Sommaire des motifs de décision portant sur Alhemo

Tel que décrit ci-dessus, l'examen de l'élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) d'Alhemo a été effectué dans le cadre de la Vue d’ensemble de l’initiative de partage du travail concernant les nouvelles substances actives. Santé Canada a effectué un examen de l’élément clinique, tandis que la Therapeutic Goods Administration (TGA) de l’Australie a effectué un examen indépendant de l’élément clinique. Bien que les agences aient collaboré à l’examen de la présentation, chaque agence a pris sa décision réglementaire de manière indépendante.

Pharmacologie clinique

Le concizumab (l’ingrédient médicinal d’Alhemo) est un anticorps monoclonal de l’immunoglobuline G4 (IgG4) humanisée, ciblant les isoformes de l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (IVFT), IVFTα et IVFTβ. Le concizumab se lie au domaine Kunitz-2 de l’IVFT, empêchant ainsi l’IVFT de se lier au facteur X activé (FXa). La réduction de l’activité de l’IVFT permet au FXa d’augmenter la production de thrombine et la formation de caillots subséquents, ce qui aide à atteindre l’hémostase chez les patients hémophiles.

La pharmacologie clinique du concizumab après l'administration sous-cutanée a été caractérisée par plusieurs études de phase I portant sur l’évaluation de doses uniques et multiples chez des sujets en santé et chez des patients atteints d’hémophilie A ou d’hémophilie B, ainsi que par la principale étude multidose de phase III (décrite dans la section Efficacité clinique) chez des patients atteints d’hémophilie A avec inhibiteurs (HAwI) ou hémophilie B avec inhibiteurs (HBwI)). Les analyses pharmacocinétiques de la population et d’exposition-réponse pour déterminer l’efficacité ont été effectuées à l’aide de données regroupées provenant d’études de phase I, II et III à l’appui du schéma posologique proposé.

Le concizumab a présenté une pharmacocinétique non linéaire, avec des augmentations plus que proportionnelles à la dose des paramètres d’exposition (la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps [SSC] et la concentration maximale [C_max]). Lorsque le concizumab a été administré à des personnes en santé et à des patients atteints d’hémophilie, à des doses variant de 0,05 à 3 mg/kg, le temps jusqu’à la concentration maximale (t_max) variait de 8 à 99 heures. Chez les patients qui ont reçu une dose de chargement de 1 mg/kg le premier jour et des doses d’entretien quotidiennes de 0,2 mg/kg à compter du 2^e jour, l’analyse pharmacocinétique de la population indique que l’état d’équilibre est atteint à peu près à la 4^e semaine. À la 24^e semaine, la moyenne géométrique (le coefficient de variation [CV]) des concentrations maximales et des concentrations minimales de concizumab à l’état stationnaire étaient de 1 167,1 (128 %) ng/ml et de 665,4 (221 %) ng/ml, respectivement. Les niveaux d’exposition étaient légèrement plus faibles chez les adolescents que chez les adultes et étaient semblables chez les patients atteints d’hémophilie A et B.

La pharmacocinétique d’Alhemo a été caractérisée chez des patients et des volontaires en santé. Après l’administration sous-cutanée du concizumab à des doses allant de 0,05 mg/kg à 3 mg/kg, la durée à la concentration plasmatique maximale (t_max) variait de 8 heures à 99 heures (4,1 jours). D’après la modélisation pharmacocinétique de la population, la biodisponibilité du concizumab a été estimée à 77,7 % et le volume de distribution à l’état stationnaire pour un sujet type était de 5,92 L. Le métabolisme du concizumab n’a pas été étudié. Cependant, les anticorps de l’immunoglobuline G, comme le concizumab, sont principalement catabolisés par la protéolyse lysosomique, puis éliminés ou réutilisés par l’organisme. Le concizumab est éliminé par des voies linéaires et non linéaires. En raison de son élimination de manière non linéaire, la demi-vie du concizumab dépend de sa concentration. Après l’administration sous-cutanée de concizumab à des doses uniques allant de 0,25 mg/kg à 3 mg/kg, la demi-vie terminale variait de 39 heures (1,6 jours) à 195 heures (8,1 jours). Après l’administration de doses multiples et d’après une analyse pharmacocinétique de la population, la clairance linéaire du concizumab était d’environ 0,192 L/jour (0,008 L/h). La demi-vie estimée à une concentration résiduelle (C_résiduelle) à l’état stationnaire était d’environ 38 heures.

Dans l’étude principale de phase III, explorer7 (NN7415-4311), la moyenne géométrique (CV%) d’IVFT libre est descendue de 88,3 (20 %) ng/ml au niveau de référence à 10,7 (105 %) ng/ml à la 24^e semaine. La moyenne de thrombine maximale est passée à une plage plasmatique normale.

L’analyse exposition-réponse du taux de saignement annualisé a révélé une efficacité quasi-plateau à des concentrations d’environ 200 ng/ml et plus. Aucun covariable n’a été identifié dans le modèle exposition-réponse. Collectivement, les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, ainsi que les résultats d’analyses pharmacométriques, appuient le régime posologique proposé.

Concernant la pharmacocinétique du concizumab, aucune étude spécifique n’a été menée pour évaluer les effets d’une déficience hépatique ni d’une insuffisance rénale. Dans l’étude principale explorer7 de phase III, 112 patients ont été traités avec du concizumab. Quatre patients présentaient des enzymes hépatiques élevées (définies comme l’alanine aminotransférase [ALAT] ou aspartate aminotransférase [ASAT] à un niveau ≥ 1,5 × la limite supérieure de la normale). Cinq patients avaient un taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) <90 ml/min/1,73 m² au moment de l’administration de la dose de charge. Aucun impact n’a été observé sur l’exposition du concizumab.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Alhemo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique d’Alhemo a été démontrée dans l’étude de phase III explorer7 (NN7415-4311), qui a été conçue pour évaluer l’innocuité et l’efficacité d’Alhemo pour la prophylaxie de routine chez les patients atteints d’hémophilie A avec inhibiteurs (HAwI) et les patients atteints d’hémophilie B avec inhibiteurs (HBwI) âgés de 12 ans ou plus. Les patients ont été répartis aléatoirement dans un ratio de 1:2 pour recevoir soit un traitement sur demande avec des agents de dérivation (Groupe 1, 19 patients), soit un traitement prophylactique quotidien avec Alhemo (Groupe 2, 33 patients). Deux autres groupes de traitement, les groupes 3 et 4, ont inscrit des patients non répartis aléatoirement, traités avec Alhemo, qui ont été inclus dans l’évaluation globale de l’innocuité d’Alhemo.

Les patients répartis aléatoirement dans le groupe de traitement avec Alhemo (Groupe 2) ont été initialement traités avec 1 mg/kg d’Alhemo le 1^er jour, suivi d’une dose d’entretien quotidienne de 0,25 mg/kg à partir du 2^e jour. Toutefois, l’étude a été interrompue en mars 2020 en raison d’événements thromboemboliques associés à Alhemo. Après la mise en œuvre des modifications apportées au protocole, l’étude a repris en août 2020. Vingt-neuf des 33 patients répartis aléatoirement au groupe 2 ont continué de participer à l’étude. Après la pause de l’étude, les patients ont reçu la même dose de chargement de 1 mg/kg le 1^er jour et une dose de maintien quotidienne de 0,2 mg/kg à partir du 2e jour. Les concentrations plasmatiques de concizumab ont été mesurées aux alentours de la 4^e semaine. Pour les patients dont la concentration plasmatique se situe entre 200 et 4 000 ng/ml, la dose quotidienne d’entretien est demeurée à 0,20 mg/kg. Pour les patients dont la concentration plasmatique est inférieure à 200 ng/ml, la dose a été ajustée à 0,25 mg/kg et pour les patients dont la concentration plasmatique est supérieure à 4 000 ng/ml, la dose a été ajustée à 0,15 mg/kg.

Les résultats de l’efficacité signalés pour les patients traités avec Alhemo étaient basés sur des données obtenues après la pause de l’étude avec le schéma posologique modifié. La principale mesure de l’efficacité était l’effet de la prophylaxie avec Alhemo par rapport à l’absence de prophylaxie (c.-à-d. un traitement sur demande avec des agents de contournement) pour réduire le taux de saignement annualisé (TSA) pour les saignements spontanés et traumatiques traités chez les adultes et les adolescents atteints d’HAwI ou de HBwI. Un avantage global a été signalé pour la prophylaxie avec Alhemo par rapport au traitement sur demande. Le TSA (pour les saignements traumatiques spontanés traités) était de 11,8 chez les patients traités aléatoirement avec une thérapie sur demande (témoin) et de 1,7 chez les patients répartis aléatoirement à la prophylaxie avec Alhemo. Les réductions observées du taux de saignements pour Alhemo par rapport à la thérapie sur demande étaient statistiquement significatives et cliniquement significatives.

Indication

L’indication proposée par le promoteur	L’indication approuvée par Santé Canada
Alhemo (injection de concizumab) est indiqué en prophylaxie de routine pour prévenir ou réduire la fréquence des épisodes hémorragiques chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 12 ans et plus atteints de : hémophilie B (déficit congénital en facteur IX) avec inhibiteurs du facteur IX.	Alhemo (injection de concizumab) est indiqué pour le traitement des patients adolescents et adultes (âgés de 12 ans ou plus) atteints d’hémophilie B (déficit congénital en facteur IX [FIX]), présentant des inhibiteurs du FIX et nécessitant une prophylaxie de routine afin de prévenir ou réduire la fréquence des saignements.

En plus de reformuler l’indication proposée, Santé Canada a inclus un énoncé d’avertissement soulignant l’expérience limitée concernant l’utilisation d’Alhemo chez les patients dont l’hémophilie B est légère ou modérée (c.-à-d. chez qui l’activité du FIX est supérieure à 2 % des niveaux normaux).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Alhemo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique d’Alhemo a été démontrée dans l’étude de phase III, explorer7, décrite dans la section Efficacité clinique.

Les deux principales réactions indésirables identifiées pour Alhemo étaient des événements thromboemboliques et des réactions d’hypersensibilité. Le développement clinique d’Alhemo a été interrompu de mars à août 2020 en raison de 5 événements thromboemboliques chez 3 patients. La monographie de produit d’Alhemo met donc en évidence le risque d’événements thromboemboliques dans un encadré « Mises en garde et précautions importantes » et contient des lignes directrices concernant le moment où ce produit devrait être utilisé et la façon de surveiller ces événements. Des réactions d’hypersensibilité ont également été signalées au cours du développement clinique d’Alhemo, y compris un patient nécessitant une hospitalisation. Cinq réactions d’hypersensibilité ont été signalées au cours du développement clinique, y compris deux dans l’étude principale.

Les réactions des points d’injection sont les réactions indésirables les plus courantes associées à Alhemo. La plupart des réactions étaient de gravité légère ou modérée. Dans certains cas, elles ont entraîné des réactions d’hypersensibilité plus graves et plus complexes décrites ci-dessus. D’autres événements éventuellement associés à Alhemo comprennent l’arthralgie, les infections, les maux de tête et la pyrexie; la majorité de ces événements ont été signalés comme étant de gravité légère ou modérée.

Le traitement avec n’importe quelle protéine thérapeutique est accompagné du risque d’immunogénicité (le développement d’anticorps anti-médicament [AAM], qui ont le potentiel de neutraliser l’activité biologique du médicament). Une réduction ou une perte de l’activité d’Alhemo a été signalée chez deux patients, ce qui est peut-être lié à la neutralisation des anticorps contre le concizumab. Ces renseignements ont été ajoutés à la monographie de produit d’Alhemo.

Santé Canada a déterminé que des mesures appropriées de gestion des risques sont en place pour répondre aux préoccupations en matière d’innocuité identifiées pour Alhemo et pour promouvoir son utilisation sûre et efficace. Dans l’ensemble, le profil avantages-risques d’Alhemo est acceptable pour la population de patients visée. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Alhemo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Tel que décrit ci-dessus, l'examen de l'élément non clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) d'Alhemo a été effectué dans le cadre de la Vue d’ensemble de l’initiative de partage du travail concernant les nouvelles substances actives. L’Institut suisse des produits thérapeutiques (Swissmedic) a terminé l’examen de l’élément non clinique de la PDN d’Alhemo. Bien que les agences aient collaboré à l’examen de la présentation, chaque agence a pris sa décision réglementaire de manière indépendante.

Des études d’innocuité non cliniques ont été menées chez des singes cynomolgus, choisis en raison de la réactivité croisée de l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire du singe par le concizumab. Le concizumab a été administré aux singes cynomolgus mâles et femelles par injection intraveineuse hebdomadaire jusqu’à 26 semaines et par injection sous-cutanée quotidienne jusqu’à 52 semaines. Des évaluations des paramètres pharmacologiques d’innocuité (liés à la fonction du système nerveux central, du système cardiovasculaire et du système respiratoire), des paramètres de fertilité (taille testiculaire, fonctionnalité du sperme ou durée du cycle menstruel) et de la libération de cytokine ont été incluses dans les études toxicologiques générales.

Au cours des études de toxicologie, la formation de thromboses comme effet de la pharmacologie a été observée dans les poumons, le cœur, et d’autres organes chez les animaux, à des doses plus élevées (≥ 1 mg/kg/jour). Ces observations sont compatibles avec le risque d’événements thromboemboliques signalés chez les patients traités avec Alhemo. Dans l’étude toxicologique de 52 semaines, avec administration sous-cutanée de 0,5, 1 et 9 mg/kg/jour (correspondant à 85 fois, 310 fois et 4 400 fois l’exposition humaine en fonction de la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps de 0 à 24 heures [SSC_0-24h]), la dose sans effet nocif observé (DSENO) était de 0,5 mg/kg/jour.

Un certain nombre de résultats observés concordaient avec la pharmacologie prévue du concizumab (c.-à-d. l’activation du système de coagulation). Il s’agissait notamment d’augmentations des marqueurs de coagulation (c.-à-d. D-dimères et thrombine-antithrombine) survenant 24 heures après la première dose et de diminutions de fibrinogène commençant après la dose répétée. À des doses sous-cutanées de ≥ 3 mg/kg/jour (entraînant des expositions ≥ 630 fois l’exposition humaine selon la SSC_0-24h), il y a eu des prolongations légères et occasionnelles des paramètres de temps de coagulation (c.-à-d. temps de thromboplastine partielle activée et temps de prothrombine) et/ou une diminution du nombre de plaquettes.

Des études à long terme sur les animaux pour évaluer le potentiel cancérogène du concizumab n’ont pas été effectuées. Aucune étude n’a été effectuée pour établir le potentiel génotoxique du concizumab.

Aucune donnée n’est disponible concernant les effets indésirables potentiels du concizumab sur le développement embryofoetal. Cela est jugé acceptable, puisque presque tous les patients atteints d’hémophilie sont des hommes. Bien qu’aucune étude toxicologique dédiée à la reproduction et au développement n’ait été menée, aucun effet nocif n’a été observé sur la fertilité et aucun changement n’a été détecté dans les organes reproducteurs mâles ou femelles dans une étude de toxicité de 26 semaines chez des singes cynomolgus qui ont reçu des doses allant jusqu’à 9 mg/kg/jour.

Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour les humains ont été inclus dans la monographie de produit d’Alhemo. Compte tenu de l’utilisation prévue d’Alhemo, il n’y a aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui empêche l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Alhemo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Tel que décrit ci-dessus, l'examen de l'élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) d'Alhemo a été effectué dans le cadre de la Vue d’ensemble de l’initiative de partage du travail concernant les nouvelles substances actives. Santé Canada a terminé l’examen de l’élément qualité de la PDN d’Alhemo. Bien que les agences aient collaboré à l’examen de la présentation, chaque agence a pris sa décision réglementaire de manière indépendante.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le concizumab, la substance médicamenteuse, est un anticorps d’immunoglobuline G (IgG) humanisé. Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées afin de fournir l’assurance que le concizumab présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées. Les résultats des études indiquent que la substance médicamenteuse a la structure primaire et supérieure attendue, et que les activités biologiques observées sont compatibles avec le mécanisme d’action proposé.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Le concizumab, la substance médicamenteuse, est exprimé à partir de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO), qui ont été conçues pour exprimer cette protéine grâce à la technologie de l’acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant. Après l’expansion de la culture cellulaire à l’échelle commerciale, le concizumab est purifié au moyen d’une série d’étapes de chromatographie, d’inactivation virale et de filtration. La substance médicamenteuse est en partie formulée, puis stockée à -80 °C ± 10 °C.

La fabrication du produit pharmaceutique, Alhemo, implique les étapes de formulation, de filtration stérile, et de remplissage. Le procédé de fabrication est le même pour les trois concentrations du produit pharmaceutique.

Les étapes critiques des processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique ont été identifiées au cours du développement. L’importance était fondée sur le potentiel d’influer sur la qualité du produit et/ou le rendement du procédé. Les résultats d’études de validation reflétaient l’uniformité des procédés de fabrication des substances médicamenteuses et des produits pharmaceutiques.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du concizumab avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Alhemo est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques). Pour la surveillance post-approbation, Alhemo a été affecté au groupe d'évaluation 4 de la libération des lots. On considère qu’il s’agit d’un produit à faible risque, car le concizumab est bien caractérisé et toutes les questions importantes découlant de la présentation ont été résolues. Le niveau de risque associé à un produit pharmaceutique est déterminé par des facteurs tels que la nature du produit, son indication et la population cible de patients, ainsi que les antécédents de production et d’inspection du fabricant.

Les résultats des tests de consistance d’Alhemo confirment l’adéquation des méthodes d’analyse choisies à leur objectif.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 36 mois à 2 °C à 8 °C pour Alhemo est considérée comme acceptable, y compris une période d’utilisation pouvant aller jusqu’à 28 jours pendant laquelle le produit pharmaceutique doit être stocké au-dessous de 30 °C.

Installations et équipement

D’après les résultats de l’évaluation des risques déterminés par Santé Canada, les évaluations sur place (ESP) n’ont été recommandées ni pour le site de fabrication de la substance médicamenteuse ni pour la site de fabrication du produit pharmaceutique.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le risque d’introduire des agents adventifs dans le processus de fabrication d’Alhemo est atténué par le contrôle des matières premières, des installations, et des procédés de fabrication, des tests viraux des banques de cellules et du vrac non transformé, et la capacité de clairance virale du processus de purification.

La substance médicamenteuse concizumab est fabriquée sans aucun matériau d’origine humaine ou animale. La banque de cellules centrale et les banques de cellules de travail ont été préparées à l’aide de milieux chimiquement définis, sans composants d’origine humaine ou animale. La banque de cellules centrale et les banques de cellules de travail ont été évaluées conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) et ont été jugées exemptes de contamination virale et non virale.

Des études de clairance virale ont été effectuées à l’aide de modèles à échelle réduite et de virus modèles représentant une gamme de propriétés physicochimiques, comme le recommandent les lignes directrices de l’ICH. Des études d’inactivation virale ou de clairance ont été effectuées en double et le résultat de clairance le plus défavorable a été choisi comme facteur de clairance pour chaque étape. D’après les résultats des études de clairance virale, la stratégie proposée a été jugée capable de réduire constamment la contamination virale à des niveaux inférieurs aux limites acceptables.