Sommaire des motifs de décision portant sur Tykerb ™

3.3.1 Pharmacodynamique

Une étude ouverte de phase I a été menée afin de déterminer l'intervalle posologique à l'intérieur duquel Tykerb^MC produit un effet biologique mesuré par une diminution de la phosphorylation d'ErbB1 et/ou d'ErbB2 chez les patientes atteintes du cancer porteuses de tumeurs solides. Les critères d'inclusion de l'étude comprennent le diagnostic de tumeur surexprimant ErbB1 ou ErbB2 confirmé par un examen histologique.

Même si l'effet de Tykerb^MC sur les récepteurs cibles (ErbB1 et ErbB2) n'a pas été démontré, probablement en raison de difficultés techniques, la faible activité des voies de signalisation en aval rend compte de façon acceptable du mécanisme d'action. Aucune corrélation évidente entre la dose administrée et l'activité biologique produite n'a pu être déterminée. Cette étude n'a donc pas permis d'établir la dose optimale.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

L'absorption de Tykerb^MC après l'administration par voie orale est incomplète et variable. Les concentrations sériques apparaissent après un temps de latence médian de 0,25 heure (intervalle de 0 à 1,5 heure). Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) de Tykerb^MC ont été atteintes environ 4 heures après l'administration. Pour une administration quotidienne de 1250 mg, la moyenne géométrique de la C_max à l'état d'équilibre est de 2,43 µg/mL et la valeur de l'aire sous la courbe (ASC), de 36,2 µg•h/mL.

L'exposition systémique à Tykerb^MC est augmentée par la prise de nourriture. Les valeurs de l'ASC de Tykerb^MC sont environ 3 et 4 fois plus élevées (C_max environ 2,5 à 3 fois plus élevée) lorsque le produit est pris avec un repas à faible teneur en graisses [5 % de graisses (500 calories)] ou à forte teneur en graisses [50 % de matières grasses (1000 calories)], respectivement. Pour assurer une exposition optimale, Tykerb^MC doit être administré ou au moins une heure avant ou au moins une heure après un repas à faible teneur en matières grasses.

Distribution

Tykerb^MC se lie fortement (≥ 99 %) à l'albumine et à l'alpha 1-glycoprotéine acide. Des études in vitro indiquent que Tykerb^MC est un substrat des transporteurs BCRP et Pgp. De plus, il a été établi que Tykerb^MC inhibe ces transporteurs d'efflux in vitro, ainsi que le transporteur d'influx hépatique OATP 1B1, à des concentrations utilisées en clinique (CI₅₀ : 2,3 µg/mL). La portée clinique de ces effets sur la pharmacocinétique d'autres médicaments ou sur l'activité pharmacologique d'autres agents anticancéreux est inconnue.

Métabolisme

Tykerb^MC est largement transformé en divers métabolites oxydés, principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5 et dans une moindre mesure par le CYP2C19 et le CYP2C8. Aucun de ces métabolites ne correspond à plus de 14 % de la dose récupérée dans les selles ou à plus de 10 % de la concentration plasmatique de Tykerb^MC.

Tykerb^MC inhibe les CYP3A4 et CYP2C8 in vitro à des concentrations utilisées en clinique. Chez les sujets en bonne santé prenant du kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4, à raison de 200 mg deux fois par jour pendant 7 jours, l'exposition systémique à Tykerb^MC a augmenté d'environ 3,6 fois et sa demi-vie, de 1,7 fois.

Chez les sujets en bonne santé prenant de la la carbamazépine, un inducteur du CYP3A4, à raison de 100 mg deux fois par jour pendant 3 jours et de 200 mg deux fois par jour pendant 17 jours, l'exposition systémique à Tykerb^MC a diminué d'environ 72 %.

Le jus de pamplemousse peut inhiber le CYP3A4 dans la paroi intestinale et augmenter la biodisponibilité du lapatinib. Il doit donc être évité pendant le traitement par Tykerb^MC.

Excrétion

À des doses uniques, on observait un allongement de la demi-vie de Tykerb^MC en fonction de la dose. Toutefois, l'administration quotidienne de Tykerb^MC permet d'atteindre l'état d'équilibre en 6 à 7 jours, ce qui indique une période effective de 24 heures. Tykerb^MC est principalement éliminé par sa métabolisation par le CYP3A4/5.

Dans une étude chez des sujets humains, la voie fécale était la principale voie d'élimination, la quantité retrouvée dans les fèces correspondant à 91,8 % de la dose récupérée. L'élimination par la voie urinaire était minime, soit une quantité médiane équivalant à 1,16 % de la radioactivité récupérée. Le taux médian de récupération totale de la radioactivité était de 93,1 % et l'élimination de la radioactivité était complète en 168 heures.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de Tykerb^MC était étudiée chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée (n = 8) ou grave (n = 4) et chez des sujets sains (témoins) (n = 8). L'exposition systémique (ASC) à Tykerb^MC après une dose unique de 100 mg administrée par voie orale augmentait d'environ 56 % et 85 % chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée et grave, respectivement. Tykerb^MC devrait être administré avec prudence à des patientes atteintes d'insuffisance hépatique, en raison de l'exposition accrue au médicament. Aucune donnée sur l'innocuité de Tykerb^MC n'est issue d'essais cliniques chez des patientes atteintes d'insuffisance hépatique grave. Toutefois, selon la modélisation pharmacocinétique, une diminution de la dose est recommandée, mais l'innocuité et l'efficacité de cette dose n'ont pas été démontrées. Les patientes qui présentent une hépatotoxicité grave pendant leur traitement par Tykerb^MC devraient cesser le traitement et ne devraient pas être de nouveau traitées par le lapatinib.

3.3.3 Efficacité clinique

L'évaluation de l'efficacité de Tykerb^MC pour l'indication proposée reposait principalement sur les données d'une seule étude pivotale de phase III, multicentrique, randomisée et ouverte, qui comparait le traitement par Tykerb^MC en association avec la capécitabine avec le traitement par la capécitabine seule chez les femmes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique avec surexpression des récepteurs ErbB2 (HER2). Les sujets admissibles avaient reçu un traitement antérieur par anthracyclines, taxanes et trastuzumab. Un traitement antérieur par la capécitabine n'était pas permis.

Les patientes ont été réparties de façon aléatoire en deux groupes, dont l'un recevait 1250 mg de Tykerb^MC une fois par jour (de manière continue) en association avec la capécitabine (2000 mg/m²/jour aux jours 1-14 tous les 21 jours) (traitement en association), et l'autre la capécitabine seule (2500 mg/m²/jour aux jours 1-14 tous les 21 jours).

Le principal paramètre de l'étude était le délai avant la progression (défini comme l'intervalle entre la date de la randomisation et la plus rapprochée des deux dates suivantes : celle de la progression de la maladie ou celle du décès par cancer du sein), selon l'évaluation d'un comité d'examen indépendant (CEI). Les paramètres secondaires comprenaient (sans y être limités) la survie globale et la durée de survie sans progression.

L'étude comprenait deux analyses provisoires planifiées de manière à permettre la formulation par un comité indépendant de surveillance (CIS) d'une recommandation sur la poursuite ou non de l'essai en fonction des données sur l'innocuité et l'efficacité. À la lumière de la première analyse provisoire menée le 15 novembre 2005, le CIS a recommandé que l'étude soit interrompue en raison de l'amélioration du délai avant la progression chez les patientes prenant Tykerb^MC en association avec la capécitabine. À ce point, les patientes traitées par la capécitabine seule ont pu changer de groupe pour passer à celui des patientes recevant Tykerb^MC. Soixante-quinze autres patientes se sont jointes à l'étude pendant la période entre l'analyse provisoire et la nouvelle analyse, effectuée le 3 avril 2006 (moment où le recrutement a été interrompu), pour un total de 399 sujets répartis aléatoirement entre les deux grouptes de traitement (Tykerb^MC + capécitabine : 198; capécitabine : 201).

L'analyse de l'efficacité et de l'innocuité relative à cette présentation tenait compte des données obtenues jusqu'à l'analyse provisoire du 15 novembre 2005. Un rapport de résultats supplémentaires comprenant les données de la nouvelle analyse (au moment de la fin de l'étude, le 3 avril 2006) a également été soumis.

Au moment de la nouvelle analyse, les données du CEI et celles du chercheur montraient que le lapatinib en association avec la capécitabine améliorait de façon significative le délai avant la progression comparativement au traitement par la capécitabine seule. Toutefois, l'évaluation du délai avant la progression faite par le CEI et celle faite par le chercheur se contredisaient (en raison probablement d'une surestimation de la part du CEI); par conséquent, dans le cadre de cet essai, on n'a pas pu établir quantitativement l'importance de l'amélioration du délai avant la progression. Bien que les résultats obtenus par le chercheur une fois l'insu levé soient souvent entachés d'un biais d'évaluation, on considère, dans le présent essai, que les résultats du chercheur représentent une évaluation plus exacte du délai avant la progression.

Les résultats de la nouvelle analyse des données du chercheur montraient une amélioration statistiquement significative du délai médian avant la progression de 5,6 semaines en faveur du groupe de traitement en association. Une patiente traitée par l'association (et aucune du groupe témoin) a présenté une réponse complète. Au total 23 % des patientes du groupe de traitement en association comparativement à 14 % du groupe témoin présentaient une réponse partielle. Toutefois, on n'a pas pu établir un avantage significatif sur le plan de la survie globale, ni d'effet palliatif dû au traitement. Dans la plus récente analyse de la survie globale, menée le 28 septembre 2007, le hazard ratio non ajusté était de 0,90 [intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,71 à 1,12; p = 0,336]. La survie globale médiane était de 65,9 semaines pour la capécitabine seule comparativement à 74,0 semaines pour le lapatinib en association avec la capécitabine.

La PDN concernant Tykerb^MC a fait l'objet d'un ANC le 13 décembre 2007, étant donné l'impossibilité de conclure que le rapport avantages/risques était favorable en raison de nombreux problèmes liés à l'innocuité et à l'efficacité de Tykerb^MC. Une réponse a été déposée par le promoteur le 11 mars 2008. Tous les problèmes liés à l'innocuité ont été traités de manière satisfaisante par le promoteur dans sa réponse à l'ANC. Les problèmes liés à l'efficacité étaient toutefois restés en suspens et, le 19 septembre 2008, un ANC-LR a été émis pour Tykerb^MC. La DO s'inquiétait tout particulièrement du fait que l'efficacité de Tykerb^MC n'avait pas été établie de manière convaincante pour l'indication proposée. La divergence entre les résultats du chercheur et ceux du CEI dans la seule étude pivotale était troublante, en ce sens que la qualité des données pouvait être mise en doute et que l'ampleur réelle des avantages cliniques ne pouvait être mesurée avec exactitude. En raison de cette divergence dans les avantages évalués sur le plan du délai avant la progression et en l'absence d'études justificatives ou d'autres mesures des avantages cliniques, notamment d'indications d'un effet palliatif ou d'un effet sur la survie globale, la DO ne pouvait recommander l'autorisation au moment du premier examen de la présentation.

Une Demande de révision a été déposée par le promoteur. Le 4 décembre 2008, le BS a tenu une audience du banc de révision (BR) formé d'experts en médecine canadiens à l'extérieur de Santé Canada. Le BS et le BR ont conclu que l'efficacité et la pertinence clinique démontrées dans la présentation étaient suffisantes. Même si l'efficacité n'était pas démontrée en tant que traitement de deuxième intention (conformément à l'indication) dans les essais justificatifs de phase II, le BR s'est montré satisfait du degré d'efficacité constaté dans les essais de phase II comme traitement de première intention chez des patientes ayant reçu un prétraitement important. Dans l'essai pivotal fourni, le BR reconnaît la divergence entre les données du CEI et du chercheur et s'accorde avec la DO sur le fait que les données du CEI ont probablement été surestimées en raison du déséquilibre lié à la censuration dans les deux ensembles de données. Il partage aussi l'opinion de la DO en ce qui a trait à l'impossibilité de mesurer précisément l'ampleur de l'amélioration. Par contre, selon le BR, les analyses du CEI et du chercheur ont montré systématiquement une amélioration, quoique faible, du délai avant la progression. En outre, les résultats du chercheur, même s'ils ne sont pas exempts de biais, constituent une analyse plus exacte du délai avant la progression. Le BR a conclu qu'une efficacité suffisante, quoique modeste, a été démontrée pour l'indication prévue, malgré l'absence d'autres mesures des avantages cliniques, comme l'indication d'un effet palliatif ou d'un effet sur la survie globale.

La présentation a été renvoyée à la DO pour une réévaluation et la DO a convenu de souscrire à la position du BR selon laquelle les données présentées étaient suffisantes pour étayer l'efficacité de Tykerb^MC chez les sujets atteints de cancer du sein métastatique avec surexpression des récepteurs ErbB2 (HER2). Même si l'amélioration du délai avant la progression est faible, elle est statistiquement significative et cliniquement pertinente, et la survie ne semble pas menacée.

3.3.4 Innocuité clinique

L'innocuité de Tykerb^MC a été évaluée dans l'étude pivotale décrite à la section 3.3.3 Efficacité clinique. La durée moyenne du traitement dans le groupe de traitement en association (lapatinib/capécitabine) était de 21,6/20,7 semaines. La durée moyenne du traitement dans le groupe de monothérapie (capécitabine) était de 15,1 semaines.

Les réactions indésirables les plus courantes liées au traitement par Tykerb^MC en association avec la capécitabine comprenaient des réactions touchant l'appareil digestif (diarrhée, nausées et vomissements), des réactions dermatologiques (érythrodysesthésie palmoplantaire et éruption cutanée) et la fatigue. La diarrhée était la réaction indésirable la plus courante (60 % tous grades confondus) responsable d'un arrêt du traitement à l'étude (5 % des patientes). Les réactions indésirables de grade 3 ou 4 les plus courantes selon la version 3.0 des critères courants de toxicité du National Cancer Institute des États-Unis (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Version 3.0 - NCI CTC v3.0) étaient la diarrhée et l'érythrodysesthésie palmoplantaire.

Appareil digestif

La diarrhée, y compris la diarrhée grave, a été liée au traitement par Tykerb^MC. Une prise en charge proactive à l'aide d'agents antidiarrhéiques s'impose.

Foie, voies biliaires et pancréas

L'hépatotoxicité (taux accrus d'alanine transaminase/aspartate amino-transférase, de phosphatase alcaline et de bilirubine) a été observée lors d'essais cliniques (< 1 % des patientes) et dans le cadre de l'expérience postcommercialisation. Elle peut survenir de quelques jours à plusieurs mois après le début du traitement. L'hépatotoxicité peut être grave et des décès ont été signalés, mais sans être clairement associés à Tykerb^MC.

Appareil cardiovasculaire

Fraction d'éjection du ventricule gauche et insuffisance cardiaque

On a signalé une diminution de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) liée à Tykerb^MC. La majorité (> 60 %) des diminutions de la FEVG sont survenues au cours des 9 premières semaines de traitement, mais les données sur l'exposition à long terme sont limitées. Des cas rares, mais graves, d'insuffisance cardiaque congestive, d'arrêt cardiaque et de mort subite ont également été associés à Tykerb^MC.

En raison d'une cardiotoxicité potentielle lorsque le produit est administré en association avec des inhibiteurs d'HER2 (ErbB2), la FEVG était surveillée lors des essais cliniques à des intervalles d'environ 8 semaines. Une diminution de la FEVG était considérée comme un effet indésirable grave (EIG) en cas de signes ou symptômes de détérioration de la FEVG ≥ grade 3 selon la classification de la terminologie courante des critères d'effets indésirables du NCI des États-Unis (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) ou de diminution ≥ 20 % de la FEVG par rapport à la valeur initiale et d'une valeur inférieure à la limite inférieure de la normale établie par le NCI. Dans l'étude pivotale, chez les 177 patientes évaluées ayant reçu du lapatinib en association avec de la capécitabine et chez qui l'on a pris au moins une mesure de la FEVG en cours de traitement, 10 patientes (6 %) ont présenté une diminution ≥ 20 % de la FEVG, dont 4 (2 %) répondaient au critère d'EIG ci-dessus. Parmi les 150 patientes évaluées traitées par capécitabine en monothérapie et chez qui l'on a pris au moins une mesure de la FEVG en cours de traitement, 9 (6 %) ont présenté une diminution ≥ 20 % de la FEVG, dont 4 (3 %) répondaient au critère d'EIG.

Dans trois études justificatives sur la monothérapie, chez les 338 patientes évaluées et chez qui l'on a pris au moins une mesure de la FEVG en cours de traitement, 17 (5 %) ont présenté une diminution ≥ 20 % de la FEVG, dont 7 (2,1 %) répondaient au critère d'EIG.

Avant le début du traitement par Tykerb^MC, la FEVG devrait être évaluée chez toutes les patientes afin de s'assurer que la valeur initiale de la FEVG se situe dans la normale. La FEVG devrait être évaluée pendant le traitement par Tykerb^MC afin de s'assurer qu'elle ne chute pas à une valeur inacceptable. Il faut faire preuve de prudence lorsqu'on administre Tykerb^MC à des patientes atteintes d'affections pouvant altérer la fonction ventriculaire gauche.

Allongement de l'intervalle QT

Tykerb^MC est associé à un allongement de l'intervalle QT/QTc. De nombreux médicaments causant un allongement de l'intervalle QT/QTc sont soupçonnés d'augmenter le risque de torsade de pointes. Si elle dure, la torsade de pointes peut évoluer vers une fibrillation ventriculaire et une mort cardiaque subite. Des cas de fibrillation ventriculaire, d'arrêt cardiaque et de mort subite ont été associés à Tykerb^MC lors des essais cliniques.

Il faut faire particulièrement attention lorsqu'on administre Tykerb^MC à des patientes chez qui l'on soupçonne un risque accru de torsade de pointes durant le traitement par un médicament allongeant l'intervalle QT/QTc.

Appareil respiratoire

Tykerb^MC a été associé à des déclarations de cas de pneumopathie interstitielle et de pneumonite. On devrait surveiller l'apparition chez les patientes de symptômes indiquant une pneumopathie interstitielle ou une pneumonite. Le traitement par Tykerb^MC devrait être interrompu chez les patientes présentant des symptômes de pneumopathie interstitielle ou de pneumonite de grade 3 ou plus.

En plus des EI décrits ci-dessus, un nombre particulièrement important de cas de neutropénie grave ont été observés dans les essais cliniques sur le lapatinib. Des cas d'hémorragie gastro intestinale et d'EIG hépatiques et rénaux ont également été notés.