Sommaire des motifs de décision portant sur Ziihera

Pharmacologie clinique

Le zanidatamab, l’ingrédient médicinal dans Ziihera, est un anticorps bispécifique qui cible deux épitopes non chevauchants du domaine extracellulaire du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2).

La pharmacologie clinique du zanidatamab suivant l’administration par voie intraveineuse chez des patients atteints de cancers exprimant HER2 a été évaluée dans une étude clinique de Phase I (Étude ZWI-ZW25-101) et une étude clinique de Phase II (HERIZON-BTC-01, décrite dans la section Efficacité clinique).

Suite à des doses multiples dans la plage de 5 mg/kg à 30 mg/kg, le zanidatamab a présenté une pharmacocinétique non linéaire, avec une élimination plus rapide à faibles doses. Après la première dose, la concentration maximale géométrique (C_max) de zanidatamab était proportionnelle à la dose avec l’augmentation des doses, tandis que l’exposition systémique totale (mesurée par l’aire sous la courbe de temps zéro à l’infini, SSC_0-∞) était supérieure à la proportionnelle à la dose avec l’augmentation des doses.

Dans une analyse pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique du zanidatamab a été décrite au moyen d’un modèle pharmacocinétique à deux compartiments avec élimination linéaire et non linéaire (Michaelis-Menten) parallèle du compartiment central. En se basant sur la demi-vie estimée de 21 jours, il faudrait environ 3,5 mois (c’est-à-dire 5 demi-vies) pour atteindre l’état d’équilibre après l’administration de doses multiples de zanidatamab. Le rapport d’accumulation moyen (écart type) basé sur la concentration de creux (C_trough) à l’état d’équilibre pour le zanidatamab 20 mg/kg une fois toutes les 2 semaines était de 3,35 (1,25) chez les patients atteints de cancers des voies biliaires.

Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de la population, aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du zanidatamab n’a été observée en fonction de l’âge, du sexe, de la race, de la taille de la tumeur, de l’expression de HER2, de la concentration du domaine extracellulaire HER2 soluble, du poids corporel, d’une légère insuffisance hépatique et d’une insuffisance rénale légère à modérée. La pharmacocinétique du zanidatamab chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée ou grave et chez ceux ayant une insuffisance rénale grave et une insuffisance rénale terminale est inconnue.

Dans l’ensemble, les données pharmacologiques cliniques appuient l’usage de Ziihera pour l’indication spécifiée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Ziihera approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité de Ziihera a été évaluée dans une étude de phase II, ouverte et à bras unique (HERIZON-BTC-01) chez des patients adultes atteints d’un cancer des voies biliaires HER2-positif localement avancé, non résécable ou métastatique (y compris le cancer de la vésicule biliaire, le cholangiocarcinome intrahépatique et le cholangiocarcinome extrahépatique).

Les patients inscrits avaient reçu au moins un schéma de chimiothérapie systémique à base de gemcitabine pour une maladie avancée et devaient avoir une fonction cardiaque adéquate (définie comme une fraction d’éjection ventriculaire gauche supérieure ou égale à 50 %). Ziihera a été administré par infusion intraveineuse (20 mg/kg) une fois toutes les deux semaines jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. La population d’efficacité primaire comprenait 80 patients dont les tumeurs présentaient une amplification du gène HER2 par hybridation in situ et une surexpression de la protéine HER2 par immunohistochimie (IHC) avec un score de IHC 3+ ou IHC 2+. L’âge médian des patients était de 64 ans (tranche d’âge : de 32 à 79 ans) et 49 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. 56 % des patients étaient des femmes. La majorité des patients (65 %) étaient asiatiques; 29 % étaient blancs. La plupart des patients (73 %) avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 1 au niveau de référence. 51 % des patients avaient un cancer de la vésicule biliaire, 29 % avaient un cholangiocarcinome intrahépatique et 20 % avaient un cholangiocarcinome extrahépatique.

Le paramètre principal d’efficacité était le taux de réponse objective confirmé, évalué par un examen central autonome selon les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST, version 1.1).

Dans la population d’efficacité primaire de 80 patients, le taux de réponse objective confirmé était de 41,3 % (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 30,4 %, 52,8 %) et la durée médiane de la réponse était de 14,9 mois. L’avantage de traitement observé était principalement dû aux patients dont les tumeurs présentaient une surexpression plus élevée de HER2. Parmi 62 patients atteints de cancers des voies biliaires HER2 IHC 3+, le taux de réponse objective confirmé était de 51,6 % (IC à 95 % : 38,6 %, 64,5 %), tandis que parmi 18 patients atteints de cancers des voies biliaires HER2 IHC 2+, le taux de réponse objective confirmé était de 5,6 % (IC à 95 % : 0,1 %, 27,3 %).

Le taux de réponse objective confirmé rapporté de 51,6 % obtenu avec la monothérapie Ziihera chez des patients précédemment traités pour un cancer des voies biliaires HER2 IHC 3+ non résécable ou métastatique constitue des données probantes prometteuses d’efficacité par rapport aux traitements disponibles. Il n’y avait pas suffisamment de données probantes pour soutenir l’efficacité de Ziihera chez les patients dont les cancers des voies biliaires étaient HER2 IHC 2+. Par conséquent, la population cible recommandée était limitée aux patients atteints de la maladie HER2 IHC 3+.

Afin de confirmer l’avantage clinique de Ziihera, le promoteur fournira les résultats d’une étude en cours, ouverte et randomisée (JZP598-302) évaluant l’efficacité et l’innocuité de Ziihera en association avec le traitement standard par rapport au traitement standard seul pour le cancer avancé des voies biliaires HER2-positif.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Ziihera a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante :

Ziihera (zanidatamab) est indiqué pour le traitement des adultes atteints d’un cancer des voies biliaires HER2-positif localement avancé non résécable ou métastatique et précédemment traité.

Sur la base des données examinées, Santé Canada a révisé l’indication proposée pour limiter la population de patients visée aux patients dont les cancers des voies biliaires présentent une surexpression de la protéine HER2 définie par un score d’immunohistochimie (IHC) de 3+ et pour préciser que dans cette population, Ziihera doit être utilisé comme agent unique. De plus, des déclarations de mise en garde ont été incluses pour clarifier la nature des données probantes examinées. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

Ziihera (zanidatamab) est indiqué pour le traitement des adultes atteints d’un cancer des voies biliaires HER2-positif (score IHC de 3+) localement avancé non résécable ou métastatique et précédemment traité, en monothérapie.

L’autorisation de mise en marché avec conditions repose sur le taux de réponse objective et sur la durée de la réponse. Une amélioration de la survie n’a pas encore été établie.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ziihera approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité de Ziihera a été évaluée en fonction de données provenant d’une population groupée de 233 patients ayant reçu Ziihera 20 mg/kg par voie intraveineuse en tant que monothérapie une fois toutes les deux semaines dans l’étude pivot HERIZON-BTC-01 (décrite dans la section Efficacité clinique) et l’étude à l’appui ZWI-ZW25-101. Parmi les 233 patients, 109 avaient des cancers des voies biliaires et 124 avaient d’autres cancers. 39 % des patients ont été exposés à Ziihera pendant six mois ou plus, et 18 % ont été exposés pendant plus d’un an.

Dans la population de sécurité groupée, les effets indésirables apparus au cours du traitement les plus courants (survenant chez au moins 20 % des patients traités par Ziihera) comprenaient la diarrhée, les réactions liées à l’infusion, l’anémie et la fatigue. Des événements indésirables graves apparus en cours de traitement ont été observés chez 35,2 % des patients. Les événements indésirables graves les plus fréquemment rapportés (survenant chez au moins 2 % des patients) étaient la pneumonie (4,7 %), la septicémie (3,0 %), la cholangite (3,0 %) et l’ictère cholestatique (2,1 %). Des événements indésirables graves apparus en cours de traitement (de grade 3 ou supérieur) ont été vécus par 51,1 % des patients. L’arrêt permanent de Ziihera en raison d’événements indésirables s’est produit chez 3,4 % des patients. Les événements indésirables fatals apparus en cours de traitement comprenaient une insuffisance hépatique (1 patient), une hématémèse (1 patient), une pneumonie due à la maladie à coronavirus 2019 (1 patient), un arrêt cardiaque (2 patients), une défaillance multiviscérale (1 patient) et un décès subit (2 patients).

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité observé de Ziihera était conforme à celui des autres thérapies ciblées de HER2. La dysfonction ventriculaire gauche, les réactions liées à l’infusion et la pneumonite constituent des préoccupations importantes en matière d’innocuité associées aux médicaments qui bloquent l’activité de HER2 et ont été décrites dans la section « Mises en garde et précautions » de la monographie de produit de Ziihera. Il est important de noter qu’en raison du mécanisme d’action, Ziihera peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Dans le cadre de la post-commercialisation, l’usage d’un anticorps qui cible le HER2 pendant la grossesse a entraîné des cas d’oligohydramnios et de séquence d’oligohydramnios se manifestant par une hypoplasie pulmonaire, des anomalies squelettiques et un décès néonatal. En conséquence, un encadré sur les « Mises en garde et précautions importantes » dans la monographie de produit de Ziihera met en évidence le risque de toxicité embryofœtale. Ziihera n’est pas recommandé pour usage pendant la grossesse et il est recommandé aux femmes aptes à procréer d’avoir recours à une contraception efficace pendant le traitement par Ziihera et pendant quatre mois après l’administration de la dernière dose du médicament.

Une évaluation supplémentaire de l’innocuité sera effectuée lors de la présentation des résultats d’une étude en cours, ouverte et randomisée JZP598-302 évaluant l’efficacité et l’innocuité de Ziihera en association avec le traitement standard par rapport au traitement standard seul pour le cancer avancé des voies biliaires HER2-positif.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ziihera approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Le paquet de données non cliniques de zanidatamab, l’ingrédient médicinal dans Ziihera, se composait d’études de caractérisation pharmacologique in vitro et in vivo, d’études pharmacocinétiques et d’études de toxicologie.

Les études de pharmacologie ont démontré que le zanidatamab se liait avec une affinité similaire au domaine extracellulaire du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) tant chez les humains que chez les macaques de Buffon, ce qui justifie le recours à ces derniers pour les essais toxicologiques précliniques. De plus, les mécanismes d’action potentiels du zanidatamab ont été examinés dans des lignées cellulaires exprimant le HER2 à différents niveaux. Les données ont démontré que, in vitro, le zanidatamab utilise les mécanismes immunitaires suivants pour cibler les cellules tumorales exprimant HER2 : la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps, la cytotoxicité dépendante du complément et la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps. Ces résultats ont fourni une preuve de concept solide pour le potentiel thérapeutique du zanidatamab. Les études ont également démontré que dans les lignées cellulaires exprimant HER2, le zanidatamab inhibait la signalisation intracellulaire de HER2, bloquait la dimérisation autonome de HER2/HER3 et interférait avec la voie de signalisation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). De plus, le zanidatamab a montré une activité antitumorale prometteuse dans plusieurs modèles de xénogreffes HER2-positifs, indiquant ainsi un potentiel pour cibler les cancers exprimant HER2 provenant de différents tissus.

Dans une étude de toxicité à doses répétées de 13 semaines chez des macaques de Buffon auxquels on a administré du zanidatamab par voie intraveineuse à des doses allant jusqu’à 150 mg une fois par semaine, la diarrhée a constitué le principal résultat indésirable lié au traitement, ce qui concorde avec les effets pharmacologiques connus des thérapies ciblées contre le HER2. Aucun autre événement clinique indésirable n’a été noté dans l’étude. De plus, aucun anticorps anti-zanidatamab n’a été détecté chez les animaux traités; cependant, en raison du faible nombre d’animaux, une conclusion définitive sur l’immunogénicité du zanidatamab n’a pas pu être tirée.

Étant donné que la toxicité embryofœtale est connue pour être associée aux agents ciblant HER2, aucune étude de toxicologie embryofœtale et aucune étude sur le développement prénatal et postnatal du zanidatamab n’ont été menées. Le risque de toxicité embryofœtale a été mis en évidence dans un encadré sur les « Mises en garde et précautions importantes » ainsi que dans la section « Mises en garde et précautions » de la monographie de produit de Ziihera.

À la lumière de l'utilisation prévue de Ziihera, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ziihera approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Zanidatamab, l’ingrédient médicinal dans Ziihera, est un anticorps monoclonal bispécifique recombinant, humanisé, de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui cible deux épitopes non chevauchants du domaine extracellulaire du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2).

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le zanidatamab présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les étapes de traitement permettent de contrôler adéquatement les quantités d’impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés signalées et caractérisées se sont avérées conformes aux limites établies et acceptables. Une évaluation des risques liés à la présence d’impuretés de nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Le risque de formation ou d’introduction de nitrosamines au cours des processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux est considéré comme négligeable ou faible; par conséquent, aucun essai de confirmation n’est requis.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Le zanidatamab est produit à l’aide d’un système d’expression cellulaire de mammifères (une lignée cellulaire d’ovaire de hamster chinois [CHO] qui est génétiquement modifiée pour exprimer la protéine) et de méthodes de travail standard pour la fabrication d’anticorps monoclonaux. Une seule fiole de la banque de cellules de travail est décongelée pour initier la méthode de culture cellulaire. Les cellules sont étendues dans des récipients de plus en plus grands avant d’inoculer des bioréacteurs de production qui fonctionnent simultanément en mode par lots nourris. Après la récolte de la culture du bioréacteur de production, le zanidatamab est purifié à l’aide d’une combinaison de chromatographie, d’inactivation virale et d’étapes de filtration virale. Le zanidatamab purifié est ensuite concentré et formulé par ultrafiltration ou par diafiltration. Le zanidatamab formulé est ensuite filtré, rempli dans des sacs à usage unique et entreposé congelé entre -80 °C et -60 °C.

Le procédé de fabrication du produit médicamenteux consiste à décongeler la substance médicamenteuse, à la mettre en commun et à la composer, à effectuer une filtration de réduction de la charge microbienne, une filtration stérile, un remplissage de flacon aseptique et un bouchage partiel de flacon, ainsi qu’à procéder à la lyophilisation. Après la lyophilisation, les fioles sont complètement posées, serties et inspectées visuellement avant un entreposage à long terme entre 2 °C et 8 °C. Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans Ziihera n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. La compatibilité du zanidatamab avec les excipients est étayée par les données de stabilité fournies.

Les processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux sont contrôlés par des paramètres de procédé multiples, des contrôles en cours de fabrication et des essais en cours de fabrication, avec des plages d’exploitation définies, des limites d’action et des critères d’acceptation. On définit la criticité de chaque paramètre de manière appropriée.

On a effectué les études de validation des processus en utilisant au moins trois lots consécutifs de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux fabriqués aux échelles commerciales proposées et au site de fabrication. Tous les paramètres critiques des processus, les contrôles en cours de processus et les résultats des essais de mise en circulation ont respecté les critères d’acceptation préétablis et les limites de spécification pour tous les lots de validation. On n’a signalé aucun écart critique pouvant avoir une incidence sur la qualité du produit et la validation du procédé. Des études de validation auxiliaires en ce qui a trait aux temps de rétention en cours de processus, à la clairance des impuretés, à la réutilisation de la résine et de la membrane, au retraitement, aux essais d’extractibles et de lixiviables, au remplissage des médias et à l’expédition ont été menées avec succès. Les données de validation du procédé confirment collectivement que les procédés de fabrication commerciales mis en œuvre produisent de manière constante des lots de fabrication de la substance médicamenteuse Ziihera et de produit médicamenteux qui respectent les spécifications établies et les normes de qualité.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Les caractéristiques de libération et de stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ont été établies en fonction des lignes directrices pertinentes de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), des lignes directrices officinales, de la connaissance du produit et du procédé, ainsi que des analyses statistiques des données de libération et de stabilité. Les méthodes d’analyse correspondantes ont été dûment validées conformément aux lignes directrices de l’ICH. Les méthodes officinales ont été vérifiées de manière satisfaisante dans les conditions d’utilisation. Le promoteur a accepté des engagements post-commercialisation pour mettre au courant les spécifications de libération et de stabilité avec deux méthodes validées supplémentaires.

Un système de normes de référence à deux niveaux est en place, y compris des normes de référence bien caractérisées. Le programme en place est jugé approprié pour qualifier les futures normes de référence en matière de travail.

Ziihera est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes.

Les données de stabilité étayent la durée de conservation proposée de 36 mois pour Ziihera, lorsqu’il est entreposé à une température allant de 2 °C à 8 °C. La solution reconstituée et la solution diluée devraient être utilisées immédiatement. Si non utilisé immédiatement, le temps d’entreposage en cours d’utilisation pour la solution reconstituée ne devrait pas dépasser 4 heures à température ambiante ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), tandis que le temps d’entreposage en cours d’utilisation pour la solution diluée ne devrait pas dépasser 12 heures à température ambiante ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ces délais d’entreposage commencent à partir du moment de la reconstitution.

On a démontré la compatibilité du produit médicamenteux avec le système de fermeture des contenants par des études de stabilité et des études sur les substances extractibles et lixiviables.

Installations et équipement

D’après l’information examinée par Santé Canada, les évaluations sur place des installations de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux n’ont pas été jugées nécessaires. L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle de toutes les installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables. Les sites de fabrication sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication du zanidatamab fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien.

Aucune matière première d’origine humaine ou animale n’est directement utilisée dans le procédé de fabrication du zanidatamab, à l’exception de la lignée cellulaire dérivée de CHO et de la L-fucose (dérivée du lactose de lait bovin) utilisée dans la méthode de travail de culture cellulaire. Des informations pertinentes ont été fournies pour démontrer que les matières premières d’origine animale sont conformes à la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire (EMEA/410/01, Révision 3).

Des essais approfondis de la banque de cellules maîtresses, de la banque de cellules de travail, de la banque de cellules en fin de production et du vrac non transformé sont effectués pour confirmer que le substrat cellulaire et les matières premières nécessaires au procédé de fabrication de la substance médicamenteuse sont exempts d’agents adventices détectables (bactéries, champignons, mycoplasmes et virus).Le processus de culture cellulaire comprend des tests en cours de fabrication pour surveiller la charge microbienne, les mycoplasmes et les virus. Des études de clairance virale à échelle réduite démontrent que le processus de purification en aval est capable d’inactiver ou d’éliminer des virus modèles ayant un large éventail de propriétés biochimiques et biophysiques.

Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d’origine animale ou humaine.