Sommaire des motifs de décision portant sur Redemplo

Pharmacologie clinique

Le plozasiran est un acide ribonucléique (siARN) double brin de petits interférents conjugué à la N-acétylgalactosamine (GalNAc) ciblant l’ARNm de l’apolipoprotéine C3 (APOC3). Grâce à sa conjugaison à la GalNAc, le plozasiran est internalisé par les récepteurs d’asialoglycoprotéines à la surface des hépatocytes. Dans les hépatocytes, le plozasiran provoque la dégradation sélective de l’ARNm d’APOC3 par le mécanisme d’interférence ARN, entraînant une réduction des taux hépatiques et sériques de la protéine APOC3. Ceci améliore à son tour l’activité de la lipoprotéine lipase et l’absorption hépatocytaire des résidus de lipoprotéines riches en triglycérides, entraînant la diminution des triglycérides sériques.

Suite à l’administration sous-cutanée, le plozasiran est rapidement absorbé dans la circulation, avec un délai médian avant d’atteindre la concentration maximale (T_max) de 4.1 heures. Chez des participants en bonne santé, le plozasiran a présenté une pharmacocinétique linéaire et invariante dans le temps à des doses comprises entre 10 et 100 mg. À la dose thérapeutique de 25 mg, la concentration maximale moyenne (C_max) de 110 ng/ml et une exposition totale moyenne (mesurée par la surface sous la courbe de concentration de zéro à l’infini [AUC_0-inf]) de 1 080 h*ng/ml ont été observées.

Le plozasiran est lié aux protéines plasmatiques à hauteur de 78 %, se distribuant principalement dans le foie (principal site d’action) et les reins (principal organe d’excrétion). La distribution vers d’autres organes ne devrait avoir aucune importance clinique, mais a été observée dans des études non cliniques à des niveaux >100 fois inférieurs à ceux du foie. Aucune étude de bilan de masse dédiée n’a été réalisée; cette omission est considérée comme acceptable dans le contexte de la population de patients ciblée, qui est celle des personnes atteintes du syndrome de chylomicronémie familiale. Le plozasiran, qui est métabolisé par des ribonucléases en oligonucleotides plus courts de longueurs variables, n’est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450 ni des transporteurs de petites molécules traditionnels. Aucune étude clinique dédiée sur les interactions médicamenteuses n’a été réalisée.

Les modèles pharmacocinétiques et pharmacocinétiques-pharmacodynamiques de la population ont identifié le poids corporel et l’indice de masse corporelle comme des covariables importantes. L’âge, le sexe, l’origine ethnique et l’insuffisance hépatique ou rénale n’ont pas été identifiés comme des covariables. Aucune étude dédiée sur l’insuffisance hépatique ou rénale n’a été réalisée et un nombre réduit de participants présentant une insuffisance hépatique ou rénale a été inclus dans le programme de développement clinique, ce qui limite l’évaluation adéquate de son incidence sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique du plozasiran. Cependant, le risque est considéré comme acceptable dans le contexte de la population cible qui comprend les personnes atteintes du syndrome de chylomicronémie familiale, et l’administration aux patients présentant une insuffisance hépatique légère ou une insuffisance rénale légère à modérée est considérée comme acceptable sans modifications de la posologie.

Une étude dédiée sur l’intervalle QT/intervalle QT corrigé (QTc) utilisant une dose suprathérapeutique de 100 mg de plozasiran n’a montré aucune modification cliniquement significative dans l’intervalle QT ou dans les paramètres de l’électrocardiogramme.

Danse l’ensemble, les données de pharmacologique clinique appuient l'usage de Redemplo pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Redemplo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Redemplo a été démontrée lors d’une étude pivot multicentrique de Phase III AROAPOC3 3001, unique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo. Soixante-quinze patients adultes ayant un syndrome de chylomicronémie familiale génétiquement confirmé ou phénotypique ont été randomisés pour recevoir Redemplo 25 mg (26 patients), Redemplo 50 mg (24 patients) ou un placebo (25 patients), injecté par voie sous-cutanée tous les 3 mois. Le promoteur n’a pas demandé d’autorisation de mise sur le marché pour la dose de 50 mg. L’étude comprenait une période de traitement randomisée de 12 mois, suivie d’une période de prolongation ouverte de 24 mois (65 patients). Les participants admissibles étaient âgés de 18 ans et plus, avec des taux de triglycérides d’au moins 10 mmol/l malgré une restriction alimentaire (20 grammes de matières grasses par jour ou moins) et une présence du syndrome de chylomicronémie familiale confirmée par des génotypes connus, présence d’une faible activité LPL ou du syndrome de chylomicronémie familiale phénotypique. Pour les patients atteints du syndrome de chylomicronémie familiale phénotypique, les critères d’inclusion exigeaient au moins l’un des éléments suivants : épisodes récurrents de pancréatite aiguë non causés par l’alcool ou la cholélithiase; hospitalisations récurrentes pour des douleurs abdominales sévères sans autre cause explicable; pancréatite infantile; ou antécédents familiaux de pancréatite induite par l’hypertriglycéridémie.

La population de l’étude était équilibrée entre les groupes de traitement; l’âge moyen était de 46,0 ans, 49 % des patients étaient des hommes, et les niveaux de triglycérides à la base étaient en moyenne de 28,2 mmol/l. Près de 90 % des patients avaient des antécédents de pancréatite. Chez tous les patients, les comorbidités comprenaient le diabète (21,3 %) et l’hypertension (33,3 %). La confirmation génétique du syndrome de chylomicronémie familiale était présente chez 54,7 % des patients, le plus souvent en raison de variants de la lipoprotéine lipase (LPL). Les autres 45,3 % des patients répondaient aux critères cliniques du syndrome de chylomicronémie familiale, mais n’avaient pas de génotypes pathogènes confirmés.

Le principal paramètre d’efficacité était la variation en pourcentage par rapport au niveau de référence des taux de triglycérides à jeun au mois 10. Au mois 10, les niveaux médians de triglycérides à jeun ont été réduits de 80,1 % dans le groupe Redemplo 25 mg par rapport à 17,1 % dans le groupe recevant le placebo, avec une différence entre les groupes de -58,7 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : -89,6, -27,9; p<0,0001).

Pour le paramètre secondaire clé de la variation en pourcentage par rapport au niveau de référence des taux moyens de triglycérides à jeun pour les mois 10 et 12, le traitement par Redemplo 25 mg a entraîné une diminution moyenne de 77,7 % par rapport à 2,6 % dans le groupe recevant le placebo, avec une différence entre les groupes de -59,6 % (IC à 95 % : -91,6, -27,5; p<0,0001). Pour le paramètre secondaire clé du pourcentage de variation par rapport au niveau de référence dans l’APOC3 à jeun au mois 10, les taux d’APOC3 ont diminué de 93,0 % à la suite du traitement par Redemplo 25 mg par rapport à 1,3 % à la suite du traitement par placebo, avec une différence entre les groupes de -90,5 % (IC à 95 % : -108,3, -72,7); p< 0,0001). Enfin, pour le paramètre secondaire clé de l’incidence des événements de pancréatite aiguë positivement jugés pendant la période de traitement randomisée, l’incidence de la pancréatite aiguë sur 12 mois de traitement était numériquement plus faible chez les patients traités par Redemplo 25 mg par rapport aux patients traités par placebo (7,7 % contre 20,0 %, respectivement).

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Redemplo a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante :

Redemplo (injection de plozasiran) est indiqué comme un complément du régime alimentaire pour réduire les niveaux de triglycérides chez les patients adultes atteints de syndrome de chylomicronémie familiale (SCF) confirmé génétiquement ou diagnostiqué cliniquement, pour lesquels les thérapies standard de réduction des triglycérides se sont révélées inadéquates.

Santé Canada a approuvé l'indication suivante : 

Redemplo (injection de plozasiran) est indiqué en complément du régime alimentaire pour réduire les taux de triglycérides chez les patients adultes atteints du syndrome de chylomicronémie familiale (SCF) pour lesquels les thérapies standard de réduction des triglycérides se sont avérées inadéquates.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Redemplo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique de Redemplo a été évaluée au cours de l’étude pivot de phase III AROAPOC3-3001 (décrite dans la section Efficacité clinique), une étude terminée, en double aveugle, contrôlée par placebo, de 12 mois portant sur 75 patients atteints du syndrome de chylomicronémie familiale. Des données à long terme soutenues sont fournies dans le cadre d’une prolongation ouverte en cours (65 patients) de l’étude AROAPOC3-3001. Des données supplémentaires de soutien à l’innocuité ont été fournies par deux études de Phase IIb randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo : Étude AROAPOC3-2001 chez des patients atteints d’hypertriglycéridémie sévère (226 patients) et étude AROAPOC3-2002 chez des patients atteints d’hypertriglycéridémie modérée et de dyslipidémie mixte (353 patients). L’innocuité à long terme a été évaluée plus en détail dans l’étude de prolongation ouverte dédiée AROAPOC3-2003, qui a recruté 418 patients des études de Phase IIb.

Au total, 654 patients ont été inclus dans le programme clinique, dont 148 patients ont reçu Redemplo 25 mg pendant les phases contrôlées par placebo et 472 patients ont reçu Redemplo 25 mg lors des périodes de prolongation ouverte. Dans l’étude pivot AROAPOC3-3001, l’exposition médiane à Redemplo 25 mg était de11,8 mois. Dans les études de phase II, AROAPOC3-2001 et AROAPOC3-2002, les patients ont reçu deux doses au cours d’une période de traitement de 12 semaines. Au cours des périodes de prolongation combinées randomisées et ouvertes, le groupe Redemplo 25 mg avait une exposition cumulative médiane au traitement de 26,2 mois; 121 patients (25,7 %) avaient entre 25 et 28 mois d’exposition et 66 patients (14,0 %) ont été traités pendant plus de 31 mois.

Au cours de la période contrôlée par placebo de 12 mois de l’étude pivot AROAPOC3-3001, les réactions indésirables à un médicament courantes (survenant chez 10 % ou plus des patients et se produisant >5 % plus souvent à celle observée dans le groupe recevant le placebo) chez les patients traités par Redemplo (par rapport aux patients traités par placebo) comprenaient la nasopharyngite (19,2 % contre 12,0 %), l’hyperglycémie (19,2 % contre 8,0 %), les nausées (15,4 % contre 8,0 %), les réactions au site d’injection (15,4 % contre 4,0 %) et les palpitations (11,5 % contre 0 %). Les réactions indésirables moins fréquentes comprenaient la constipation, la douleur abdominale, les augmentations de l’alanine aminotransférase (ALAT), les douleurs liées à la procédure, la dysgueusie, les vertiges, les céphalées, le prurit, et l’urticaire. Des interruptions en raison d’événements indésirables ont eu lieu chez 2 patients (7,7 %) traités par Redemplo 25 mg et chez 0 patients dans le groupe recevant le placebo. Les raisons de l’arrêt du traitement étaient l’hyperglycémie et l’urticaire.

Au cours de l’étude pivot AROAPOC3-3001, des événements indésirables graves ont été déclarés chez 5 patients (19,2 %; 6 événements) dans le groupe Redemplo 25 mg comparativement à 7 patients (28,0 %; 11 événements) dans le groupe recevant le placebo, la pancréatite représentant la majorité des événements (2 patients [7,7 %] dans le groupe Redemplo 25 mg contre 7 patients [28,0 %] dans le groupe recevant le placebo). D’autres événements indésirables graves, survenus dans des cas isolés et ont été évalués comme non liés au médicament de l’étude, comprenaient un surdose, une occlusion de pontage coronarien de greffon, un infarctus du myocarde avec élévation du segment ST dans le groupe Redemplo 25 mg, et une sténose coronarienne prostatite, anaphylaxie, et ablation d'un polype du gros intestin dans le groupe placebo. Aucun décès ne s’est produit dans le cadre de l’étude pivot. Dans l’ensemble des études cliniques, 6 décès ont été déclarés (4 dans l’étude AROAPOC3-2002 et 2 dans les études de prolongation à étiquette ouverte), avec des causes comprenant une rupture aortique, une pneumonie/empyème avec arrêt cardiaque, un suicide, un choc septique/défaillance d’organes multiples, une mort cardiaque subite et un cholangiocarcinome avec sepsis postopératoire. Aucun n’a été évalué comme étant lié au traitement par Redemplo, bien que la causalité ne puisse pas être définitivement exclue dans le cas d’une mort cardiaque subite.

Dans l’étude pivot AROAPOC3-3001, les résultats de laboratoire comprenaient des événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT) liés à l’hyperglycémie chez 23,1 % des patients recevant Redemplo 25 mg, 20,8 % chez ceux recevant Redemplo 50 mg, et 8,0 % des patients recevant un placebo. L’augmentation de l’hémoglobine A1C (HbA1c) était l’événement indésirable survenu pendant de traitement le plus fréquent selon le terme préféré (11,5 % des patients recevant Redemplo 25 mg, 12,5 % des patients recevant Redemplo 50 mg et 0 % des patients recevant un placebo). Parmi les patients présentant un diabète à l’inclusion, une aggravation de la glycémie a été signalée chez 60,0 % des patients recevant Redemplo 25 mg et chez 75,0 % des patients recevant Redemplo 50 mg, comparativement à 11,1 % de ceux du groupe recevant le placebo. Chez les patients prédiabétiques, un diabète nouvellement diagnostiqué est survenu chez 33,3 % des patients du groupe Redemplo 25 mg comparativement à aucun dans le groupe recevant le placebo.

Au mois 12 de l’étude pivot AROAPOC3-3001, des augmentations moyennes modestes de l’aspartate aminotransférase (ASAT; +6,1 U/l dans le groupe Redemplo 25 mg contre +3,9 U/l dans le groupe recevant le placebo) et de l’alanine aminotransférase (ALAT; +11,8 U/L dans le groupe Redemplo 25 mg contre +1,3 U/l dans le groupe recevant le placebo) ont été observées. Aucun cas d’élévation de l’ALAT ou de l’ASAT trois fois la limite supérieure de la normale ou plus n’a été rapporté dans cette étude. En revanche, dans l’étude AROAPOC3-2001, des élévations 3 fois la limite supérieure de la normale ou plus ont été observées chez 3 patients (5,45 %) traités par Redemplo 25 mg et chez 1 patient (1,6 %) recevant un placebo. Ces élévations d’enzymes n’étaient pas accompagnées d’augmentations de bilirubine. Aucun cas ne répondait aux critères de la loi de Hy, et aucune lésion hépatique cholestatique d’origine médicamenteuse n’a été relevée.

Au cours de l’étude pivot AROAPOC3-3001, des augmentations du cholestérol de lipoprotéines à faible densité (LDL-C) et de l’apolipoprotéine B (ApoB) ont été observées pendant le traitement par Redemplo 25 mg. Les taux de LDL-C sont passés de 0,62 mmol/l au départ à 1,27 mmol/l au mois 12 chez les patients traités par Redemplo 25 mg, comparativement à une augmentation de 0,73 mmol/l à 0,93 mmol/l chez les patients du groupe recevant le placebo. La variation moyenne en pourcentage du LDL-C entre le début de l’étude jusqu’au mois 12 était d’une augmentation de 136,9 % dans le groupe Redemplo 25 mg et 20,5 % dans le groupe placebo. Une plus grande proportion de patients traités par Redemplo sont passés après le début de l’étude à une catégorie LDL-C plus élevée, avec 46,0 % d’entre eux passant à une catégorie supérieure, contre 16,0 % dans le groupe placebo. Malgré ces variations, les valeurs moyennes de LDL-C au mois 12 sont restées inférieures à 1,40 mmol/l dans tous les groupes de traitement (1,27 mmol/l dans le groupe Redemplo 25 mg contre 0,93 mmol/l dans le groupe recevant le placebo). Cependant, dans le sous-groupe de syndrome de chylomicronémie familiale phénotypique traité par Redemplo 25 mg, les valeurs de cholestérol LDL-C ont dépassé 1,40 mmol/l, atteignant 1,53 mmol/l au mois 10 et 1,69 mmol/l au mois 12.

Les taux d’ApoB ont également augmenté après le traitement par Redemplo; la variation moyenne en pourcentage entre le début de l’étude jusqu’au mois 12 était d’une augmentation de 34,0 % dans le groupe Redemplo 25 mg et de 10,4 % dans le groupe placebo. La proportion de patients dépassant le seuil d’ApoB de 130 mg/dl à tout moment après le niveau de référence était de 34,6 % dans le groupe Redemplo 25 mg et de 24,0 % dans le groupe recevant le placebo.

Huit événements cardiaques ont été déclarés chez 6 patients. Quatre événements (infarctus du myocarde aigu, bloc de branche gauche, maladie coronarienne et sténose coronarienne) auraient pu répondre aux critères d’événements cardiovasculaires indésirables majeurs adjudicatifs, mais ont été évalués comme n’étant pas liés au médicament de l’étude. Les palpitations étaient le seul événement cardiaque considéré comme éventuellement lié au traitement, survenant chez 3 patients (11,5 %) dans le groupe Redemplo 25 mg. Tous les autres événements cardiaques se sont produits une fois chacun.

Aucun nouveau signal lié à l’innocuité n’a été observé dans les études de Phase IIb et de prolongation qui l’appuyaient, correspondant ainsi à ce qui avait été constaté dans l’étude pivot.

Dans l’ensemble, le profil des avantages-effets nocifs-incertitudes est favorable lorsqu’il est utilisé dans les conditions d’usage recommandées dans la Monographie de produit approuvée de Redemplo. La monographie de produit approuvée de Redemplo présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Redemplo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Le plozasiran a réduit de manière dépendante à la dose les niveaux d’acide ribonucléique messager (ARNm) de l’apolipoprotéine C-III (APOC3) hépatique, ce qui correspond à une diminution de la protéine APOC3 dans le sérum et à des lipides sériques significatifs chez les souris TgAPOC3 et chez les singes rhésus dyslipidémiques. Aucun effet lié au plozasiran sur l’intervalle QT ou sur les systèmes nerveux central, respiratoire ou cardiovasculaire n’a été observé à des doses allant jusqu’à 300 mg/kg.

Plozasiran a été bien toléré chez les rats et les macaques de Buffon après l’administration sous-cutanée allant jusqu’à 300 mg/kg. Chez les rats ayant reçu jusqu’à 120 mg/kg une fois toutes les 4 semaines pendant 24 semaines, le plozasiran a induit des constatations microscopiques observées dans le foie, la rate, les reins, les ganglions lymphatiques mandibulaires et mésentériques, ainsi qu’au site d’injection. Les constatations hépatiques d’hyperplasie des cellules ovales, de nécrose individuelle des hépatocytes, de pigment des cellules de Kupffer, de karyocytomégalie/hépatocytes multinucléés, et de foyers d’altération cellulaire éosinophile correspondant à une diminution des poids organiques du foie et à une activité plus élevée de la phosphatase alcaline chez les mâles administrés 30 mg/kg et chez les femelles administrées 120 mg/kg ont été considérées comme défavorables. Par conséquent, chez les rats, le niveau de dose de 15 mg/kg chez les mâles (7 fois la dose maximale recommandée chez l’humain [DMRH]) et de 30 mg/kg chez les femelles (14 fois la DMHR) est considéré comme la dose sans effet nocif observé (DSENO). Chez les singes ayant reçu jusqu’à 180 mg/kg une fois toutes les 4 semaines pendant 37 semaines (10 doses), les résultats étaient moins fréquents que ceux observés chez les rats. Ainsi, 180 mg/kg (163 fois la DMHR) est considéré comme la DSENO.

Des études in vitro et in vivo ont montré que le plozasiran n’était ni cytotoxique ni mutagène. De plus, une étude de 26 semaines sur la carcinogénicité chez des souris transgéniques a démontré que le plozasiran n’était pas oncogène à des doses allant jusqu’à 120 mg/kg. Une étude de 105 semaines sur la carcinogénicité chez des rats Sprague-Dawley a montré que le plozasiran, administré une fois tous les deux mois, n’était pas considéré comme oncogène chez les mâles à des doses allant jusqu’à 25 mg/kg/dose et chez les femelles à une dose de 40 mg/kg. De plus, il a été démontré que le plozasiran était tératogène chez les rats lorsqu’il était administré à une dose de 15 mg/kg ou plus par jour pendant la période d’organogenèse. En tant que mesure d’atténuation des risques, la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Redemplo souligne la nécessité d’interrompre Redemplo lorsque la grossesse est reconnue. Le plozasiran a été bien toléré chez les lapines gravides, sans résultats indésirables à des doses allant jusqu’à 180 mg/kg/jour. Chez les rats juvéniles, le plozasiran a été bien toléré à des doses allant jusqu’à 120 mg/kg/semaine pendant 4 semaines, à partir du jour postnatal 4. Plozasiran n’a eu aucun effet sur la génération parentale (F0) (avec une DSENO de 80 mg/kg; 31 fois la DMHR basée sur la surface corporelle); cependant, une augmentation du nombre de ratons mort-nés a été observée. De plus, le plozasiran a affecté le poids corporel des petits aux doses maternelles de 24 mg/kg ou plus (9 fois la DMHR basée sur la surface corporelle), mais n’a eu aucun effet sur le développement des réflexes ou physique à aucun niveau de dose. Ainsi, la DSENO présevrage pour le plozasiran a été déterminé à 8 mg/kg. Au cours de la phase post-sevrage, aucun effet indésirable n’a été observé dans la première génération filiale (F1) des deux sexes à aucun niveau de dose (avec une DSENO post-sevrage de 80 mg/kg).

Enfin, des études in vitro ont démontré qu’il y a peu ou pas de potentiel d’induction du système immunitaire inné (activation du complément), de toxicité mitochondriale/cytotoxicité, ou d’agrégation plaquettaire associée à l’exposition au plozasiran à des concentrations qui dépassent de loin les concentrations sanguines anticipées aux doses qui doivent être utilisées cliniquement.

La monographie de produit de Redemplo présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Redemplo, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Redemplo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L'information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) de Redemplo montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé entre 2 °C et 8 °C, avec une période d’usage de 30 jours lorsqu’il est entreposé entre 20 °C et 25 °C.

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use [l'ICH] et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques, selon le cas.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues.

Aucun excipient d'origine humaine ou animale n'est utilisé pour la fabrication du produit médicamenteux.