Sommaire des motifs de décision portant sur Jaypirca

Pharmacologie clinique 

Le pirtobrutinib, l’ingrédient médicinal de Jaypirca, est un inhibiteur réversible à petite molécule qui se lie de manière non covalente à la tyrosine kinase de Bruton (BTK), un membre clé des tyrosines kinases non réceptrices de la famille TEC (tyrosine kinase exprimée dans le carcinome hépatocellulaire). La tyrosine kinase de Bruton joue un rôle essentiel dans la voie de signalisation du récepteur des cellules B, qui est essentielle pour la prolifération, la différenciation et la survie des cellules B. Ainsi, l’inhibition de la BTK peut réduire le signalement oncogène dans une variété de cancers des cellules B.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Jaypirca approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a démontré l’efficacité de Jaypirca en tant que monothérapie pour les patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau (LCM), ainsi que pour les patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC)/d’un lymphome à petits lymphocytes (LPL) au cours de l’étude pivot LOXO‑BTK‑18001, ci‑après appelée étude 18001.

L’étude 18001 était une étude multicentrique ouverte, internationale, multicohorte et à un seul groupe réalisée en deux étapes : la phase I et la phase II. La phase I était une étape d’augmentation de la dose qui a évalué Jaypirca en monothérapie, avec des doses allant de 25 mg à 300 mg administrées une fois par jour. En fonction des résultats d’efficacité, de la pharmacocinétique et des données cliniques de phase I, on a établi un schéma posologique recommandé de 200 mg une fois par jour pour la phase II. L’objectif de la phase II était d’évaluer l’activité antitumorale de Jaypirca. Les patients ont reçu Jaypirca à une dose de 200 mg par voie orale une fois par jour jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. Un comité d’examen indépendant (IRC) et le chercheur de l’étude ont évalués la réponse à la maladie pour les patients atteints de LCM en fonction des critères de 2014 de Lugano pour le lymphome malin. La réponse à la maladie pour les patients atteints de LLC/LPL était fondée sur les évaluations effectuées par le comité d’examen indépendant et le chercheur selon les critères iwCLL 2018 pour la LLC/LPL.

Lymphome à cellules du manteau

On a évalué l’efficacité de Jaypirca chez 74 patients atteints de LCM qui avaient déjà reçu un traitement au moyen d’un inhibiteur de la BTK. Ces patients ont reçu une ou plusieurs doses de Jaypirca en monothérapie, commençant par une dose de 200 mg une fois par jour sans augmentation de dose, avant qu’un IRC n’évalue la progression de la maladie.

Voici les caractéristiques des patients au niveau de référence : l’âge médian était de 71 ans (intervalle : de 46 à 87 ans); 82,4 % étaient des hommes; la répartition raciale était de 82,4 % de Blancs, de 8,1 % d’Asiatiques, de 1,4 % de Noirs ou d’Afro‑Américains et de 8,1 % d’autres ethnicités. L’indice de performance ECOG (Eastern Oncology Cooperative Group) au niveau de référence était de 0 ou de 1 chez 98,6 % des patients. Le score MIPI (de l’anglais ‘Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index’) simplifié était faible chez 17,6 % des patients, intermédiaire chez 60,8 % des patients et élevé chez 21,6 % des patients.

Les patients avaient reçu en moyenne trois lignes antérieures de traitement (intervalle : de 1 à 8). Tous les patients avaient reçu au moins une ligne antérieure de traitement au moyen d’un inhibiteur de la BTK. Parmi ces patients, 94,6 % avaient précédemment reçu un traitement par anticorps monoclonaux anti‑CD20, 85,1 % avaient reçu une chimiothérapie, 21,6 % avaient eu une transplantation de cellules souches, 23 % avaient reçu un immunomodulateur, 14,9 % avaient reçu un inhibiteur du gène du lymphome à cellules B 2, 5,4 % avaient reçu un traitement au moyen de lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique et 4,1 % avaient reçu un inhibiteur de phosphoinositide 3‑kinase. Parmi ceux qui ont interrompu le traitement au moyen de la BTK, 83,8 % l’ont fait en raison de la progression de la maladie, 12,2 % en raison de la toxicité et 4,1 % pour d’autres raisons. Au niveau de référence, 31,1 % des patients avaient une masse tumorale d’au moins 5 cm, 41,9 % présentaient une atteinte extraganglionnaire et 51,4 % présentaient une atteinte médullaire. De plus, 75,7 % avaient une maladie de stade IV selon la classification d’Ann Arbor. En ce qui concerne l’histologie, 78,4 % présentaient une morphologie classique ou leucémique, tandis que 12,2 % avaient une histologie du LCM pléomorphe et 9,5 % avaient une histologie du LCM blastoïde.

Le paramètre principal pour mesurer l’efficacité de Jaypirca était le taux de réponse global (TRG) comme déterminé par un IRC. Les paramètres secondaires, comme la durée de la réponse (DR), ont également été inclus pour mieux caractériser l’efficacité clinique. Ces deux paramètres sont couramment utilisés pour démontrer l’efficacité dans les contextes oncologiques ayant des besoins élevés non satisfaits. Dans les cas de lymphome malin de haut grade, le paramètre principal, le TRG, a démontré qu’il pouvait servir de substitut précoce à l’avantage clinique, corrélant avec la survie sans progression et la survie globale. On a fait appel à un IRC pour évaluer le TRG afin de réduire au minimum les biais et la variabilité au cours de l’évaluation des données cliniques. On a déterminé le TRG en évaluant les images obtenues par des tomographies par ordinateur, avec ou sans images de tomographie par émission de positons au fluorodésoxyglucose, ainsi qu’au moyen des données cliniques pertinentes.

On a estimé une taille d’échantillon de 65 patients pour fournir une puissance statistique d’environ 92 % afin de garantir que la limite inférieure de l’intervalle de confiance (IC) bilatéral à 95 % pour le TRG estimé dépasse 20 %. Un TRG supérieur à 20 % était considéré comme étant une réponse cliniquement significative pour les patients atteints de LCM qui avaient interrompu un traitement antérieur par inhibiteur de la BTK.

Les résultats relatifs à l’efficacité de l’étude 18001 ont atteint le paramètre principal et ont été jugés cliniquement significatifs. La limite inférieure de l’IC bilatéral à 95 % pour le TRG évalué par l’IRC a largement dépassé la limite prédéfinie de 20 %. Le TRG, comme évalué par un comité d’examen indépendant, était de 56,8 % (IC à 95 % : de 44,7 % à 68,2 %). Cela comprenait 18,9 % des patients qui ont obtenu une réponse complète (RC) et 37,8 % des patients qui ont obtenu une réponse partielle (RP).

Le paramètre secondaire de la DR a été défini comme étant la durée (c’est‑à‑dire, le nombre de mois) depuis la première réponse documentée (complète ou partielle) jusqu’à la première date de progression de la maladie ou de décès, peu importe la cause selon l’évaluation de l’IRC. Dans l’ensemble d’analyse des patients, une durée de réponse (DR) de neuf mois est habituellement considérée comme cliniquement significative, car les patients atteints d’un LCM qui progressent après un traitement par inhibiteur de BTK ont en général de mauvais résultats, avec une survie globale médiane allant de 2,5 à 8,4 mois. Dans l’étude 18001, la durée médiane de la réponse pour les patients atteints de LCM était de 21,6 mois (IC à 95 % : de 6,9 à non estimable). La durée médiane estimée du suivi pour les répondants était de 7,85 mois (intervalle : de 5,6 à 20,3 mois). La DR à 6 mois estimée par la méthode de Kaplan‑Meier était de 76,2 % (IC à 95 % : de 58,9 à 86,9) et de 54 % (IC à 95 % : de 33,2 à 70,9) après une période minimale de 18 mois, respectivement.

Leucémie lymphoïde chronique/lymphome à petits lymphocytes

On a évalué l’efficacité de Jaypirca chez les patients atteints de LLC/LPL chez 110 patients atteints de LLC/LPL qui avaient déjà été traités au moyen d’un inhibiteur de la BTK et d’un inhibiteur du gène BCL‑2. Jaypirca a été administré par voie orale à une dose de 200 mg une fois par jour et son administration s’est poursuivie jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. On a exclu les patients atteints d’un lymphome du système nerveux central actif ou ayant eu une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans les 60 jours.

L’âge médian des patients était de 68 ans (tranche d’âge : de 41 à 88 ans). La plupart des patients étaient des hommes (67 %) et des Blancs (89 %), avec 4,5 % des patients qui étaient des Noirs ou des Afro‑Américains, et 1,8 % qui étaient des Asiatiques. L’indice de performance ECOG au niveau de référence était de 0 ou de 1 chez 91 % des patients et 47 % des patients présentaient une maladie de stade III ou IV (selon la classification de Rai). Parmi les patients dont l’échantillon était approprié aux fins d’analyse, 41 % (37 patients sur 90) présentaient une mutation C481 du gène C481 de la BTK, 54 % (43 patients sur 80) étaient porteurs d’une délétion 17p ou d’une mutation de la protéine 53 gardienne du génome (TP53), 93 % (78 patients sur 84) présentaient une région variable de la chaîne lourde de l’immunoglobuline (IGHV) non mutée et 22 % (16 patients sur 73) étaient porteurs d’une délétion 11q. Les patients avaient reçu un nombre médian de cinq lignes de traitement antérieures (intervalle : de 1 à 11). Tous les patients ont auparavant reçu au moins une ligne de traitement contenant un inhibiteur de la BTK et au moins une ligne contenant un inhibiteur du gène BCL‑2. Les inhibiteurs de la BTK les plus couramment administrés étaient l’ibrutinib (96 %), l’acalabrutinib (9 %) et le zanubrutinib (1,8 %). Certains patients ont pu recevoir plus d’un inhibiteur de la BTK auparavant. Parmi ceux‑ci, 76 % des patients avaient abandonné leur plus récent traitement par un inhibiteur de la BTK dans des situations où la maladie a évolué ou est devenue réfractaire, 14 % pour cause d’effets toxiques et 10 % pour d’autres raisons.

Le paramètre principal pour mesurer l’efficacité de Jaypirca était le TRG, selon les évaluations réalisées par l’IRC. Les paramètres secondaires, comme la DR, ont également été inclus pour mieux caractériser l’efficacité clinique. On a estimé une taille d’échantillon d’environ 68 patients pour fournir une puissance d’environ 91 % afin de garantir que la limite inférieure de l’intervalle de confiance (IC) bilatéral à 95 % pour le TRG estimé dépasse 30 %. L’ensemble d’analyse comprenait des patients atteints de LLC/LPL qui avaient précédemment reçu à la fois un inhibiteur de la BTK et un inhibiteur du gène BCL‑2 et qui avaient reçu une ou plusieurs doses de Jaypirca en monothérapie à une dose de départ de 200 mg une fois par jour sans augmentation de dose.

Les résultats relatifs à l’efficacité de l’étude 18001 chez des patients atteints de LLC/LPL ont atteint le paramètre principal et étaient cliniquement significatifs. Le TRG, comme évalué par l’IRC, était de 72,7 % (IC à 95 % : de 63,4 % à 80,8 %). Dans les deux évaluations, la limite inférieure de l’IC bilatéral à 95 % pour le TRG évalué par l’IRC a largement dépassé la limite prédéfinie de 30 %, ce qui était considéré comme étant une réponse cliniquement significative.

Pour le paramètre secondaire, la DR médiane était de 12,45 mois (IC à 95 % : de 9,33 à 14,69) selon l’IRC, avec une durée médiane de suivi de 15,74 mois. Selon l’évaluation du chercheur, la DR médiane était de 12,91 mois (IC à 95 % : de 9,23 à 14,72), avec une durée médiane de suivi de 16,59 mois.

La survie médiane sans progression, comme estimée par l’IRC était 16,59 mois (IC à 95 % : de 13,83 à 18,73). On n’a pas atteint l’estimation de Kaplan‑Meier pour la survie globale médiane. Selon les estimations de Kaplan‑Meier, le taux de survie global était de 78,8 % (IC à 95 % : de 69,90 à 85,41) après 12 mois et de 69,2 % (IC à 95 % : de 59,20 à 77,18) après 18 mois.

Conclusions au sujet de l’efficacité

Bien que le profil avantages‑effets nocifs‑incertitudes pour Jaypirca soit favorable pour les indications approuvées, l’étude 18001 était un essai à conception ouverte et à un seul groupe (c’est‑à‑dire, non randomisés et sans groupe comparateur). Ainsi, l’étude 18001 manquait de paramètres principaux solides, comme la survie sans progression ou la survie globale, qui auraient permis une comparaison directe entre Jaypirca et les normes de soins. Les paramètres de l’étude, le TRG et la DR, étaient fondés sur une population de patients relativement petite (74 atteints de LCM et 110 atteints de LLC/LPL) et une période de suivi limitée (moyenne de 7,85 et 15,7 mois, respectivement). Par conséquent, un avis de conformité avec conditions a donc été recommandé conformément à la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC‑C). Le promoteur a également été prié de confirmer l’avantage de Jaypirca par le biais d’études de confirmation supplémentaires.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Jaypirca a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication proposée suivante :

Jaypirca (pirtobrutinib) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints :

• d’un lymphome à cellules du manteau (LCM) qui ont déjà reçu un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK);

• d’une leucémie lymphoïde chronique/d’un lymphome à petits lymphocytes (LLC/LPL) qui ont déjà reçu un inhibiteur de BTK et un inhibiteur du gène de lymphome à cellules B 2 (BCL‑2).

Pour s’harmoniser sur les populations de patients atteints de LCM et de LLC/LPL utilisées pour établir l’efficacité et l’innocuité de Jaypirca, Santé Canada a révisé l’indication proposée par le promoteur. En conséquence, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Jaypirca (pirtobrutinib) est indiqué en monothérapie pour le traitement des adultes atteints :

• d’un lymphome à cellules du manteau (LCM) récidivant ou réfractaire ayant déjà reçu au moins deux traitements à action générale, y compris un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK).

• d’une leucémie lymphoïde chronique ou d’un lymphome à petits lymphocytes (LLC/LPL) ayant déjà reçu au moins deux traitements, y compris un inhibiteur de la BTK et un inhibiteur du lymphome à cellules B 2 (BCL‑2).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Jaypirca approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’analyse de l’innocuité de la monothérapie a inclus tous les patients ayant participé à la phase I ou à la phase II de l’étude 18001 qui ont reçu Jaypirca en monothérapie à une dose de départ de 200 mg une fois par jour, sans augmentation de dose subséquente. Ce groupe a été utilisé comme l’ensemble principal d’analyse pour évaluer et interpréter les données d’innocuité.

Comparativement aux patients âgés de moins de 65 ans, les patients âgés de 65 ans et plus ont connu des taux plus élevés d’événements indésirables de grade 3 ou 4, d’événements indésirables entraînant des interruptions de dose et d’événements indésirables graves.

Les événements indésirables les plus fréquemment signalés pour Jaypirca étaient diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre de hémoglobine, fatigue, diminution du nombre de lymphocytes, douleurs musculo-squelettiques, diminution du nombre de plaquettes, diarrhée, maladie à coronavirus 2019 (COVID‑19), ecchymoses, et la toux. On a observé des événements indésirables entraînant le décès chez 45 (6,2 %) patients. Des événements indésirables entraînant le décès et considérés comme liés au traitement à l’étude sont survenus chez quatre (0.6 %) patients. La plupart des événements indésirables entraînant le décès étaient dues à des infections. Des événements indésirables de grade 3 ou supérieur se sont produits chez 53,5 % des patients recevant Jaypirca. Des événements indésirables de grade 3 ou plus survenant chez au moins 5 % des patients comprenaient une diminution du nombre de neutrophiles, de l’anémie, de la neutropénie, une pneumonie et une diminution du nombre de plaquettes.

Des événements indésirables graves se sont produits chez 44,5 % des patients recevant Jaypirca. Les événements les plus fréquemment signalés, survenant chez 1 % ou plus des patients, comprenaient la pneumonie, la COVID‑19, la neutropénie fébrile et la septicémie, l’anémie, les lésions rénales aiguës, la pyrexie, l’insuffisance respiratoire, la dyspnée, la fibrillation auriculaire, la bactériémie, l’épanchement pleural et le choc septique.

Des événements indésirables entraînant l’arrêt du traitement se sont produits chez 9,3 % des patients. Ils ont également entraîné une réduction de dose chez 5,2 % des patients et une interruption de dose chez 40,8 % des patients.

On a cerné cinq événements indésirables d’intérêt particulier pour Jaypirca, en fonction du profil d’innocuité connu des inhibiteurs de la BTK. Ces événements comprenaient l’infection par la COVID‑19, l’infection, les saignements, la cytopénie et la fibrillation ou le flutter auriculaire. On a également recensé cinq événements indésirables d’importance clinique potentielle pour Jaypirca. Ces événements comprenaient une éruption cutanée, des événements cardiovasculaires, des seconds cancers primitifs, une lymphocytose et un syndrome de lyse tumorale.

Des données provenant d’une évaluation continuelle des signaux d’hépatotoxicité, y compris les maladies hépatiques induites par des médicaments associées aux inhibiteurs de la BTK, ont recensé des cas d’hépatotoxicité grave pouvant être causés par les trois inhibiteurs de la BTK commercialisés. Les données provenant d’autres inhibiteurs de la BTK se trouvant à l’étape de précommercialisation soutiennent également un effet commun de la classe concernant l’hépatotoxicité grave.

Conclusions au sujet de l’innocuité

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité démontré de Jaypirca dans l’étude 18001 était cohérent avec celui signalé pour d’autres inhibiteurs de la BTK. La plupart des événements indésirables liés au traitement pourraient être atténués par une modification ou une interruption de la dose ou des soins de soutien optimaux (comme des antibiotiques, des antifongiques, la thérapie antivirale et une surveillance étroite). Au vu de ces résultats, l’innocuité de Jaypirca est jugée acceptable. L’examen du plan de gestion des risques a également été jugé acceptable.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Jaypirca approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’évaluation non clinique de Jaypirca comprenait des évaluations in vitro et in vivo des propriétés pharmacodynamiques, pharmacocinétiques et toxicologiques. Ces études ont été réalisées pour caractériser le mécanisme d’action du composé, évaluer la distribution systémique et recenser les événements indésirables potentiels.

Le pirtobrutinib, l’ingrédient médicinal de Jaypirca, est un inhibiteur non covalent et sélectif de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) qui démontre une activité contre les formes sauvages et les mutations du gène C418S. Des essais in vitro ont révélé des effets antiprolifératifs dans des lignées cellulaires de lymphome à cellules du manteau (LCM) et de lymphome diffus à grandes cellules B. In vivo, l’efficacité a été confirmée par l’inhibition de la croissance tumorale dépendante de la dose dans des modèles murins de xénogreffes de lymphome humain.

Après administration orale, le pirtobrutinib a été rapidement absorbé. Dans des modèles de rats, le pirtobrutinib a été largement distribué et a démontré une association avec la mélanine. Malgré ce profil de distribution, on n’a observé aucune toxicité oculaire importante dans les ensembles de données sur l’innocuité humaine.

Des études non cliniques effectuées chez des rats et des chiens ont recensé des effets sur le système immunitaire compatibles avec l’inhibition de la BTK. Ces effets comprenaient une diminution des lymphocytes B et une suppression des réponses anticorps dépendantes des lymphocytes T.

On a observé une nécrose et une inflammation vasculaires pulmonaires chez des rats mâles à des doses dépassant l’exposition clinique. Dans les études canines, au cours d’une étude de trois mois, on a noté une toxicité cornéenne, mais elle ne s’est pas reproduite au cours d’une étude subséquente de neuf mois. Ces constatations oculaires n’étaient pas associées à une toxicité systémique irréversible et les effets cornéens peuvent être surveillés cliniquement.

On a observé une toxicité embryofœtale, y compris des malformations fœtales et une mortalité accrue, chez les rats à des expositions maternelles environ trois fois supérieures à celles des doses humaines. Ces résultats soutiennent une mise en garde contre l’utilisation de Jaypirca pendant la grossesse et la nécessité d’utiliser une méthode de contraception efficace tant pour les hommes que pour les femmes.

Ces résultats non cliniques ont été correctement inclus dans la monographie de produit de Jaypirca au moyen de contre‑indications, d’avertissements et de divulgations sur la toxicologie non clinique.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Jaypirca approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) de Jaypirca montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée est acceptable lorsque le médicament est conservé à température ambiante (entre 15 °C et 30 °C).

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques, selon le cas.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Tous les établissements participant à la production respectent les bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues.