Sommaire des motifs de décision portant sur Esbriet

 

Pharmacologie clinique

Les mécanismes d'action de la pirfénidone, la substance active d'Esbriet, n'ont pas été entièrement déterminés. Les études non cliniques menées sur différents systèmes in vitro et modèles animaux de fibrose pulmonaire suggèrent que la pirfénidone a des propriétés anti-fibrotiques et anti-inflammatoires.

La partie de pharmacologie clinique est constituée de sept études menées chez des sujets sains, des sujets atteints d'insuffisance hépatique et des sujets atteints d'insuffisance rénale. Ces études ont principalement fourni des données sur l'innocuité et la pharmacocinétique pour les patients et les sujets sains exposés à la pirfénidone. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage d'Esbriet pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d'Esbriet approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique d'Esbriet (gélules orales de 267 mg de pirfénidone) a été évaluée dans le cadre de deux études pivotales multicentriques de phase III, randomisées, à double insu et contrôlées par placebo (PIPF-004 et PIPF-006) menées auprès de patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). Ces deux études ont comparé le traitement par Esbriet à raison de 2403 mg/jour et le placebo. Les études présentaient une conception presque identique et l'analyse des données combinées était prédéfinie. Dans les deux études, le traitement a été administré trois fois par jour pendant un minimum de 72 semaines. Dans l'étude PIPF-004, 174 patients ont reçu Esbriet et 174 patients le placebo. Dans l'étude PIPF-006, 171 patients ont reçu Esbriet et 173 patients ont reçu le placebo. Dans les deux études, le paramètre primaire d'efficacité était la variation entre le début de l'étude et la 72^e semaine du pourcentage prévu de capacité vitale forcée (CVF), à savoir la quantité maximale d'air qu'une personne peut expirer de façon forcée. Les paramètres secondaires d'efficacité étaient notamment l'analyse catégorique de la CVF, la survie sans progression (SSP) et le test de marche de six minutes (TM6M).

Paramètre primaire d'efficacité

Dans l'étude PIPF-004, on a constaté que le déclin de la fonction pulmonaire, mesurée d'après le pourcentage prévu de CVF entre le début de l'étude et la 72^e semaine de traitement, était significativement moins important chez les patients ayant reçu Esbriet [2403 mg/jour de pirfénidone; nombre de patients (n) = 174] que chez les patients ayant reçu le placebo [n = 174; probabilité (p) = 0,001]. On a déterminé un écart de 4,4 % entre les deux groupes thérapeutiques concernant la variation moyenne de pourcentage de la valeur prévue de CVF, soit un écart relatif de 35,5 %. Le traitement par Esbriet a également entraîné une baisse considérable du pourcentage prévu de CVF entre le début de l'étude et les semaines 24 (p = 0,014), 36 (p < 0,001), 48 (p < 0,001) et 60 (p < 0,001). À la 72^e semaine, on a constaté une baisse > 10 % du pourcentage prévu de CVF par rapport au début de l'étude (valeur-seuil correspondant au risque de mortalité dans la FPI) chez 20 % des patients recevant Esbriet contre 35 % de ceux recevant le placebo.

L'étude PIPF-006 n'a révélé aucune différence significative sur le plan statistique entre le groupe traité par Esbriet (n = 171) et celui traité par placebo (n = 173) en ce qui concerne la réduction du déclin du pourcentage prévu de CVF entre le début de l'étude et la 72^e semaine (p = 0,501). Toutefois, le traitement par Esbriet a entraîné une réduction du déclin de la fonction pulmonaire, mesuré d'après le pourcentage prévu de CVF entre le début de l'étude et les semaines 24 (p < 0,001), 36 (p = 0,011) et 48 (p = 0,005). À la 72^e semaine, on a constaté une baisse de la CVF ≥ 10 % chez 23 % des patients ayant reçu Esbriet et chez 27 % ayant reçu le placebo.

L'analyse du paramètre primaire dans la population regroupée a également révélé qu'Esbriet a un effet thérapeutique sur le pourcentage prévu de CVF à la 72^e semaine (p = 0,005). L'écart entre les deux groupes de traitement concernant la variation moyenne de pourcentage de la valeur prévue de CVF était de 2,5 %, soit un écart relatif de 22,8 %. À la 72^e semaine, on a constaté une baisse du pourcentage prévu de CVF ≥ 10 % par rapport au début de l'étude chez 21,4 % des patients ayant reçu Esbriet, contre 30,5 % des patients ayant reçu le placebo.

Paramètres secondaires d'efficacité

Dans l'étude PIPF-004, le traitement par Esbriet a entraîné une réduction significative du risque combiné de décès ou de progression de la maladie (c.-à.-d., SSP) de 36 % par rapport au placebo [ratio de risque (RR) : 0,64 (0,44-0,95); p = 0,023]. L'étude PIPF-006 n'a révélé aucune différence concernant la SSP entre les deux groupes de traitement [RR : 0,84 (0,58-1,22); p = 0,355]. Dans l'analyse regroupée, le traitement par Esbriet à raison de 2403 mg/jour a entraîné une réduction de 26 % de la SSP par rapport au placebo, avec un RR de 0,74 [intervalle de confiance (IC) de 95 % : 0,57-0,96; p = 0,025].

L'étude PIPF-004 n'a révélé aucune différence entre les patients ayant reçu Esbriet et ceux ayant reçu le placebo en ce qui concerne la variation entre le début de l'étude et la 72^e semaine de la distance parcourue lors du TM6M (p = 0,171). À la 72^e semaine, l'écart entre la baisse moyenne de la distance parcourue au TM6M entre les deux groupes de traitement était de 16,4 mètres. Dans l'étude PIPF-006, on a constaté que la réduction de la distance parcourue au TM6M entre le début de l'étude et la 72^e semaine était bien moins importante que dans le groupe recevant le placebo (p < 0,001). À la 72^e semaine, l'écart entre la baisse moyenne de la distance parcourue au TM6M entre les deux groupes de traitement était de 31,8 mètres.

Les études pivotales n'avaient pas la puissance adéquate pour évaluer les effets d'Esbriet sur la mortalité. Dans l'étude PIPF-004, on a constaté une réduction relative de 39 % du risque de décès dans le groupe Esbriet par rapport au placebo (RR : 0,61; IC 95 % : 0,28-1,29; p = 0,191). Dans l'étude PIPF-006, la proportion de patients décédés était la même dans les deux groupes (9,4 % avec Esbriet et 9,8 % avec le placebo) (RR : 0,95; IC 95 % : 0,48-1,87; p = 0,872). Dans le cadre d'une analyse regroupée de la survie, on a observé un taux de mortalité de 7,8 % (n = 27) dans le groupe Esbriet contre 9,8 % (n = 34) avec le placebo (RR : 0,77; IC 95 % : 0,47-1,28). Une autre analyse spéciale des données regroupées a été réalisée sur les décès liés à la FPI survenus avec le traitement. On a constaté une réduction de 52 % du risque de décès lié à la FPI chez les patients traités par Esbriet par rapport aux patients recevant le placebo (RR : 0,48; IC 95 % : 0,24-0,95; p = 0,030), 3,5 % et 7,2 % des patients étant morts de causes liées à la FPI dans ces deux groupes, respectivement. Étant donné que les données sur la survie ont été recueillies sous forme de paramètres d'efficacité exploratoires et que les causes de décès n'étaient pas jugées, l'effet global d'Esbriet sur la mortalité générale et la mortalité liée à la FPI reste peu concluant.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Les données sur l'innocuité clinique d'Esbriet (2403 mg/jour de pirfénidone) provenaient de deux études de phase III, randomisées, à double insu et contrôlées par placebo (PIPF-004 et PIPF-006) menées auprès de patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). Ces deux études avaient une conception très similaire, ce qui a permis de regrouper les données afin d'accroître la puissance pour détecter les éventuelles tendances en matière d'innocuité.

Au total, 345 patients ont reçu Esbriet et 347 ont reçu le placebo. La majorité des patients ont poursuivi le traitement pendant plus de 66 semaines. Les réactions indésirables au médicament les plus courantes étaient notamment les problèmes cutanés (éruptions cutanées et photosensibilité) et les troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, dyspepsie, reflux gastro-oesophagien, maux d'estomac et douleurs abdominales), ainsi que les suivants : perte de poids; fatigue; étourdissements; anorexie; douleurs pharyngolaryngiennes; insomnie; infection urinaire; et bouffées de chaleur. Ces événements étaient généralement bénins. On a également constaté un nombre plus important de réductions de dose, d'interruptions de traitement et d'arrêts prématurés chez les patients recevant Esbriet par rapport à ceux recevant le placebo. Esbriet présente un effet dose-réponse en ce qui concerne les effets secondaires gastro-intestinaux comme les nausées, les vomissements, la diarrhée, la dyspepsie et les maux d'estomac, ainsi que la photosensibilité, les éruptions cutanées et les anomalies hépatiques dans les analyses de laboratoire.

Le pourcentage de patients ayant développé des événements indésirables graves (EIG) était généralement le même dans les deux groupes d'étude, la FPI étant l'EIG le plus courant. Le traitement n'a pas d'effet notable sur le QTc cardiaque et n'a pas entraîné d'autre événement indésirable cardiaque. Dans l'ensemble, moins de 10 % des patients sont décédés lors de ces études cliniques, la majorité d'entre eux pour des causes de nature respiratoire que l'on a jugées dues à la FPI.

Par rapport au placebo, le traitement par Esbriet a entraîné des élévations de l'alanine aminotransférase (ALT) ou de l'aspartate aminotransférase (AST) plus de trois fois supérieures à la limite supérieure de la normale (LSN). On a également signalé des anomalies de la fonction hépatique et des troubles du foie lors de la surveillance post-commercialisation. Dans la monographie de produit d'Esbriet, il est recommandé d'effectuer des analyses chimiques du foie avant de commencer un traitement par Esbriet, puis à intervalle mensuel pendant les six premiers mois de traitement et tous les trois mois par la suite.

De plus, des études pharmacologiques ont montré une augmentation moyenne de 60 % de l'exposition à Esbriet après l'administration d'une dose unique de 801 mg d'Esbriet (trois gélules de 267 mg) chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée. Par conséquent, Esbriet est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave ou de maladie du foie en stade terminal. On a également ajouté une contre-indication pour les patients atteints d'insuffisance rénale grave ou de maladie du rein en stade terminal par mesure de précaution pour éviter toute exposition accrue à Esbriet.

Les études in vitro sur les microsomes hépatiques indiquent qu'Esbriet est principalement métabolisé par l'intermédiaire de l'isoenzyme du cytochrome P450 (CYP) 1A2, avec la contribution d'autres isoenzymes CYP. La coadministration d'Esbriet et de fluvoxamine (un inhibiteur puissant de l'isoenzyme du cytochrome P450 CYP1A2) entraîne une augmentation significative de l'exposition à Esbriet. Par conséquent, la coadministration d'inhibiteurs puissants de CYP1A2 est contre-indiquée. En raison du risque d'interaction entre Esbriet et d'autres médicaments, un avertissement encadré a été ajouté dans la monographie de produit concernant l'interaction avec les inhibiteurs de CYP1A2 et les autres isoenzymes CYP.

Santé Canada estime que le profil d'innocuité d'Esbriet a été évalué adéquatement chez les patients atteints de FPI. Il semble qu'Esbriet a été généralement bien toléré dans les deux études pivotales. Cette tolérance générale a certainement été favorisée par les réductions de dosage et les plans de gestion appliqués pour certains événements indésirables (comme les troubles cutanés et gastro-intestinaux).