Sommaire des motifs de décision portant sur Taltz

 

Pharmacologie clinique

L’ingrédient médicinal de Taltz, l’ixékizumab, est un anticorps monoclonal IgG4 humanisée qui a une affinité (< 3 pM) de liaison avec l’IL-17A, une cytokine proinflammatoire naturelle. Il a été montré qu’une concentration élevée d’IL-17A joue un rôle dans la pathogenèse de diverses maladies auto-immunes. L’ixékizumab inhibe la libération des cytokines et des chémokines proinflammatoires.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l’usage de Taltz pour l’indication recommandée.

Le promoteur a analysé les données pharmacocinétiques regroupées (relatives à 6059 concentrations sériques d’ixékizumab chez 1399 patients atteints de psoriasis) de deux études de phase précoce (études RHAG et RHAJ) et d’une étude de phase III (UNCOVER-1 [RHAZ]) selon une modélisation pharmacocinétique de population pour étudier la relation exposition-réponse et les caractéristiques pharmacocinétiques à la suite des schémas posologiques administrés par voie sous-cutanée. Le promoteur a également réalisé une analyse supplémentaire de la relation exposition-réponse concernant l'efficacité et l'innocuité ainsi qu'une évaluation des effets de l'immunogénicité sur les caractéristiques pharmacocinétiques en utilisant les données pharmacocinétiques recueillies de façon aléatoire et les données sur l’innocuité et l’efficacité provenant des trois études pivots UNCOVER-1 (RHAZ), UNCOVER-2 (RHBA) et UNCOVER-3 (RHBC) (décrites dans la section Efficacité clinique).

L’analyse pharmacocinétique de population a révélé que le poids corporel et le statut immunogène ont un effet important sur l’exposition à l’ixékizumab. On a observé une tendance générale selon laquelle l’exposition diminue avec une augmentation du poids corporel. Les anticorps anti-médicament à des titres plus élevés ( = 160) et les anticorps neutralisants ont été associés à une baisse de la concentration de drogue et de la réponse clinique. Cependant, les données actuelles n’ont permis d’établir aucune association évidente entre l’immunogénicité et les effets indésirables survenus en cours de traitement, dont les réactions d’hypersensibilité.

L’analyse de simulation de la relation exposition-réponse fondée sur les données sur l’innocuité et l’efficacité des trois études pivots de phase III a appuyé le schéma posologique autorisé. Aucune relation exposition-réponse apparente n’a été observée pour la plupart des effets indésirables survenus en cours de traitement entre les deux doses d’ixékizumab et le placebo dans les trois études pivots de phase III, exception faite des cas de neutropénie de grade 2 ( = 1000 à < 1500 cellules/mm³) pour lesquels une relation a été établie entre la fréquence et l’exposition, mais seulement pendant le traitement d’induction. Ces cas n’ont toutefois pas nécessité l’abandon du traitement par l’ixékizumab.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Taltz approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Taltz chez les adultes atteints de psorisis en plaques modéré ou grave a été évaluée dans le cadre de trois études pivots, multicentriques, de phase III, avec répartition aléatoire et à double insu contrôlées par placebo, soit les études UNCOVER-1 (RHAZ), UNCOVER-2 (RHBA) et UNCOVER-3 (RHBC). Ces études comptaient en tout 3866 patients de 18 ans ou plus atteints de psoriasis en plaques. Le psoriasis touchait au minimum 10 % de la surface corporelle de ces patients, qui affichaient un score d’au moins 3 points à l’évaluation sPGA (static Physician Global Assessment) et un score d’au moins 12 points à l’indice PASI (Psoriasis Area and Severity Index), et qui étaient candidats à la photothérapie ou à un traitement à action générale. Les patients atteints de psoriasis en gouttes, érythrodermique ou pustuleux ont été exclus de ces études.

Chacune de ces études pivots a évalué l’efficacité à court terme (jusqu’à 12 semaines au total) de Taltz par rapport à celle d’un placebo. En plus d’un placebo, les études UNCOVER-2 et UNCOVER-3 ont inclus l’étanercept en tant qu’agent de comparaison actif.

Dans le cadre des trois essais, les sujets ont été répartis au hasard pour recevoir le placebo ou Taltz (80 mg, toutes les 2 semaines ou 80 mg, toutes les 4 semaines) pendant 12 semaines, après une dose de départ de 160 mg. Dans les deux essais cliniques ayant inclus un agent de comparaison actif (UNCOVER-2 et UNCOVER-3), les sujets ont été répartis au hasard pour recevoir l’étanercept à 50 mg 2 fois par semaine pendant 12 semaines. Les coparamètres d’évaluation principaux étaient la proportion de patients ayant obtenu une diminution d’au moins 75 % de leur score PASI (PASI 75) entre le début et la 12^e semaine du traitement, et la proportion de patients ayant obtenu un score sPGA (de 0 [peau saine] ou de 1 [atteinte minime]) s’étant amélioré d’au moins 2 points par rapport à l’évaluation initiale. Dans toutes les études pivots, l’efficacité du traitement par Taltz a été démontrée par l’atteinte des coparamètres d’évaluation principaux relatifs à la réponse PASI 75 et aux scores sPGA de 0 ou de 1, ainsi que du paramètre d’évaluation secondaire relatif à la réponse PASI 90 (diminution d’au moins 90 du score PASI).

Plus précisément, chez les patients qui ont reçu 80 mg de Taltz toutes les 2 semaines pendant la période d’induction de 12 semaines (schéma d’induction autorisé), les proportions de sujets répondant à leur traitement dont le score sPGA était de 0 ou de 1 étaient les suivantes :

• 81,8 % par rapport à (p/r à) 3,2 % chez les patients sous placebo (écart de 78,5 %; IC à 97,5 % [de 73,9 % à 83,1 %]) dans l’étude UNCOVER-1;
• 83,2 % p/r à 2,4 % chez les patients sous placebo (écart de 80,8 %; IC à 97,5 % [de 75,6 % à 86,0 %]) et à 36,0 % chez les patients traités par l’étanercept (écart de 47,2 %; IC à 97,5 % [de 39,9 % à 54,4 %]) dans l’étude UNCOVER-2;
• 80,5 % p/r à 6,7 % chez les patients sous placebo (écart de 73,8 %; IC à 97,5 % [de 67,7 % à 79,9 %]) et à 41,6 % chez les patients traités par l’étanercept (écart de 38,9 %; IC à 97,5 % [de 31,7 % à 46,1 %]) dans l’étude UNCOVER-3.

Parallèlement, l’autre coparamètre d’évaluation principal, le taux de réponse PASI 75, a été atteint par les proportions suivantes de patients traités par Taltz :

• 89,1 % comparativement à 3,9 % chez les patients sous placebo (écart de 85,2 %; IC à 97,5 % [de 81,2 % à 89,2 %]) dans l’étude UNCOVER-1;
• 89,7 % comparativement à 2,4 % chez les patients sous placebo (écart de 87,4 %; IC à 97,5 % [de 82,9 % à 91,9 %]) et à 41,6 % chez les patients traités par l’étanercept (écart de 48,1 %; IC à 97,5 % [de 41,2 % à 55 %]) dans l’étude UNCOVER-2;
• 87,3 % comparativement à 7,3 % chez les patients sous placebo (écart de 80,0 %; IC à 97,5 % [de 74,4 % à 85,7 %]) et à 53,4 % chez les patients traités par l’étanercept (écart de 33,9 %; IC à 97,5 % [de 27,0 % à 40,7%]) dans l’étude UNCOVER-3.

Dans toutes les études pivots, les patients traités par Taltz ont aussi satisfait au principal paramètre d’évaluation secondaire relatif à la réponse PASI 90. Les proportions de sujets répondant à leur traitement qui ont obtenu une réponse PASI 90 étaient les suivantes :

• 70,4 % comparativement à 0,5 % chez les patients sous placebo (écart de 70,4 %; IC à 97,5 % [de 65,5 % à 75,4 %]) dans l’étude UNCOVER-1;
• 70,7 % comparativement à 0,6 % chez les patients sous placebo (écart de 70,7 %; IC à 97,5 % [de 64,4 % à 75,7 %]) et à 18,7 % chez les patients traités par l’étanercept (écart de 51,9 %; IC à 97,5 % [de 44,8 % à 59,1 %]) dans l’étude UNCOVER-2;
• 68,1 % comparativement à 3,1 % chez les patients sous placebo (écart de 64,9 %; IC à 97,5 % [de 58,9 % à 71,0 %]) et à 25,7 % chez les patients traités par l’étanercept (écart de 42,4 %; IC à 97,5 % [de 35,1 % à 49,1 %]) dans l’étude UNCOVER-3.

Deux des études pivots, UNCOVER-1 et UNCOVER-2, ont évalué le maintien de l’efficacité de Taltz pendant 48 semaines supplémentaires, après le traitement d’induction (jusqu’à 60 semaines au total) à l’aide d’un plan de retrait à répartition aléatoire pour les patients traités par Taltz qui répondaient aux critères de réponse (définis par l’évaluation sPGA [score de 0 ou de 1] à la 12^e semaine). Pendant la période d’entretien, les patients qui avaient répondu au traitement par Taltz au cours de la période d’induction ont été de nouveau répartis au hasard pour recevoir, selon un rapport 1:1:1, Taltz à 80 mg toutes les 4 semaines, Taltz à 80 mg toutes les 12 semaines ou un placebo. Dans l’étude UNCOVER-1, la proportion de patients ayant maintenu un score sPGA de 0 ou de 1 à 60 semaines était de 74,8 % chez les patients traités par Taltz selon les schémas posologiques d’induction et d’entretien recommandés comparativement à 7,7 % des patients sous placebo (écart de 67,1 %; IC à 97,5 % [de 55,4 % à 78,8 %]). Cependant, les résultats de la phase d’entretien de l’étude UNCOVER-2 n’ont pas été signalés dans la monographie de Taltz approuvée, puisqu’ils provenaient d’une analyse de données intermédiaire réalisée à la suite du verrouillage de la base de données après la visite du dernier patient à la semaine 36 de la période d’entretien. Par conséquent, tous les patients n’ont pas terminé la période d’entretien menée en insu, et l’analyse de données intermédiaire était fondée sur un sous-groupe de patients qui avaient terminé la période de traitement de 60 semaines, abandonné le traitement avant la semaine 60 ou présenté une récidive avant la semaine 60 au moment du verrouillage temporaire de la base de données à la semaine 36. Le promoteur a convenu de soumettre le rapport d'étude final avec les résultats de la phase d’entretien de l’étude UNCOVER-2 (voir la section Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?)

D’après les données sur l’efficacité des études pivots, le schéma posologique recommandé pour Taltz est de 160 mg par injection sous-cutanée (2 injections de 80 mg) au départ (semaine 0), puis de 80 mg (1 injection) les deuxième, quatrième, sixième, huitième, dixième et douzième semaines (semaines 2, 4, 6, 8, 10 et 12), et enfin de 80 mg (1 injection) une fois toutes les 4 semaines.

Dans l’ensemble, les données sur l’efficacité soumises dans cette présentation appuient l’approbation de Taltz pour le traitement du psoriasis en plaques modéré ou grave chez les adultes qui sont candidats au traitement à action générale ou à la photothérapie.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Taltz approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Trois études pivots de phase III, avec répartition aléatoire et à double insu contrôlées par placebo, soit les études UNCOVER-1, UNCOVER-2 et UNCOVER-3 menées chez des patients atteints de psoriasis en plaques (décrites dans la section Efficacité clinique), ont été regroupées afin d’évaluer l’innocuité de Taltz en comparaison de celle d’un placebo pendant une période allant jusqu’à 12 semaines après le début du traitement. Dans deux de ces études (UNCOVER-2 et UNCOVER-3), l’innocuité de Taltz a aussi été comparée à celle d’un agent de comparaison actif, l’étanercept, pendant une période de traitement allant jusqu’à 12 semaines. Au total, 3858 patients ont été évalués (1167 patients traités par Taltz à 80 mg toutes les 2 semaines, 1161 patients traités par Taltz à 80 mg toutes les 4 semaines, 739 patients traités par l’étanercept à 50 mg 2 fois par semaine, et 791 patients recevant un placebo).

Au total, 4204 patients atteints de psoriasis en plaques ont été traités par Taltz dans le cadre d’essais cliniques à l’insu ou en mode ouvert. Parmi cette cohorte, 2190 patients ont été exposés au médicament pendant au moins un an.

Les principales observations d'innocuité qui figurent dans la monographie de produit de Taltz comprennent une hypersensibilité grave, des infections, des affections inflammatoires de l’intestin, une neutropénie et une immunogénicité.

Des réactions d’hypersensibilité graves, y compris des cas d’œdème de Quincke et d’urticaire, ont été signalées dans les essais cliniques chez des patients traités par Taltz. Par conséquent, Taltz est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité grave à l’ixékizumab ou à l’un des ingrédients du produit.

Dans les données regroupées des trois études pivots, les effets indésirables les plus fréquemment signalés (chez au moins 1 % des patients) étaient les réactions au point d’injection, les infections, les nausées et la douleur oropharyngée.

Les réactions au point d’injection les plus fréquemment observées étaient l’érythème et la douleur. Les réactions au point d’injection étaient pour la plupart légères ou modérées et n’ont pas mené à l’abandon du traitement par Taltz.

Les infections des voies respiratoires supérieures, dont la rhinopharyngite, étaient les infections les plus fréquemment signalées. La plupart ont été d'intensité légère ou modérée et n'ont pas entraîné d'abandon précoce du traitement. Au cours de la période de traitement d’entretien, le taux d’infections corrigé en fonction de l’exposition a été de 0,71 par année-patient (56,0 %) chez les patients ayant reçu Taltz selon le schéma posologique recommandé (toutes les 4 semaines) comparativement à 0,78 par année-patient (35,6 %) chez les patients sous placebo. Le taux d’infections graves corrigé en fonction de l’exposition a été de 0,02 par année-patient (1,4 %) chez les patients sous Taltz (toutes les 4 semaines) et de 0,02 par année-patient (0,7 %) chez ceux sous placebo.

Pendant toute la durée de la période de traitement (dans toutes les études, au total, 4204 patients atteints de psoriasis en plaques traités par Taltz pendant une période d’au plus 60 semaines dans la majorité des cas), le taux d’infections corrigé en fonction de l’exposition a été de 0,47 par année-patient (52,8 %) chez les patients sous Taltz. Le taux d’infections graves corrigé en fonction de l’exposition a été de 0,02 par année-patient (1,6 %) chez les patients sous Taltz. La section Mises en garde et précautions de la monographie de Taltz mentionne le risque d’infection accru associé à Taltz. Plus précisément, cette section indique que Taltz ne doit pas être administré aux patients atteints de tuberculose active et que, avant d’amorcer le traitement par Taltz, les patients doivent se soumettre à un test de dépistage de la tuberculose.

Dans la portion contrôlée par placebo et par agent actif des essais cliniques (UNCOVER-2 et UNCOVER-3), des cas de neutropénie de grade 3 ou plus (< 1000 cellules/mm³) ont été observés chez 0,3 % des patients traités par Taltz toutes les 2 semaines en comparaison de 0,5 % des patients traités par l’étanercept et de 0,3 % de ceux sous placebo. Les autres cas de neutropénie étaient de faible grade, c’est-à-dire de grade 2 (2,6 % pour Taltz toutes les 2 semaines par rapport à 3,3 % pour l’étanercept et à 0,3 % pour le placebo; = 1000 à < 1500 cellules/mm³) ou de grade 1 (7,0 % pour Taltz toutes les 2 semaines par rapport à 9,9 % pour l’étanercept et 3,4 % pour le placebo; = 1500 cellules/mm³ jusqu’au taux normal). En général, la neutropénie était passagère, n’a pas nécessité l’abandon du traitement par Taltz et ne s'est pas accompagnée d’un risque accru d’infections.

Taltz présentait également un risque d’immunogénicité, qui est généralement associé à toute protéine thérapeutique. En l’espace de 12 semaines, des anticorps dirigés contre le médicament s’étaient formés chez environ 9 % des patients ayant pris Taltz selon le schéma posologique recommandé. Pendant la période de traitement de 60 semaines, des anticorps dirigés contre l’ixékizumab ont été détectés chez environ 22 % des patients traités par Taltz selon le schéma posologique recommandé. Les effets cliniques des anticorps dirigés contre l’ixékizumab dépendent du titre des anticorps; un titre d’anticorps élevé était associé à une diminution de la concentration du médicament et de la réponse clinique. Parmi les patients chez lesquels des anticorps dirigés contre l’ixékizumab se sont formés au cours de la période de traitement de 60 semaines, environ 9 %, ce qui équivaut à 2 % des patients traités par Taltz selon le schéma posologique recommandé, ont présenté des anticorps classés comme neutralisants. Ces anticorps neutralisants ont eu pour effet d’affaiblir la concentration du médicament et de diminuer la réponse clinique. Aucune association entre l’immunogénicité et les événements indésirables survenus en cours de traitement n’a été établie.

De nouveaux cas et des exacerbations de la maladie de Crohn et de la colite ulcéreuse ont été observés dans les essais cliniques chez des patients traités par Taltz. Ce problème d’innocuité a été mentionné dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de Taltz.

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité déclaré de Taltz concorde avec celui des autres produits biologiques autorisés pour le traitement du psoriasis. La monographie de produit approuvée de Taltz présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés. De plus, pour s’assurer que les avantages continuent de dépasser les risques après l’autorisation de mise en marché de Taltz, Santé Canada a demandé au promoteur de mener plusieurs activités post-approbation (décrites dans la section Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?)

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Taltz approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.