Sommaire des motifs de décision portant sur Gazyva
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Gazyva est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Gazyva
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Gazyva
Mise à jour :
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Gazyva, un produit dont l'ingrédient médicinal est obinutuzumab. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN) :
- DIN 02434806 - 25 mg/ml, solution, administration intraveineuse
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
| Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
|---|---|---|---|
| SPDN No 261979 | 2022-03-02 | Délivrance d’un AC 2023-02-01 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément dans le cadre du programme pilote Q12 de l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Le promoteur a fourni un document de gestion du cycle de vie du produit (GCVP) et a demandé l'autorisation de déposer les changements futurs décrits dans ce document. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
| PM No 268145 | 2022-09-23 | Délivrance d’une LNO 2022-12-20 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour plusieurs changements liés au contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| SPDN No 255799 | 2021-08-13 | Délivrance d’un AC 2022-07-25 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une perfusion de courte durée d'environ 90 minutes chez les patients atteints de lymphome folliculaire qui ont effectué trois administrations d'obtinutuzumab à la vitesse de perfusion standard sans présenter de réactions liées à la perfusion de grade ≥ 3. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
| SPDN No 259642 | 2021-12-15 | Délivrance d’un AC 2022-05-11 | Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité, et la faire passer au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Un AC a été délivré. |
| PM No 250158 | 2021-03-02 | Délivrance d’une LNO 2021-04-26 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de constituer une nouvelle banque de cellules de travail, modifier le site de fabrication des banques de cellules de travail, et changer le protocole de qualification des banques de cellules. La présentation a été considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| SPDN No 236664 | 2020-02-28 | Délivrance d’un AC 2021-02-08 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour la MP avec les données de l’étude GAO4753 (GADOLIN). La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, et Essais cliniques. Un AC a été délivré. |
| PM No 243374 | 2020-08-28 | Délivrance d’une LNO 2020-09-25 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement dans le processus de fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| PM No 239019 | 2020-04-30 | Délivrance d’une LNO 2020-06-16 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de modifier des spécifications utilisées pour la libération du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| PM No 236800 | 2020-03-05 | Délivrance d’une LNO 2020-03-27 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de modifier des spécifications utilisées pour la libération de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| PM Nº 229764 | 2019-07-17 | Lettre d'annulation reçue 2019-07-24 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de changer la fabrication de la substance médicamenteuse. Le promoteur a annulé la présentation. |
| SPDN No 219842 | 2018-09-13 | Délivrance d’un AC 2018-11-23 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour les étiquettes intérieures et extérieures pour répondre aux exigences relatives à l’étiquetage en langage clair. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
| PM Nº 220093 | 2018-09-20 | Délivrance d'une LNO 2018-11-01 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) relatif à des changements apportés au processus de fabrication. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| SPDN Nº 212844 | 2018-01-29 | Délivrance d'un AC 2018-08-16 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d'ajouter une nouvelle ligne de remplissage. Il n'y a eu aucun changement par conséquent, de la qualité du médicament. Les renseignements ont été examinés et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré. |
| SPDN Nº 208089 | 2017-08-01 | Délivrance d'un AC 2018-07-05 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour ajouter une nouvelle indication pour Gazyva. L'indication autorisé était : Gazyva, en association avec une chimiothérapie, suivi de Gazyva en monothérapie chez les patients ayant obtenu une réponse, est indiqué dans le traitement des patients atteints du lymphome folliculaire (LF) de grade II (tumeur volumineuse > 7 cm), III ou IV n'ayant jamais été traités. Sommaire de décision réglementaire publié. |
| SPDN Nº 202485 | 2017-02-01 | Délivrance d'un AC 2017-09-15 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour soutenir un nouveau processus de fabrication de la substance médicamenteuse. Les renseignements ont été examinés et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré. |
| PM Nº 203650 | 2017-03-10 | Délivrance d'une LNO 2017-05-16 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| SPDN Nº 200030 | 2016-11-04 | Délivrance d'un AC 2017-01-13 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour apporter des changements aux étiquettes intérieures. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
| SPDN Nº 191269 | 2016-01-13 | Délivrance d'un AC 2016-12-29 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour nouvelle indication : Gazyva en association avec la bendamustine, suivi par Gazyva en monothérapie, est indiqué dans le traitement des patients atteints d'un lymphome folliculaire ayant récidivés après un schéma incluant du rituximab, ou qui sont réfractaires à ce schéma. Sommaire de décision réglementaire publié. |
| PM Nº 196484 | 2016-06-30 | Délivrance d'une LNO 2016-09-30 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de modifier les procédures de nettoyage validées. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| PM Nº 188663 | 2015-10-16 | Délivrance d’une Lettre de non-opposition 2015-12-21 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à l’innocuité) afin de mettre à jour la monographie de produit. A cause du préavis de modification, de l’information a été ajoutée à la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
| PM Nº 187302 | 2015-08-31 | Délivrance d’une Lettre de non-opposition 2015-11-27 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de mettre à jour une stratégie de contrôle d'analyse du système. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
| SPDN Nº 182507 | 2015-03-06 | Délivrance d'un AC 2015-11-10 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour respecter l'engagement post-homologation visant à soumettre les résultats de l'étape 1a/1b et de l'étape 2 de l'étude BO21004/CLL11, et à mettre à jour la monographie de produit (MP). A cause de la présentation, des révisions ont été apportées aux sections suivantes de la monographie de produit : Mises en garde et précautions, Effets indésirables, Posologie et administration, et Essais cliniques. Aussi, des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de la monographie de produit intitulé Renseignements pour le Consommateur. Le rapport avantages-risques du produit reste le même, et un Avis de conformité a été délivré. |
| PM Nº 184955 | 2015-05-29 | Délivrance d’une Lettre de non-opposition 2015-08-11 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à l’innocuité) afin de mettre à jour l’information dans la monographie de produit (MP). Ces modifications visent notamment à mettre l’accent sur l’importance de tenir compte des traitements antérieurs et de surveiller étroitement les risques pour le patient de développer un syndrome de lyse tumorale. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
| Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02434806) | Sans objet | Date de la première vente : 2014-11-28 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
| PDN Nº 168227 | 2013-10-16 | Délivrance d'un AC 2014-11-25 |
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Gazyva
SMD émis le : 2015-02-16
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Gazyva.
Obinutuzumab
25 mg/mL Concentré pour solution destinée aux perfusions
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- 02434806
Hoffmann-La Roche Ltée.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 168227
Le 25 novembre 2014, Santé Canada a émis à l'intention de Hoffmann-La Roche Limitée un avis de conformité du produit pharmaceutique Gazyva.
L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que, en association avec le chlorambucil, Gazyva a un profil avantages/risques favorable au traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) non traitée auparavant.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Gazyva, un agent antinéoplasique, a été autorisé en association avec le chlorambucil pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) non traitée auparavant.
L'innocuité et l'efficacité de Gazyva n'ont pas été établies chez les enfants (de moins de 18 ans).
Gazyva est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité (médiée par les IgE) connue à l'obinutuzumab ou à l'un des excipients du médicament ou des constituants du contenant. Gazyva a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit de Gazyva, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.
Gazyva (25 mg/mL d'obinutuzumab) se présente sous forme de solution concentrée pour perfusion intraveineuse après dilution. En plus de l'ingrédient actif, la solution concentrée contient de la L-histidine / chlorhydrate de L-histidine, du poloxamère 188, du tréhalose et de l'eau pour injection.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Gazyva approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Gazyva a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Gazyva a un profil avantages/risques favorable au traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) non traitée auparavant.
La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est la forme la plus commune de leucémie chez les adultes. C'est un syndrome lymphoprolifératif chronique caractérisé par une accumulation progressive de lymphocytes B fonctionnellement anormaux d'origine monoclonale dans le sang. Gazyva est un anticorps monoclonal humanisé recombinant anti-CD20 de type II (isotype IgG1) modifié par glyco-ingénierie. Gazyva cible spécifiquement les précurseurs des lymphocytes B et les lymphocytes B matures, en causant la mort de ces cellules.
Gazyva s'est révélé efficace pour le traitement de la LLC non traitée auparavant chez les patients souffrant d'autres troubles médicaux concomitants ou d'une diminution de la fonction rénale. L'autorisation de mise en marché repose principalement sur une étude de phase III (B021004/CLL11), qui portait sur l'utilisation de Gazyva en association avec le chlorambucil (chimiothérapie standard). Le paramètre primaire de cette étude était la survie sans progression (SSP), évaluée par le chercheur principal, mais également par un comité d'examen indépendant (CEI). La décision réglementaire relative à cette présentation repose sur l'évaluation du CEI. La médiane de SSP évaluée par le CEI était de 23 mois chez les patients ayant reçu Gazyva plus chlorambucil, contre 11,1 mois chez ceux ayant reçu uniquement le chlorambucil. Les résultats de SSP évalués par le chercheur correspondaient à ceux constatés par le CEI. Gazyva, en association avec le chlorambucil, a permis d'obtenir une amélioration statistiquement et cliniquement significative de la médiane de SSP par rapport au chlorambucil seul chez des personnes âgées atteintes de LLC non traitée auparavant qui présentaient des comorbidités.
Les événements indésirables les plus courants dans le groupe Gazyva étaient les réactions à la perfusion et la myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie et déplétion des lymphocytes B)/hématotoxicité. Des réactions sévères à la perfusion ont été observées chez 21 % des patients. Ces réactions avaient notamment pour symptômes (> 20 %) des nausées, des frissons, une pyrexie, de l'hypotension et des vomissements. La prise de médicaments avant l'administration de Gazyva a permis de réduire l'incidence des réactions à la perfusion.
Les mises en garde suivantes ont été ajoutées dans un encadré intitulé Mises en garde et précautions importantes dans la monographie de produit de Gazyva : réactions à la perfusion, réactivation du virus de l'hépatite B, leucoencéphalopathie multifocale progressive, syndrome de lyse tumorale et accidents cardiovasculaires graves. On a constaté des cas d'hémorragie mortelle (accident vasculaire cérébral, hémorragie alvéolaire pulmonaire, hématome sous-dural et accident vasculaire cérébral hémorragique) chez les patients atteints de LLC au cours du premier cycle de traitement par Gazyva. La relation entre ces événements mortels et Gazyva n'a pas été clairement élucidée.
Dans le cadre de l'autorisation de mise en marché de Gazyva, Santé Canada a demandé au promoteur de prendre plusieurs engagements après la commercialisation, Ces engagements demandés sont notamment les suivants (sans s'y limiter) : fournir les résultats finaux de l'étude BO21004/CLL11 (étape 1b et étape 2) lorsqu'ils seront disponibles, soumettre l'étude proposée auprès de la Food and Drug Administration (FDA) à mener chez des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien de type indolent, y compris la sous-étude sur l'intervalle QT/QTc et les résultats finaux de l'étude, lorsqu'ils seront disponibles, mettre au point une épreuve pour détecter les anticorps neutralisant l'obinutuzumab et en soumettre les résultats dès qu'ils seront disponibles, fournir des données montrant l'innocuité de l'obinutuzumab et l'absence d'effet sur la pharmacocinétique du chlorambucil, soumettre un rapport périodique d'évaluation des avantages et des risques (RPEAR) tous les six mois, et une recommandation pour créer un registre des grossesses.
Hoffmann-La Roche Limitée a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Gazyva. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, s'il y a lieu, à décrire les mesures qui seront prises pour réduire les risques liés au produit.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Gazyva a été jugé approprié et acceptable.
Globalement, les avantages thérapeutiques constatés dans l'étude pivot BO21004/CLL11 sont prometteurs et les avantages du traitement par Gazyva semblent dépasser les risques. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Gazyva présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance appropriée. La monographie de produit de Gazyva présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Gazyva?
Étapes importantes de la présentation: Gazyva
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2013-06-05 |
| Dépôt de la présentation : | 2013-10-16 |
| Examen préliminaire | |
| Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : | 2013-11-29 |
| Réponse déposée : | 2013-12-24 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2014-01-29 |
| Examen | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2014-11-25 |
| Évaluation clinique terminée : | 2014-11-06 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2014-11-19 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général: | 2014-11-25 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Gazyva est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. L'examen effectué à l'étranger par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a servi de référence supplémentaire.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le règlement connexe.
Outre les exigences décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe, le promoteur a accepté de prendre les engagements ci-dessous après la délivrance d'un avis de conformité.
- Fournir les résultats finaux de l'étude Study BO21004/CLL11 (étape 1b et étape 2) lorsqu'ils seront disponibles.
- Informer Santé Canada de l'issue des discussions avec la Food and Drug Administration (FDA) concernant l'évaluation de l'intervalle QT/QTc avec Gazyva.
- Le promoteur propose d'administrer Gazyva avec le chlorambucil, mais aucune étude sur les interactions médicamenteuses potentielles n'a été fournie pour montrer l'innocuité de cette coadministration et l'absence d'effet sur la pharmacocinétique du chlorambucil. Le promoteur doit donc fournir des données montrant l'innocuité de l'obinutuzumab et l'absence d'effet sur la pharmacocinétique du chlorambucil.
- Soumettre à la Direction des produits de santé commercialisés de Santé Canada un rapport périodique d'évaluation des avantages et des risques (RPEAR) relatif à Gazyva tous les six mois pendant les deux années à venir, puis conformément au calendrier général. Inclure dans chacun de ces rapports une analyse de tous les événements indésirables liés au médicament, conformément au plan de pharmacovigilance, ainsi que des mises à jour sur l'innocuité de toutes les études cliniques en cours portant sur Gazyva.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consultez MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consultez la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada et qui ont été déclarés (l'entreprise a déclaré à Santé Canada que le produit était commercialisé).
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour obtenir les fiches de renseignements et les avis les plus récents concernant les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, l'avis d'admissibilité et la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consultez le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consultez le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Gazyva (obinutuzumab) est un anticorps monoclonal humanisé recombinant anti-CD20 de type II (isotype IgG1) modifié par glyco-ingénierie. Le produit cible la boucle extracellulaire de l'antigène transmembranaire CD20 qui est exprimé à la surface des précurseurs des lymphocytes B et des lymphocytes B matures malins et non malins, mais pas sur les cellules souches hématopoïétiques, les prolymphocytes B, les plasmocytes normaux et les autres tissus sains. La glycosylation du fragment Fc de Gazyva lui confère une plus grande affinité pour les récepteurs FcγRIII à la surface des cellules effectrices de l'immunité, comme les cellules tueuses naturelles (NK), les macrophages et les monocytes, par rapport aux anticorps non modifiés par glyco-ingénierie.
La pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient le schéma posologique de Gazyva pour l'indication recommandée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Gazyva approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité de Gazyva a été évaluée principalement dans le cadre d'une étude de phase III (BO21004/CLL11), une étude ouverte à trois groupes, contrôlée par témoin actif, randomisée et multicentrique. La population étudiée comprenait des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) CD20+ non traitée auparavant qui nécessitaient un traitement et qui présentaient d'autres troubles médicaux concomitants ou une diminution de la fonction rénale, mesurée par une clairance de créatinine (CrCl) inférieure à 70 mL/min. L'étude BO21004/CLL11 comparait Gazyva en association avec le chlorambucil (GClb) et le rituximab en association avec le chlorambucil (RClb) par rapport au chlorambucil (Clb) seul.
La conception de l'étude BO21004/CLL11 comportait deux étapes. À l'étape 1, on a comparé le GClb et le Clb, ainsi que le RClb et le Clb. À l'étape 2, on a comparé le GClb et le RClb. L'étape 1 était divisée en deux phases d'analyse principales : l'étape 1a (GClb par rapport au Clb) et l'étape 1b (RClb par rapport au Clb). Le présent Sommaire des motifs de décision porte sur l'efficacité évaluée lors de l'analyse primaire du GClb par rapport au Clb (désignée analyse de l'étape 1a). Les résultats d'efficacité issus des étapes 1b et de l'étape 2 de l'étude Bo21004/CLL11 seront soumis à Santé Canada lorsqu'ils seront disponibles.
Avant le début du recrutement pour l'étude BO21004/CLL11, 6 patients ont participé à une phase préalable d'administration de GClb afin d'évaluer l'innocuité du traitement d'association. Après l'examen officiel de l'innocuité chez ces 6 patients, un total de 356 patients ont été répartis aléatoirement dans l'étape 1 afin de recevoir GClb, RClb ou Clb seul, selon un ratio 2:2:1. La randomisation était distribuée selon la classification de Binet et par région. Les diagnostics principaux et les critères d'inclusion étaient les suivants : leucémie lymphoïde chronique CD20+ à lymphocytes B (LLC-B) documentée d'après les critères du National Cancer Institute (NCI), LLC non traitée auparavant nécessitant un traitement d'après les critères du NCI, et score total cumulatif de maladie supérieur à six ou une clairance créatinine inférieure à 70 mL/min.
La majorité des patients participant à l'étape 1a étaient de race blanche, avec 60 % d'hommes. L'âge médian était de 73 ans (entre 39 et 88 ans), 65 % des patients affichaient une clairance de créatinine inférieure à 70 mL/min, et 76 % présentaient plusieurs maladies concomitantes. Selon la classification de Binet, 22 % des patients se trouvaient au stade A, 42 % au stade B et 36 % au stade C. Les caractéristiques de base étaient comparables entre les deux groupes de traitement.
À l'étape 1a de l'étude BO21004/CLL11, les patients du groupe de traitement GClb [nombre de patients (n) = 238] ont reçu 1000 mg de Gazyva par perfusion intraveineuse (IV) aux jours 1, 8 et 15 du premier cycle, puis le premier jour des cinq cycles suivants (six cycles de 28 jours au total). Tous les patients du groupe Clb (n = 118) ont reçu 0,5 mg/kg de poids corporel de chlorambucil par voie orale aux jours 1 et 15 lors de chaque cycle de traitement (de un à six). À la date limite des données cliniques, le 11 juillet 2012, la période d'observation médiane était de 14,5 mois dans le groupe GClb et de 13,6 mois dans le groupe Clb.
Dans cette étude, le paramètre primaire d'efficacité était la survie sans progression (SSP), évaluée par le chercheur principal, mais également par un comité d'examen indépendant (CEI). La décision réglementaire relative à cette présentation repose sur l'évaluation du CEI. Les paramètres secondaires étaient notamment la réponse en fin de traitement, la meilleure réponse globale, la survie sans incident, la durée de la réponse, la survie sans maladie, le délai avant le commencement d'un nouveau traitement antileucémique et la survie globale. Ces paramètres secondaires n'ayant pas été corrigés pour les multiples comparaisons, ils n'ont pas été jugés comme des éléments de confirmation.
Les résultats finaux de l'analyse de la SSP à l'étape 1a (à la date limite des données cliniques précisées) montrent que la SSP médiane évaluée par le CEI était de 23 mois dans le groupe GClb, contre 11 mois dans le groupe Clb, avec un taux de risque de 0,16 [intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,11, 0,24] et une valeur p < 0,0001 au test de Mantel-Haenszel. La SSP médiane évaluée par le chercheur dans ces deux groupes était de 23 mois contre 10,9 mois, ce qui concorde avec l'évaluation du CEI.
Les résultats des principaux paramètres secondaires, dont le taux de réponse à la fin du traitement, la durée de la réponse, le délai avant le commencement d'un nouveau traitement antileucémique et la rémission moléculaire appuient les résultats de SSP chez les patients atteints de LLC recevant du Gazyva. Cependant, ces paramètres n'ont pas été corrigés pour les comparaisons multiples, et ils n'ont donc pas été jugés comme des éléments de confirmation. Le temps de survie globale n'a pas pu être estimé dans les deux groupes de traitement en raison du faible nombre de décès à la date limite de données cliniques. La survie globale continuera d'être surveillée.
En conclusion, Gazyva (obinutuzumab), en association avec le chlorambucil, a permis d'obtenir une amélioration statistiquement et cliniquement significative de la médiane de survie sans progression (SSP) par rapport au chlorambucil seul chez des personnes âgées atteintes de LLC non traitée auparavant qui présentaient des comorbidités. Toutes les évaluations de la réponse appuient l'utilisation de Gazyva en association avec le chlorambucil par rapport au chlorambucil seul.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Gazyva approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité Clinique
L'innocuité clinique de Gazyva a été évaluée chez 660 patients recevant ce produit d'après les données sur l'innocuité clinique issues de l'analyse de l'étape 1a de l'étude BO21004/CLL11 de phase III décrite ci-dessus dans la section Efficacité clinique, ainsi que quatre autres études de phase I et II. Les réactions indésirables décrites dans cette section concernent principalement les problèmes d'innocuité relevés au cours du traitement et du suivi en fonction l'étude pivot de phase III (BO21004/CLL11), durant laquelle on a comparé l'administration de Gazyva en association avec le chlorambucil (Clb) à l'utilisation du chlorambucil seul.
La majorité des patients à l'étape 1a de l'étude BO21004/CLL11 ont connu au moins un événement indésirable (EI), tous grades confondus, avant la date limite des données cliniques, ce qui inclut les périodes de traitement en association et de suivi de l'innocuité. Au total, 93 % des patients du groupe GClb ont connu des EI, contre 82 % des patients recevant du Clb. La plupart des EI étaient de grade 1 ou 2 et se sont produit principalement durant la période de traitement. L'incidence plus élevée d'EI dans le groupe GClb est attribuée en grande partie à l'ajout des EI que l'on sait liés au mécanisme d'action de Gazyva.
Les réactions indésirables dues au traitement les plus courantes (≥ 10 %) dans l'analyse de l'étape 1a sont les réactions à la perfusion, la neutropénie, la thrombocytopénie, les nausées, l'anémie, la diarrhée et la pyrexie. On a constaté des réactions sévères à la perfusion (de grade 3 ou 4) chez 21 % des patients, et 8 % ont connu un événement ayant entraîné l'abandon de l'étude. Les symptômes les plus fréquents de réaction à la perfusion (> 20 %) étaient notamment les nausées, les frissons, l'hypotension, la pyrexie, les vomissements, la dyspnée, les bouffées vasomotrices, l'hypertension, les céphalées, la tachycardie et la diarrhée. Des symptômes respiratoires et cardiaques ont également été signalés en lien à une réaction à la perfusion (bronchospasme, irritation du larynx et de la gorge, sifflements, œdème laryngé et fibrillation auriculaire). Une mise en garde importante a été incluse dans la monographie de produit de Gazyva pour suggérer la surveillance étroite des patients durant les perfusions, étant donné que le produit peut causer des réactions sévères et potentiellement mortelles.
À l'étape 1a de l'étude BO21004/CLL11, les événements indésirables graves (EIG) étaient plus fréquents dans le groupe GClb (37 %) que dans le groupe Clb (32 %), et ils étaient plus courants pendant la période de traitement que dans la période de suivi. Les infections graves étaient les EIG les plus courantes (10 % dans le groupe GClb contre 14 % dans le groupe Clb), la pneumonie étant la plus commune.
Dans le groupe GClb de l'étude BO21004/CLL11, 13 % des patients ont connu au moins un EI ayant entraîné l'abandon de Gazyva. La réaction à la perfusion était la cause la plus fréquente d'arrêt du traitement par Gazyva.
À la date limite des données cliniques (le 11 juillet 2012), un total de 22 patients avaient trouvé la mort, dont 9 patients sur 118 (7,6 %) dans le groupe Clb et 13 patients sur 238 (5,5 %) dans le groupe GClb.
Au total, 16 décès ont été causés par un EI. Au cours du traitement, 6 patients sur 116 dans le groupe Clb (5 %) et 5 patients sur 240 dans le groupe GClb (2 %) sont décédés en raison d'un EI. Dans le groupe Clb, 3 patients sont morts des suites d'une infection, et les 3 autres décès étaient dus à une hémorragie intracrânienne, à une pancréatite et à une insuffisance respiratoire. Les décès du groupe GClb étaient dus à un accident vasculaire cérébral, à un accident vasculaire cérébral hémorragique, à un cancer du côlon, à un carcinome squameux et à un hématome sous-dural. Au cours de la période de suivi, 2 patients sur 86 (2 %) dans le groupe Clb sont décédés en raison d'un événement indésirable (pneumonie et choc septique), et 3 patients sur 199 (2 %) du groupe GClb ont trouvé la mort (cause inconnue, détérioration générale de l'état de santé physique et infarctus du myocarde). Les autres décès constatés étaient dus à la progression de la maladie.
Événements indésirables présentant un intérêt particulier
Le traitement par Gazyva entraîne des réactions indésirables liées à la classe d'anticorps cytolytiques ciblant les CD20, comme la réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP). Les événements indésirables les plus courants chez les patients recevant Gazyva étaient les réactions à la perfusion et la myélosuppression. Ces deux EI peuvent être sévères ou graves. D'autres EI, bien qu'ils soient peu fréquents, sont également importants et peuvent être graves ou mortels, comme le syndrome de la lyse tumorale, les accidents cardiovasculaires, les infections et la thrombocytopénie. Des hémorragies mortelles ont également été constatées chez des patients recevant Gazyva au cours du premier cycle de traitement, bien qu'aucun lien de causalité n'ait été établi. Une proportion importante de patients a acquis des anticorps anti-obinutuzumab au cours du traitement ou durant la période de suivi. Les conséquences cliniques et pharmacocinétiques de ces anticorps n'ont pas été pleinement étudiées.
Réactivation du virus de l'hépatite B et leucoencéphalopathie multifocale progressive
La réactivation du virus de l'hépatite B et la LMP sont des risques connus chez les patients qui reçoivent des anticorps anti-CD20. Aucune réactivation du VHB ni aucune LMP n'a été constatée dans les études cliniques soumises dans le cadre de cette présentation. Toutefois, d'autres études cliniques ont révélé des cas de réactivation du VHB et de LMP avec le traitement par Gazyva chez des patients atteints d'un lymphome.
Syndrome de la lyse tumorale
Dans le cadre de l'étude de phase III BO21004/CLL11 (mise à jour à l'étape 1a, date limite : 9 mai 2013), 4 % des patients (soit 10 personnes) répartis aléatoirement dans le groupe de traitement GClb ont connu un syndrome de la lyse tumorale (SLT), dont 1 % de ces événements étant jugé grave (de grade 3 ou 4). Par comparaison, seul 1 % des patients du groupe Clb (soit une personne) a connu un SLT (de grade 2). L'incidence plus élevée de SLT dans le groupe GClb était prévisible, compte tenu du mode d'action de Gazyva, qui induit une lyse cellulaire plus rapide lorsque le traitement est commencé. Aucun des patients du groupe GClb ou Clb n'a abandonné l'étude BO21004/CLL11 en raison d'un SLT. De plus, aucun des événements de SLT n'a entraîné la mort (grade 5).
On sait que les patients qui présentent une charge tumorale plus importante ou une numération de lymphocytes en circulation plus élevée (supérieure à 25 x 109/L ont davantage de risques de connaître un SLT; ils doivent donc recevoir un traitement préventif adéquat à l'aide d'uricostatiques et d'une hydratation accrue 12 à 24 heures avant la perfusion de Gazyva.
Manifestations cardiovasculaires
Au cours du traitement, dans le groupe GClb, 8 % des patients ont connu des événements cardiovasculaires (arythmie cardiaque, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde), contre 5 % dans le groupe Clb (5 et 3 % pendant le traitement); durant la période de suivi; ces chiffres étaient de 4 % dans le groupe GClb et de 2 % dans le groupe Clb. Dans le groupe de traitement GClb, on a constaté des troubles cardiaques chez 3 patients sur 240 de grade 3 ou 4, contre 1 patient sur 116 dans le groupe Clb durant la période de traitement. Ces incidents cardiaques se produisent parfois dans le cadre d'une réaction à la perfusion, il peuvent se révéler mortels, et ils aggravent parfois une maladie cardiovasculaire préexistante. Les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque doivent faire l'objet d'une surveillance étroite en cas d'administration de Gazyva.
Anticorps anti-obinutuzumab
Les anticorps anti-obinutuzumab ont été analysés chez 70 patients atteints de LLC non traitée auparavant dans le cadre de l'étude B021004/CLL11. Parmi ces 70 patients, 9 (13 %) ont présenté un test positif à ces anticorps à un moment donné ou à plusieurs reprises au cours du traitement ou durant la période de suivi de 12 mois. L'activité neutralisante des anticorps anti-obinutuzumab n'a pas été évaluée. Les conséquences cliniques et pharmacocinétiques de ces anticorps n'ont pas été étudiées.
Hématologie
Dans l'ensemble des études cliniques soumises et des mises à jour sur l'innocuité relatives à Gazyva, on a observé quatre cas d'hémorragie mortelle au cours du premier cycle de traitement chez des patients atteints de LLC (accident vasculaire cérébral, hémorragie pulmonaire alvéolaire, hématome sous-dural et accident vasculaire cérébral hémorragique) traités avec Gazyva. La relation entre ces événements mortels et Gazyva n'a pas été clairement élucidée.
Autres événements indésirables présentant un intérêt particulier
Neutropénie
On a constaté une neutropénie de grade 3 ou 4 chez plus du tiers des patients recevant Gazyva (ayant des valeurs de neutrophiles normales en début d'étude). On a également observé des cas de neutropénie fébrile, d'aggravation de neutropénie existante et de neutropénie prolongée (durant plus de 28 jours) ou à apparition tardive (28 jours ou plus après la fin du traitement). Il convient donc de surveiller étroitement la numération globulaire chez les patients qui reçoivent Gazyva, à l'aide d'analyses en laboratoire régulières.
Thrombocytopénie
Dans l'étude BO21004/CLL11, l'administration de Gazyva en association avec le chlorambucil a entraîné une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 chez 11 % des patients. Chez 5 % des patients, Gazyva a causé une thrombocytopénie aiguë dans les 24 heures suivant la perfusion de produit. On a constaté des cas d'hémorragie mortelle (accident vasculaire cérébral, hémorragie alvéolaire pulmonaire, hématome sous-dural et accident vasculaire cérébral hémorragique) chez les patients atteints de LLC au cours du premier cycle de traitement par Gazyva. La relation entre la thrombocytopénie et les cas d'hémorragie n'a pas été clairement élucidée. Il est donc fortement recommandé de surveiller fréquemment l'apparition d'une thrombocytopénie ou d'une hémorragie chez tous les patients qui reçoivent Gazyva, en particulier au cours du premier cycle de traitement.
Déplétion des lymphocytes B
De par le mode d'action de Gazyva, une déplétion des lymphocytes B provoquée par les anticorps anti-CD20 est à anticiper durant le traitement. La majorité des patients qui ont été soumis à une numération lymphocytaire B affichaient une déplétion prolongée en cellules B périphériques après la dernière dose de Gazyva.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Gazyva approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Dans le cadre du programme non clinique de Gazyva, on a évalué l'innocuité, la pharmacodynamique, la pharmacocinétique et la toxicologie de l'obinutuzumab, l'ingrédient actif de Gazyva.
Les études pharmacodynamiques in vitro ont révélé que, par rapport au rituximab, l'obinutuzumab participe à une mort accrue des lymphocytes B de façon directe par un nouveau type de mort cellulaire non apoptosique médiée par des lysosomes, et par un renforcement de la cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps (ADCC) et de la phagocytose cellulaire dépendant des anticorps (ADCP). Dans les études ex vivo sur la déplétion des lymphocytes B autologues dans le sang total, il a été démontré que l'obinutuzumab sert de médiateur puissant dans la déplétion des lymphocytes B. Le traitement par obinutuzumab a également entraîné une meilleure efficacité antitumorale que le rituximab dans plusieurs modèles de xénogreffe ainsi qu'une déplétion importante des lymphocytes B dans le sang périphérique et dans les tissus lymphoïdes chez le singe et la souris transgénique porteuse de CD20, notamment une déplétion puissante des lymphocytes B de la zone marginale splénique.
Des études toxicologiques ont été effectuées chez le singe à des doses allant de 5 à 100 µg/kg de poids corporel. Dans l'ensemble des études toxicologiques, les constatations liées au traitement étaient dues à l'action pharmacologique de l'obinutuzumab, à des infections secondaires opportunistes ou à des réactions d'hypersensibilité. Les études sur la toxicité pour la reproduction ont révélé une déplétion complète des lymphocytes B chez tous les petits, avec un retour à des valeurs normales au 168e jour après la naissance, ce qui indique qu'il est peu probable que le traitement ait un effet prolongé sur la fonction immunitaire. Aucun effet sur le développement embryofœtal n'a été observé, ni sur l'accouchement, la survie postnatale, la croissance ou le développement des petits. L'obinutuzumab ne devrait pas être administré durant la grossesse, à moins que les bienfaits potentiels du médicament ne justifient les risques.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Gazyva approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Caractérisation de la substance médicamenteuse
Gazyva (obinutuzumab) est un anticorps monoclonal humanisé recombinant anti-CD20 de type II (isotype IgG1) modifié par glyco-ingénierie.
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l'obinutuzumab présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.
La comparabilité des lots de l'obinutuzumab produits par différents procédés tout au long de leur élaboration a été démontrée par l'intermédiaire d'une caractérisation analytique utilisant des analyses de mise en circulation et des essais de caractérisation biochimique supplémentaires.
Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies, ils sont donc considérées comme acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
Substance médicamenteuse
L'obinutuzumab (substance médicamenteuse) est produit à l'aide d'une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois recombinante. Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse comporte des étapes de culture cellulaire, de récolte, et de purification, et notamment des étapes d'inactivation et d'élimination virale.
La fabrication de l'obinutuzumab a connu plusieurs modifications des procédés employés au cours du développement. Les données provenant des évaluations de la qualité du produit et des études cliniques et non cliniques démontrent que l'obinutuzumab produit selon différentes versions de procédés de fabrication au cours du développement est comparable, et qu'aucune incidence sur la qualité n'a été observée en raison des changements apportés aux procédés.
Les données de validation du procédé et d'analyse des lots montrent que ce procédé de fabrication utilisé pour l'obinutuzumab, la substance médicamenteuse, est suivi de façon systématique et donne un produit de qualité acceptable.
Produit pharmaceutique
La production de l'obinutuzumab (produit pharmaceutique) comporte plusieurs étapes : décongélation, regroupement et mélange de la substance médicamenteuse, puis filtration stérile, remplissage aseptique dans des flacons de verre stériles, pose d'un opercule et scellage, et enfin inspection visuelle finale du contenu.
Les données de validation et d'analyse des lots montrent que le produit pharmaceutique fabriqué à l'échelle commerciale répond de façon constante aux spécifications de libération prédéfinies.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées attestent la compatibilité de l'obinutuzumab avec les excipients.
Contrôle de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
Les spécifications de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour l'évaluation de l'identité, de la composition, de la puissance et de la pureté de l'obinutuzumab sont jugées acceptables.
Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.
Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots concernant la substance médicamenteuse en vrac et le produit pharmaceutique étaient tous conformes aux spécifications, témoignant d'une qualité constante des lots produits.
Stabilité de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont bien étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 36 mois entre 2 et 8 °C à l'abri de la lumière est jugée acceptable pour le produit pharmaceutique de Gazyva.
L'emballage proposé est également jugé acceptable.
Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Il n'était pas justifié d'effectuer une évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse de la substance médicamenteuse (obinutuzumab), étant donné que lors d'une évaluation antérieure, l'entreprise avait été déclarée en règle pour la fabrication d'un produit similaire.
Pour les installations qui fabriquent le produit pharmaceutique, compte tenu du nombre limité d'étapes requises à cette phase, de l'absence de problème au cours de l'examen et des limitations sur le plan des ressources et des finances, aucune visite sur place n'a été réalisée.
Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Le procédé de fabrication de l'obinutuzumab fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte effectuées sur chaque lot permettent de vérifier l'absence de microorganismes adventices. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et inactiver les virus sont adéquatement validées.
À l'exception de la lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois et de l'élément nutritif N-acétyl-D-glucosamine, dérivée de crustacés, aucune matière brute d'origine animale ou humaine n'entre directement dans la fabrication de Gazyva.
Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| GAZYVA | 02434806 | HOFFMANN-LA ROCHE LIMITED | Obinutuzumab 25 MG / ML |