam (un substrat du CYP3A4), de la simvastatine (un substrat du CYP3A4 et de l’OATP), de l’atorvastatine (un substrat du CYP3A4 et de l’OATP) ou de la rosuvastatine (un substrat de BCRP et de l’OATP). Le probenécide (un inhibiteur de l’OATP et de l’OAT3) a entraîné une augmentation de 2 et de 4,69 fois respectivement de la SSC et de la C_max du séladelpar. La ciclosporine (un inhibiteur de BCRP, de l’OATP et du CYP3A) a entraîné une augmentation de 2,1 et de 2,9 fois respectivement de la SSC et de la C_max du séladelpar. Le fluconazole (un inhibiteur modéré du CYP2C9 et du CYP3A4) a entraîné une augmentation de 2,4 et de 1,4 fois respectivement de la SSC et de la C_max du séladelpar. La carbamazépine (un inducteur du CYP2C9 et un puissant inducteur du CYP3A) a entraîné une diminution de 44 % et de 24 % respectivement de la SSC et de la C_max du séladelpar. L’administration de quinidine (un inhibiteur de la glycoprotéine P) n’a pas modifié de manière importante la pharmacocinétique du séladelpar. Il n’y a pas eu d’étude clinique spécialisée sur les interactions médicamenteuses entre le séladelpar et les inhibiteurs puissants du CYP2C9, la rifampicine et le cholestyramine.

Dans l’ensemble, les données de pharmacologique clinique appuient l’usage de Lyvdelzi pour l’indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Lyvdelzi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Lyvdelzi pour l’indication proposée a été soutenue par l’étude pivot de phase III à double insu et contrôlée par placebo CB8025‑32048 (étude RESPONSE). Au total, 193 adultes atteints de CBP âgés de 18 à 75 ans ayant des réponses inadéquates à l’acide ursodésoxycholique (UDCA; 94 % des patients) ou une intolérance à l’UDCA (6 % des patients) ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit 10 mg de Lyvdelzi (128 patients), soit un placebo (65 patients) une fois par jour pendant 52 semaines ou plus. Les patients ont été stratifiés par le taux de phosphatase alcaline (ALP) au niveau de référence (moins de 350 U/l par rapport à 350 U/l ou plus) et la présence de prurit (un score sur l’échelle d’évaluation numérique [NRS] du prurit au niveau de référence inférieur à 4 par rapport à 4 ou plus). Aucun patient ne présentait de maladie à un stade avancé tel que défini par les critères de Rotterdam pour le Model for End Stage Liver Disease (MELD), et 14 % des patients avaient une cirrhose compensée au niveau de référence. On a administré le séladelpar ou le placebo en combinaison avec l’UDCA à 181 patients (93,8 %) ou en monothérapie à 12 patients (6,2 %) qui n’étaient pas en mesure de tolérer l’UDCA. La plupart des patients étaient des femmes (94,8 %) blanches (88,1 %) et n’étaient pas hispaniques ou latinos (69,9 %). La majorité des patients avaient des antécédents de prurit (139 patients [72,0 %]) et 72 patients (37,3 %) avaient un score NRS de prurit de 4 ou plus au niveau de référence.

L’étude pivot a atteint son paramètre principal de réponse biochimique composite au 12^e mois, défini comme un taux d’ALP inférieur à 1,67 fois la limite supérieure de la normale (LSN), une diminution du taux d’ALP d’au moins 15 % par rapport à la valeur de référence et un taux de bilirubine totale inférieur à la LSN. Ce paramètre est conforme aux directives internationales spécialisées, au précédent réglementaire et à la littérature pronostique publiée. Au 12^e mois, 61,7 % des patients ayant reçu Lyvdelzi ont atteint la réponse biochimique composée par rapport à 20 % des patients ayant reçu un placebo (p < 0,0001). La réponse a été principalement déterminée par les patients qui ont atteint l’objectif d’un taux d’ALP inférieur à 1,67 fois la LSN (65,6 % des patients dans le groupe traité au moyen de Lyvdelzi par rapport à 26,2 % des patients dans le groupe traité à l’aide d’un placebo) et une diminution de 15 % ou plus du taux d’ALP (83,6 % des patients dans le groupe traité au moyen de Lyvdelzi par rapport à 32,3 % des patients dans le groupe recevant le placebo). Au niveau de référence, 87 % des patients avaient un taux de bilirubine total inférieur ou égal à la LSN. Par conséquent, l’amélioration de l’ALP était le principal contributeur au taux de réponse biochimique.

Les principaux paramètres secondaires prédéfinis comprenaient la normalisation du taux d’ALP (un taux d’ALP inférieur ou égal à la LSN au 12^e mois et l’amélioration du score NRS de prurit moyen hebdomadaire au sixième mois chez les patients ayant un score NRS de prurit de 4 ou plus au niveau de référence. Le traitement au moyen de Lyvdelzi a entraîné un pourcentage beaucoup plus élevé de patients atteignant la normalisation du taux d’ALP au 12^e mois par rapport au traitement à l’aide d’un placebo (25,0 % par rapport à 0 %; p < 0,0001). On a associé la normalisation du taux d’ALP à une survie optimale sans transplantation. Ces résultats soutiennent de manière importante le principal objectif biochimique.

Le prurit est associé à une morbidité importante chez les patients atteints de CBP. Parmi les 72 patients ayant un score NRS de prurit moyen au niveau de référence de 4 ou plus, le traitement au moyen de Lyvdelzi a entraîné une amélioration statistiquement importante du score NRS de prurit par rapport au placebo, avec un changement moyen par rapport au niveau de référence de -3,2 chez les 49 patients ayant reçu Lyvdelzi par rapport à -1,7 chez les 23 patients ayant reçu le placebo (p = 0,0047). Ces résultats sont considérés comme statistiquement importants ainsi que cliniquement pertinents et soutiennent l’efficacité clinique de Lyvdelzi.

L’objectif principal du traitement de la CBP est de prévenir la progression vers une insuffisance hépatique terminale. On a établi l’utilisation d’une réponse biochimique combinée comme paramètre principal d’efficacité chez les personnes atteintes de CBP au moyen d’un précédent réglementaire avec le soutien de la littérature et des lignes directrices internationales spécialisées. Dans le cas de la CBP, on détermine que la bilirubine et l’ALP sont des prédicteurs autonomes du pronostic. On a décrit une association log‑linéaire entre l’ALP sérique et le risque de transplantation hépatique et de décès chez des patients atteints de CBP ayant des taux plus élevés se traduisant par une réduction de la survie sans transplantation. Bien que les résultats d’efficacité observés soient considérés comme étant limités par l’absence de résultats cliniques démontrables, la réponse importante au niveau des paramètres biochimiques est considérée comme étant un paramètre de substitution raisonnablement susceptible de se traduire par des résultats cliniques. Le paramètre principal d’efficacité est soutenu par des paramètres secondaires clés, suggérant une réponse biochimique robuste.

L’incertitude demeure quant à la manière dont les paramètres de substitution biochimiques peuvent se traduire en résultats cliniques significatifs comme la survie ou des résultats hépatiques. Par conséquent, les données probantes sont considérées comme étant prometteuses, mais des éléments de données probantes supplémentaires sont nécessaires pour vérifier les résultats cliniques.

D’après le profil avantages‑effets nocifs‑incertitudes du produit, il a été recommandé que Lyvdelzi se voie accorder un avis de conformité avec conditions (AC‑C) dans lequel des données probantes de confirmations de l’avantage clinique sont requises afin que l’on étudie la possibilité d’octroyer un avis de conformité (AC). Le promoteur a accepté d’effectuer l’étude de confirmation CB8025‑41837 (l’étude AFFIRM) et d’en fournir les résultats. L’étude CB8025‑41837 est une étude en cours de phase III randomisée, multicentrique et contrôlée par placebo d’une durée fixe de trois ans conçue pour fournir des données complémentaires sur l’innocuité et l’efficacité chez les patients atteints de CBP et de cirrhose compensée, restreinte aux troubles hépatiques légers ou modérés (classes A ou B de Child‑Pugh). Le principal objectif de l’étude est d’évaluer l’effet du séladelpar par rapport au placebo sur la survie sans événement (SSE) qui est définie comme étant la période allant du début du traitement jusqu’à la première apparition de l’un des événements prédéfinis qui suivent jusqu’à la 156^e semaine : le décès, peu importe la cause, la transplantation hépatique, un score MELD de 15 ou plus, la présence d’ascites nécessitant un traitement ou une hospitalisation en raison de saignements variqueux œsophagiens ou gastriques, une encéphalopathie hépatique ou une péritonite bactérienne spontanée.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Lyvdelzi a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication proposée suivante :

Lyvdelzi (séladelpar) est indiqué pour le traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP), y compris le prurit, chez les adultes en combinaison avec l’acide ursodésoxycholique (UDCA) qui ont une réponse inadéquate à l’UDCA seul ou en monothérapie chez les personnes qui ne tolèrent pas l’UDCA.

Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Lyvdelzi (séladelpar) est indiqué pour le traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP) en combinaison avec l’acide ursodésoxycholique (UDCA) qui ont une réponse inadéquate à l’UDCA seul ou en monothérapie chez les adultes qui ne tolèrent pas l’UDCA.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lyvdelzi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’étude pivot CB8025‑32048 (l’étude RESPONSE), décrite à la section Efficacité clinique, a fourni les données probantes primaires à l’appui de l’innocuité clinique de Lyvdelzi. Dans cette étude, 128 patients ont reçu 10 mg de Lyvdelzi avec une durée d’exposition moyenne de 50,5 semaines.

L’incidence globale des événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT) était similaire entre Lyvdelzi et le placebo : l’ensemble des EIT (87 % par rapport à 85 %), les EIT liés au médicament à l’étude (17 % par rapport à 12 %), les EIT graves (11 % par rapport à 8 %) et les EIT sérieux (7 % par rapport à 6 %). On considère qu’aucun événement indésirable grave (EIG) n’était lié au traitement. On a signalé tous les EIG individuellement, à l’exception de la maladie à coronavirus 2019 (COVID‑19) qui est survenue chez une personne dans chaque groupe. Sept patients (3,6 %) ont interrompu le traitement en raison d’EIT, y compris quatre patients (3 %) dans le groupe traité au moyen de Lyvdelzi et trois patients (5 %) dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Il n’y a pas eu de décès dans l’étude.

Les réactions indésirables survenant chez plus de 5 % des patients et à une fréquence plus élevée que le placebo étaient les maux de tête (8 % par rapport à 3 %), les douleurs abdominales (7 % par rapport à 2 %), les nausées (6 % par rapport à 5 %) et la distension abdominale (6 % par rapport à 3 %). Les événements indésirables d’intérêt particulier comprenaient des EIT hépatiques, musculaires, rénaux et pancréatiques. On a signalé des événements indésirables apparus en cours de traitements pointant potentiellement vers une toxicité hépatique chez 6 % des patients du groupe traité au moyen de Lyvdelzi par rapport à 9,2 % des patients du groupe recevant le placebo. Parmi les patients ayant des valeurs d’alanine aminotransférase (ALT) et d’aspartate aminotransférase (AST) supérieures à la LSN au niveau de référence, on a observé des augmentations de plus de deux fois des valeurs d’AST ou d’ALT au niveau de référence chez 2,3 % des patients du groupe traité au moyen de Lyvdelzi par rapport à 6,2 % des patients du groupe traité à l’aide d’un placebo. On a recensé un patient traité au moyen de Lyvdelzi comme étant un cas pouvant potentiellement répondre aux critères de la loi de Hy; après examen, on ne considère pas que les anomalies dans les analyses hépatiques comme étant compatibles avec une lésion hépatique induite par un médicament. Une analyse des paramètres de laboratoire d’innocuité rénale a démontré que plus de patients traités au moyen de Lyvdelzi avaient une diminution de 25 % ou plus du taux de filtration glomérulaire estimé par rapport aux patients traités à l’aide d’un placebo (9,4 % par rapport à 1,5 %). Ces changements étaient associés à des augmentations comparables de la créatinine sérique. Cependant, ils n’étaient pas associés à des événements indésirables rénaux ou à une interruption du médicament. Il n’y a pas eu de signaux liés à l’innocuité associés aux muscles ni au pancréas.

Les patients atteints d’une maladie avancée, d’une insuffisance hépatique décompensée (classes B ou C de Child‑Pugh), de complications de la cirrhose, d’hypertension portale ou de résultats de laboratoire compatibles avec une maladie grave ont été exclus de l’étude. Par conséquent, on n’a pas établi l’innocuité de Lyvdelzi dans ces populations. Étant donné que la CBP est une maladie progressive, l’arrêt du traitement devrait être envisagé si le patient progresse vers une insuffisance hépatique modérée. L’utilisation n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave.

On a fourni des données à l’appui provenant de l’étude de prolongation à long terme ouverte et non contrôlée CB8025‑31731‑RE (l’étude ASSURE) et de l’étude de phase III contrôlée par placebo CB8025‑31735 (l’étude ENHANCE), qui a été interrompue prématurément, aucune des deux n’ayant démontré de signaux supplémentaires liés à l’innocuité. Au total, 461 patients atteints de CBP ont reçu au moins une dose de 10 mg de Lyvdelzi pour une durée moyenne de traitement de 77,2 semaines.

Dans l’ensemble, selon les données examinées, Lyvdelzi est considéré comme ayant un profil d’innocuité acceptable et gérable pour la population de patients visée. On effectuera une évaluation supplémentaire du profil avantages‑effets nocifs‑incertitudes du produit au cours de la réception des résultats de l’étude clinique de confirmation CB8025‑41837 (étude AFFIRM), une étude clinique de phase III randomisée et contrôlée par placebo, évaluant les effets de Lyvdelzi sur les résultats cliniques à long terme effectuée chez des adultes atteints de CBP et de cirrhose compensée.

La monographie de produit approuvée de Lyvdelzi présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lyvdelzi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pharmacologie non clinique

Les études de pharmacologie non clinique soutiennent le mécanisme d’action proposé du séladelpar en tant qu’agoniste des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes delta (PPAR‑δ). Le séladelpar et son métabolite M2 démontrent une faible sélectivité pour le PPAR alpha (PPAR‑α).

Selon les études de pharmacologie de l’innocuité, le séladelpar n’a eu aucun effet indésirable sur le système cardiovasculaire, nerveux ou respiratoire.

On a évalué la pharmacocinétique du séladelpar au moyen d’une administration par voie orale et intraveineuse chez des souris, des rats, des lapins, des chiens et des singes. Dans l’ensemble, on a étudié de manière appropriée l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion du séladelpar dans des systèmes non cliniques pour soutenir les études cliniques.

Le séladelpar est largement métabolisé et on a retrouvé trois principaux métabolites chez le rat, le chien, le singe et l’humain : le sulfoxyde de séladelpar (M1), le déséthyl‑séladelpar (M2) et le sulfoxyde de déséthyl‑séladelpar (M3). Il n’y avait pas de métabolites humains uniques.

Le séladelpar est un inhibiteur réversible du CYP2C8 (concentration inhibitrice médiane [CI₅₀] = 12,7 μM) et du CYP2C9 (CI₅₀ = 19 μM). Le séladelpar pourrait induire le CYP3A4. Dans des conditions d’inhibition directe (CI₅₀ supérieure à 25 μM) ou d’inhibition dépendante du temps, aucun des trois principaux métabolites, le M1, le M2 ou le M3, n’a inhibé les principales enzymes CYP. Le séladelpar a inhibé l’uridine 5’‑diphospho‑glucuronosyltransférase (UGT) 2B7, l’UGT1A1, l’UGT1A3, l’UGT1A4 et l’UGT1A9 avec des valeurs de CI₅₀ de 15,9 μM, 33,5 μM, 31,6 μM, 27,2 μM et 27,7 μM, respectivement. Le séladelpar est un substrat des transporteurs d’efflux de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et de la protéine 1 de multirésistance médicamenteuse (MDR1), ainsi qu’un substrat des transporteurs de captage du transporteur d’anions organiques (OAT) 3, de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3. Le séladelpar a inhibé le BCRP, le MDR1, l’OATP1B1, l’OATP1A2, l’OATP1B3 et l’OATP2B1 avec des valeurs de CI₅₀ allant de 2 à 157 μM.

Toxicologie non clinique

Dans des études de toxicité à dose unique sur le séladelpar administré par voie orale à des rats et des souris, la dose létale médiane (DL₅₀) était de 2 000 mg/kg chez les rats, de 1 000 mg/kg chez les rates, de 1 000 mg/kg chez les souris mâles et de 2 000 mg/kg chez les souris femelles.

Selon des études de toxicité à doses répétées chroniques effectuées chez des rats et des singes, le séladelpar présente des marges d’innocuité acceptables pour la toxicité générale par rapport à la dose humaine recommandée (DHR) de 10 mg. Selon l’étude de toxicité de 26 semaines effectuées chez les rats, la dose sans effet nocif observé (DSENO) chez les rats était de 15 mg/kg/jour chez les mâles (25 fois la DHR) et de 80 mg/kg/jour chez les femelles (70 fois la DHR). Selon l’étude de toxicité de 52 semaines effectuée chez les singes, la DSENO chez les singes était de 1 mg/kg/jour chez les mâles (deux fois la DHR) et de 5 mg/kg/jour chez les femelles (11 fois la DHR).

Dans les études de toxicité à doses répétées, on a observé une dégénérescence musculaire squelettique, une nécrose et une atrophie chez les singes, les chiens, les rats et les souris.

On a observé des effets liés au traitement dans le foie des singes, des rats et des souris. Chez les singes, les rats et les souris, on a observé une nécrose hépatique, un poids hépatique absolu et relatif plus élevé et une hypertrophie hépatocellulaire. Chez les rats et les souris, on a observé une hypertrophie et une décoloration hépatiques, une hyperplasie des canaux biliaires, une pigmentation des cellules de Kupffer, des taux plus élevés de CYP4A et d’acyl gras‑CoA ainsi que des modifications des hépatocytes centrilobulaires et portaux. On a observé une hyperplasie des canaux biliaires, une hyperplasie des cellules de Kupffer, un nombre accru de peroxisomes, une diminution de la bilirubine, des mitochondries avec des profils allongés ou en forme de coupe, une augmentation de la taille des peroxisomes, une diminution des vacuoles lipidiques diminuées, une diminution du zymogène et une hypertrophie du réticulum endoplasmique lisse dans le foie des singes. Chez les singes, les rats, les chiens et les souris, on a observé des modifications des taux de phosphatase alcaline sérique (ALP), d’alanine aminotransférase (ALT), d’aspartate aminotransférase (AST), de cholestérol, d’albumine et de globulines, de protéines totales et de triglycérides. On a observé un taux de bilirubine sérique plus élevé chez les chiens. Les modifications des paramètres de chimie clinique sont probablement associées aux événements indésirables sur le foie.

Chez les rats, on a observé une cardiomyopathie progressive, une dégénérescence du myocarde, une nécrose et une augmentation des vacuoles lipidiques dans les ventricules droit ou gauche. Chez les singes, on a également observé une augmentation de la taille des mitochondries dans le cœur et une augmentation du poids cardiaque.

Chez les rats, on a observé une néphropathie chronique progressive, une augmentation des poids rénaux, un nombre et une corpulence accrus de peroxisomes dans le rein, une hyperplasie dans l’épithélium tubulaire dans la pars recta, un épaississement de la matrice mésangiale dans les glomérules, une fusion des processus pédiculés glomérulaires, une diminution du volume urinaire, une augmentation de la gravité spécifique urinaire, une urine de couleur jaune foncé et une augmentation de l’incidence ou de la gravité de la protéinurie, de la cétonurie et de la bilirubinurie. Chez les singes, on a observé une augmentation des poids rénaux, un nombre ou une taille accrus des peroxysomes et des mitochondries avec des profils en forme d’anneau ou de tasse dans les reins. Chez les souris, on a observé une augmentation des poids rénaux. Chez les chiens, on a également observé une bilirubinurie. Chez les singes, les chiens et les souris, on a également observé une augmentation de la créatine kinase sérique. Chez les singes, les rats et les chiens, on a également observé une diminution des valeurs de calcium.

Chez les chiens, on a observé une augmentation de l’infiltration de tissu adipeux dans la moelle osseuse et une diminution de la cellularité des éléments hématopoïétiques. Chez les singes, on a observé une hypoplasie et une hypocellularité érythroïde dans la moelle osseuse ainsi qu’une morphologie anormale des globules rouges. Chez les singes, les rats et les chiens, on a également observé la présence de paramètres inférieurs des globules rouges (nombre de globules rouges, hémoglobine, hématocrite et volume corpusculaire moyen ou réticulocytes).

Chez les singes et les rats, on a observé une hypertrophie des glandes surrénales. Chez les rats, on a également observé une vacuolisation accrue dans la glande surrénale. Chez les chiens, on a également observé une augmentation du poids des glandes surrénales. Chez les chiens, on a observé une atrophie du thymus et une diminution du poids du thymus. Chez les singes, on a également observé l’involution du thymus et la diminution de la taille du thymus et du poids du thymus.

Chez les chiens, on a observé une atrophie de la glande prostatique, une dégénérescence des tubules séminifères, une accumulation de débris luminal, une hypospermie dans l’épididyme et une atrophie des cellules interstitielles dans les testicules. Chez les chiens, on a également observé une diminution lymphoïde dans les ganglions lymphatiques poplités et mésentériques.

Le séladelpar est peu susceptible de présenter un risque génotoxique important pour les humains. Le séladelpar ne s’est révélé ni mutagène ni clastogène au cours d’un test d’Ames, d’un test in vitro des lymphomes de souris et d’un test in vivo du micronoyaux des souris.

Il existe des données probantes indiquant que le séladelpar est cancérigène chez les rats et les souris. On a observé la présence d’un adénome et d’un carcinome hépatocellulaire, d’un carcinome épidermoïde non glandulaire de l’estomac, d’un adénome des cellules acinaires du pancréas et de tumeurs des cellules interstitielles des testicules chez des rats à une dose de 30 mg/kg/jour (65 fois la DHR). On n’a pas constaté la présence de tumeurs chez les rates. La dose sans effet nocif observé (DENO) pour les tumeurs était de 10 mg/kg/jour (11,7 fois la DHR) chez les rats et de 30 mg/kg/jour (21,7 fois la DHR) chez les femelles, respectivement.

On n’a observé aucun effet lié au traitement sur la fertilité chez les rates gestantes ayant reçu 100 mg/kg/jour de séladelpar. On n’a observé aucune malformation ou variation externe, viscérale ou squelettique liée au traitement chez les rats ayant reçu 100 mg/kg/jour. La DSENO développementale chez le rat était de 100 mg/kg/jour (145 fois la DHR).

Dans l’étude sur le développement embryonnaire et fœtal des lapins, on a observé une diminution des poids utérins gravides et des poids corporels fœtaux à une dose de 40 mg/kg/jour. On n’a observé aucune malformation ou variation externe, viscérale ou squelettique indésirable au cours de la nécropsie. La DSENO développementale chez les lapins était de 10 mg/kg/jour (2,4 fois la DHR). La dose minimale avec effet nocif observé (DMENO) chez les lapins était de 40 mg/kg/jour (40,6 fois la DHR) fondée sur une diminution du poids utérin gravide et du poids corporel fœtal.

Dans l’étude sur le développement prénatal et postnatal des rats, on a observé une diminution des poids corporels des petits liés au traitement et des retards de développement (temps jusqu’à l’ouverture des yeux et dépliement des pavillons) à une dose de 5 mg/kg/jour ou plus. On a observé une diminution de la survie des petits et un retard dans la séparation balano‑préputiale et l’ouverture vaginale liés au traitement à une dose de 100 mg/kg/jour. La DSENO pour le développement prénatal et postnatal du rat était de 20 mg/kg/jour (15,2 fois la DHR). La DMENO pour le développement prénatal et postnatal chez le rat était de 100 mg/kg/jour (145,2 fois la DHR) fondée sur une diminution de la survie des petits, du poids corporel des petits et un retard dans le temps jusqu’à l’ouverture des yeux, au dépliement des pavillons, à la séparation balano‑préputiale, et à l’ouverture vaginale.

La monographie de produit de Lyvdelzi présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Lyvdelzi, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lyvdelzi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) de Lyvdelzi montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée de 48 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé dans son contenant d’origine à une température allant de 15 °C à 25 °C.

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (l’ICH) et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques, selon le cas.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues.

Un excipient dans la coque de la capsule, la gélatine, est d’origine animale. On a fourni un certificat d’analyse confirmant que la matière était conforme aux exigences de plusieurs organismes de réglementation étrangers et elle est considérée comme étant sans danger pour l’usage humain.