Sommaire des motifs de décision portant sur Entyvio

 

Pharmacologie clinique

• Entyvio est un produit biologique anti-inflammatoire sélectif de l'intestin. Il s'agit d'un anticorps monoclonal humanisé qui se lie spécifiquement à l'intégrine alpha 4 bêta 7 (α4ß7), exprimée sur les lymphocytes pathogènes soumis à l'écotaxie intestinale et qui inhibe sélectivement l'adhésion de ces cellules à la molécule-1 d'adhérence cellulaire d'adressine de muqueuse (MAdCAM-1), mais pas à la molécule-1 d'adhésion des cellules vasculaires (VCAM-1). En inhibant de façon spécifique la voie α4ß7/MAdCAM-1, Entyvio atténue l'inflammation gastro-intestinale sans affecter la réponse immunitaire aux tests de provocation antigénique cutanée ni la surveillance immunitaire du système nerveux central.

La pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage d'Entyvio pour l'indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Entyvio approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité d'Entyvio pour le traitement des patients adultes atteints de colite ulcéreuse active modérée à grave (score Mayo de 6 à 12 avec sous-score endoscopique d'au moins 2) ont été démontrées dans le cadre d'une étude de phase III (C13006, aussi appelé GEMINI I). Il s'agissait d'une étude multicentrique, à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo qui visait à comparer le traitement par Entyvio avec un placebo pour l'induction et le maintien d'une rémission chez les patients atteints de colite ulcéreuse active modérée à grave.

Les patients admis à l'étude C13006 n'avaient pas répondu à au moins un traitement classique, y compris les corticostéroïdes, les immunomodulateurs et l'infliximab (antagoniste du TNFα). Les patients n'ayant pas répondu à l'infliximab (antagoniste du TNFα) comprenaient ceux ayant présenté une réponse inadéquate (non-réponse primaire) ou une perte de réponse (non-réponse secondaire) et ceux ayant présenté une intolérance à l'infliximab. Dans l'essai C13006, environ 40 % de la population globale a échoué à un traitement antérieur par l'infliximab.

Aux États-Unis, les patients admis à l'essai ont présenté, au cours des cinq années précédentes, une réponse inadéquate ou une intolérance aux immunomodulateurs [c'est -à-dire (c.-à.-d) azathioprine ou 6-mercaptopurine] ou une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à un antagoniste du TNFα. À l'extérieur des États-Unis, un traitement antérieur par des corticostéroïdes était un critère d'admissibilité à l'étude suffisant, à condition que les patients aient été dépendants des corticostéroïdes (c'est-à-dire incapables de réduire la dose de corticostéroïdes sans que des symptômes de la colite ulcéreuse réapparaissent) ou aient présenté une réponse inadéquate ou une intolérance aux corticostéroïdes au cours des cinq années précédentes.

L'étude avait pour but d'évaluer deux paramètres d'efficacité primaires soit la proportion de patients présentant une réponse clinique à la semaine 6 (phase d'induction) et la proportion de patients présentant une rémission clinique à la semaine 52 (phase de maintien). Dans la phase d'induction, la réponse clinique à la semaine 6 était définie comme la diminution du score Mayo total d'au moins 3 points et d'au moins 30 % de diminution par rapport au début de l'étude, et une diminution du sous-score de saignement rectal d'au moins 1 point ou sous-score absolu du saignement rectal d'un point maximum. Dans le cas de la phase de maintien, la rémission clinique était définie comme un score Mayo total d'un maximum de 2 points et aucun sous-score individuel supérieur à 1.

Les paramètres secondaires d'efficacité étaient notamment la réponse clinique durable, la cicatrisation de la muqueuse (amélioration de l'apparence de la muqueuse à l'endoscopie), la rémission clinique durable et la rémission clinique sans corticostéroïdes. La rémission sans corticostéroïdes a été évaluée dans le sous-groupe de patients traités par corticostéroïdes au début de l'étude.

Pour l'évaluation du paramètre primaire à la semaine 6 (phase d'induction), 374 patients ont été répartis aléatoirement dans deux groupes parallèles (3:2) afin de recevoir 300 mg d'Entyvio ou un placebo à la semaine 0 puis à la semaine 2. L'administration concomitante de médicaments était autorisée et les patients ont reçu des corticostéroïdes (54 %), des immunomodulateurs (30 %) et des aminosalicylates (74 %).

Dans l'étude, deux cohortes de patients ont reçu Entyvio aux semaines 0 et 2 : les patients de la cohorte 1 ont été répartis aléatoirement pour recevoir Entyvio à 300 mg ou un placebo à double insu (phase d'induction), alors que les patients de la cohorte 2 ont reçu Entyvio à 300 mg sans insu. Pour l'évaluation de l'efficacité à la semaine 52, les patients des cohortes 1 et 2 qui ont été traités par Entyvio et présentaient une réponse clinique à la semaine 6 (373 patients) ont été répartis aléatoirement à double insu (1:1:1) pour recevoir l'un des schémas suivants à partir de la semaine 6 : Entyvio à 300 mg toutes les 8 semaines, Entyvio à 300 mg toutes les 4 semaines ou un placebo toutes les 4 semaines.

L'administration concomitante de médicaments était autorisée et les patients ont reçu des corticostéroïdes (61 %), des immunomodulateurs (32 %) et des aminosalicylates (75 %). La prise concomitante d'immunomodulateurs (azathioprine ou 6-mercaptopurine) était permise à l'extérieur des États-Unis, mais pas au-delà de la semaine 6 aux États-Unis. À partir de la semaine 6, les patients qui présentaient une réponse clinique et recevaient des corticostéroïdes ont dû commencer à réduire leur dose de corticostéroïdes.

Les résultats de l'étude observés pendant la phase d'induction (semaine 6) montrent que 47 % des patients traités avec Entyvio ont présenté une réponse clinique, comparativement à 26 % des patients ayant reçu un placebo. De plus, 17 % des patients traités avec Entyvio ont présenté une rémission clinique à la semaine 6, comparativement à 5 % des patients ayant reçu un placebo. Par ailleurs, 41 % des patients traités avec Entyvio ont présenté une amélioration de l'apparence de la muqueuse à l'endoscopie, à la semaine 6, comparativement à 25 % des patients ayant reçu un placebo.

Les résultats de l'étude observés pendant la phase de maintien montrent que 42 % des patients traités avec Entyvio toutes les 8 semaines ont présenté une rémission clinique, comparativement à 16 % des patients ayant reçu un placebo. De plus, 52 % des patients traités avec Entyvio ont présenté une amélioration de l'apparence de la muqueuse à l'endoscopie, comparativement à 20 % des patients ayant reçu un placebo. Par ailleurs, 31 % des patients traités avec Entyvio ont présenté une rémission clinique sans corticostéroïdes à la semaine 52, comparativement à 14 % des patients ayant reçu un placebo.

On a aussi observé que 57 % des patients traités avec Entyvio ont présenté une réponse clinique durable, comparativement à 24 % des patients ayant reçu un placebo, et 20 % des patients traités avec Entyvio ont présenté une rémission clinique durable, comparativement à 9 % des patients ayant reçu un placebo.

Aucun effet bénéfique supplémentaire n'a été démontré chez les patients traités toutes les 4 semaines par rapport à ceux traités toutes les 8 semaines. À la lumière des résultats, la seule thérapie autorisée est celle où le médicament est administré une fois toutes les huit semaines.

Indication

Lors du dépôt initial de la demande concernant Entyvio, le promoteur a proposé son utilisation pour deux indications : le traitement des adultes atteints de colite ulcéreuse active modérée à grave, ou de la maladie de Crohn, qui ont présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance au traitement classique ou à un antagoniste au facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α). Lors de l'examen clinique de la présentation, Santé Canada a exigé que le promoteur retire l'indication visant la maladie de Crohn. Le promoteur a accepté de retirer cette indication, donc l'indication approuvée par Santé Canada est la suivante :

• Colite ulcéreuse (Adultes ≥ 18 ans)
  Entyvio (védolizumab) est indiqué pour le traitement des adultes atteints de colite ulcéreuse active modérée à grave qui ont présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance au traitement classique ou à un antagoniste au facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Entyvio approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité clinique d'Entyvio a été principalement évaluée chez 620 patients traités avec ce médicament d'après les données cliniques sur l'innocuité obtenues dans le cadre de l'étude de phase III C13006, décrite dans la section Efficacité clinique. Dans le cadre de cette étude, les patients ont été exposés à Entyvio pendant une durée moyenne de 259 jours.

Des événements indésirables ont été signalés chez 80 % des patients traités par Entyvio et chez 77 % des patients exposés au placebo. Sur cette période de 52 semaines, 12 % des patients traités par Entyvio ont connu des événements indésirables graves, comparativement à 11 % des patients ayant reçu le placebo. La proportion de patients qui ont abandonné le traitement en raison d'événements indésirables était de 6 % chez ceux traités par Entyvio, comparativement à 11 % des patients exposés au placebo.

Les réactions indésirables les plus courantes signalées par les patients atteints de colite ulcéreuse traités avec Entyvio sont les suivantes : céphalées (13 %), nasopharyngite (13 %), arthralgie (9 %), infection des voies respiratoires supérieures (8 %), toux (6 %), douleur abdominale (6 %), fatigue (5 %) et grippe (5 %).

Questions présentant un intérêt particulier

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion ont été signalées chez 5 % des patients traités par Entyvio et chez < 1 % des patients exposés au placebo. Les réactions les plus fréquentes observées et définies comme des réactions à la perfusion chez les patients traités par Entyvio ont été les suivantes : arthralgie, fatigue, céphalées, prurit, acouphènes, urticaire, vomissement et irritation au point de perfusion. La plupart des réactions liées à la perfusion étaient légères ou modérées et moins de 1 % ont entraîné un abandon du traitement à l'étude. Les réactions à la perfusion observées se sont généralement résorbées sans aucune intervention ou après une intervention minimale suivant la perfusion. La plupart des réactions à la perfusion sont survenues moins de deux heures après la perfusion. Une réaction grave liée à la perfusion a été signalée chez un patient atteint de la maladie de Crohn au cours de la deuxième perfusion (les symptômes signalés ont été une dyspnée, un bronchospasme, une urticaire, des bouffées congestives, une éruption cutanée et une augmentation de la tension artérielle et du rythme cardiaque). Cette réaction a été maîtrisée efficacement par un abandon du traitement et un traitement par un antihistaminique et de l'hydrocortisone par voie intraveineuse. Chez les patients qui ont reçu Entyvio aux semaines 0 et 2 avant de recevoir le placebo, aucune augmentation du taux de réactions liées à la perfusion n'a été observée lors du traitement subséquent par Entyvio après une perte de réponse.

Infections

Des infections ont été signalées chez 42 % des patients traités par Entyvio et chez 31 % des patients exposés au placebo. Les infections étaient principalement des rhinopharyngites, des infections des voies respiratoires supérieures ou une grippe. La plupart des patients ont pu poursuivre le traitement par Entyvio.

Des infections graves ont été signalées chez 2 % des patients traités par Entyvio et chez 3 % des patients exposés au placebo. Au fil du temps, aucune augmentation significative du taux d'infections graves n'a été observée.

Dans le cadre d'études de prolongation contrôlées et ouvertes à long terme chez des adultes recevant Entyvio, des infections graves ont été signalées, notamment des cas d'abcès anal, de septicémie (dont certains cas mortels), de tuberculose, de septicémie à salmonellose, de méningite à Listeria, de giardiase et de colite à cytomégalovirus.

Une septicémie a été signalée chez un des 620 (0,2 %) patients traités par Entyvio et chez un des 149 patients recevant le placebo (0,7 %). Dans le cadre des études contrôlées par placebo, deux patients atteints de la maladie de Crohn qui étaient traités par Entyvio sont décédés en raison d'une septicémie ou d'un choc septique. Ces deux patients présentaient des affections concomitantes importantes et des complications liées à l'hospitalisation qui ont contribué au décès. D'autres cas de septicémie (dont certains mortels), y compris de septicémie bactérienne et de choc septique, ont été signalés dans le cadre de l'étude de prolongation ouverte à long terme. Le taux de densité d'incidence de la septicémie chez les patients atteints de colite ulcéreuse traités par Entyvio était de 0,20 par 100 années-personnes.

Tumeurs malignes

Des tumeurs malignes (excluant la dysplasie et les carcinomes basocellulaires) ont été signalées chez trois des 620 patients (0,5 %) traités par Entyvio, dont des cas de cancer du côlon (n = 2) et des carcinomes transitionnels (n = 1). Des tumeurs malignes ont été signalées chez un des 149 patients (0,7 %) recevant le placebo (carcinome spinocellulaire).

Les tumeurs malignes (excluant la dysplasie et les carcinomes basocellulaires) observées au cours de l'étude de prolongation ouverte à long terme en cours comprenaient des cas de lymphomes B, de cancer du sein, de cancer du côlon, de néoplasme hépatique malin, de néoplasme pulmonaire malin, de mélanome malin, de carcinome neuroendocrinien, de cancer du rein et de carcinome spinocellulaire. Dans l'ensemble, les résultats du programme non clinique et clinique mené à ce jour n'ont pas démontré d'augmentation du risque de tumeur maligne chez les patients recevant Entyvio. Toutefois, le nombre de tumeurs malignes observées dans le cadre des études cliniques était faible et l'exposition à long terme était limitée.

Immunogénicité

Entyvio a été associé à un taux d'immunogénicité de 4 % (23 des 620 patients qui ont reçu un traitement continu par Entyvio présentaient des résultats positifs au test d'anticorps anti-Entyvio à un moment ou un autre du traitement). Six des 23 patients présentaient constamment des résultats positifs (présence d'anticorps lors d'au moins deux visites de l'étude) et 17 des 23 patients ont présenté des anticorps neutralisants.

La fréquence de détection d'anticorps chez les patients 16 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude (environ cinq demi-vies après la dernière dose) était d'environ 9 %. Des anticorps ont été détectés de façon constante chez 11 % des patients (trois sur 28) qui ont connu un événement indésirable défini par l'investigateur comme une réaction liée à la perfusion.

Dans l'ensemble, il ne semble y avoir aucune corrélation entre le développement d'anticorps anti-védolizumab et la réponse clinique ou les événements indésirables. Toutefois, le nombre de patients qui ont développé des anticorps était insuffisant pour permettre une évaluation définitive.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Entyvio approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.