Sommaire des motifs de décision portant sur Xydalba

 

Pharmacologie clinique

Dalbavancin, l'ingrédient médicinal dans Xydalba, est un antibiotique lipoglycopeptide semi-synthétique qui est actif contre les souches sensibles de bactéries à Gram positif. Cet antibiotique empêche la synthèse de la paroi cellulaire en se liant à l'extrémité D-alanyl-D-alanine du pentapeptide de la tige du peptidoglycane de la paroi cellulaire naissante, empêchant ainsi la réticulation (transpeptidation et transglycosylation) des sous-unités de disaccharides. Une telle perturbation de la paroi cellulaire entraîne la mort des cellules bactériennes. Dalbavancin est un bactéricide in vitro contre le Staphylococcus aureus et le Streptococcus pyogenes à des concentrations semblables à celles utilisées au cours des traitements humains selon les schémas posologiques recommandés.

Dalbavancin possède une longue demi-vie terminale d'élimination (t_1/2 = 346 heures) et la moyenne de fixation de protéines plasmatiques est d'environ 93 %. Il est excrété dans l'urine et les matières fécales.

Le niveau d'excrétion et l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration en fonction du temps pour dalbavancin étaient plus élevés pour les patients atteints d'insuffisance rénale. L'hémodialyse n'a pas réussi à considérablement éliminer dalbavancin après trois (3) heures. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) et ne recevant pas de traitements d'hémodialyse réguliers, la dose recommandée devrait être réduite à 1 000 mg administrés en dose unique ou une dose initiale de 750 mg suivie d'une seconde dose de 375 mg une semaine plus tard.

La pharmacocinétique du dalbavancin dans les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (catégorie Child-Pugh A) était semblable à celle observée dans les patients à fonction hépatique normale. Par conséquent, aucun ajustement de dose n'est recommandé pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Les valeurs moyennes de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique extrapolée vers l'infini (ASC_0-∞) étaient plus faibles dans les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée et grave (catégories Child-Pugh B et C). Il existe un manque de données afin de pouvoir recommander un schéma posologique adéquat pour ces patients. Par conséquent, il est recommandé de faire preuve de prudence lorsque Xydalba est prescrit à ces populations.

Aucune étude clinique d'interaction entre les médicaments n'a été menée avec Xydalba. Le potentiel d'interaction entre les médicaments est minimal pour dalbavancin et les substrats, les inhibiteurs ou les inducteurs du cytochrome P450 (CYP450).

Dans le cadre de l'étude clinique approfondie portant sur l'espace QT, aucun effet de prolongation de l'espace QTc considérable n'a été observé sous les conditions mises à l'essai.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Xydalba pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Xydalba approuvée par Santé Canada qui est accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité des Xydalba a été appuyée par des données provenant de trois études cliniques pivots de phase III chez des patients atteints d'infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (étude DUR001-301, étude DUR001-302 et étude DUR001-303).

Schéma posologique à deux doses de Xydalba (1 000 mg suivis d'une seconde dose une semaine plus tard de 500 mg)

Le schéma posologique de deux doses Xydalba a été évalué chez 1 312 patients adultes atteints d'infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées dans deux études cliniques de Phase III, randomisées, à double insu, à double placebo et de non-infériorité de conception semblable : l'étude DUR001-301 et l'étude DUR001-302. Les patients ont été traités pendant deux semaines à l'aide de soit un schéma posologique de deux doses de Xydalbda intraveineux (1 000 mg le jour 1 et 500 mg le jour 8) ou de vancomycin intraveineux (1 000 mg ou 15 mg/kg toutes les 12 heures, avec l'option facultative de changement à un traitement au linézolide par voie orale après 3 jours). La durée totale du traitement variait de 10 à 14 jours. Les patients traités au Xydalba qui possédaient une clairance de la créatine inférieure à 30 mL/min ont reçu au lieu une dose initiale de 750 mg suivie d'une seconde dose de 375 mg une semaine plus tard. Environ 5 % des patients ont aussi reçu une série de traitements empirique spécifiée par le protocole d'aztréonam intraveineux pour assurer la couverture des pathogènes à Gram négatif. Les infections particulières traitées dans le cadre de ces essais comprenaient : la cellulite (environ % des patients dans l'ensemble des groupes de traitement), les abcès graves (environ 30 %) et les infections de plaies (environ 20 %). La médiane de la taille de la zone de lésion au niveau de référence était de 341 cm². En plus des signes localisés et des symptômes d'infection, les patients devaient également avoir un signe systémique de maladie au niveau de référence, défini comme étant une température corporelle de 38 °C ou plus (environ 85 % des patients), une leucocytémie supérieure à 12 000 cellules/mm³ (environ 40 %) ou un taux de métamyélocytes égal ou supérieur à 10 % dans l'analyse différentielle des globules blancs (environ 23 %). Les données démographiques et les caractéristiques de référence étaient semblables entre les volets de traitement et de comparaison de deux volets.

Dans les deux études, le paramètre d'évaluation principal était le taux de réponse clinique dans le cadre duquel les répondeurs étaient définis comme des patients qui n'avaient connu aucune augmentation de leur zone de lésion de référence 48 à 72 heures après l'amorce du traitement et qui possédaient une température corporelle constante égale ou inférieure à 37,6 °C à la suite de mesures répétées. La marge de non-infériorité était de -10 %.

L'analyse des paramètres d'évaluation principaux des deux études a démontré que Xydalba n'était pas inférieur au schéma posologique du vancomycin et du linézolide. Dans le cadre de l'étude clinique DUR001-301, le taux de réponse était de 240/288 (83,3 %) dans le groupe traité au Xydalba et de 233/285 (81,8 %) dans le groupe de comparaison. Les taux de réponse cliniques dans le cadre de l'étude DUR001-302 étaient de 285/371 (76,8 %) et de 288/368 (78,3 %) dans les patients traités au Xydalba et les patients traités à l'agent de comparaison, respectivement. Puisque la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % (IC) pour la différence entre les traitements était supérieure à -10 % (-4,6 % dans l'étude DUR001-301 et -7,4 % dans l'étude DUR001-302), les deux études ont atteint leurs objectifs principaux.

Schéma posologique à dose unique de Xydalba (1 500 mg)

Le schéma posologique à dose unique de Xydalba (1500 mg) a été évalué dans une étude clinique de Phase III, à double insu et de non-infériorité : l'étude DUR001-303. L'étude comprenait 398 patients adultes atteints d'infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées qui ont été traités soit à l'aide d'une dose unique de 1 500 mg de Xydalba ou un schéma posologique à deux doses composé d'une dose initiale de 1000 mg et suivi d'une seconde dose de 500 mg une semaine plus tard. La dose des patients possédant une clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min a été limitée. Environ 5 % des patients ont aussi reçu une série de traitements empirique spécifiée par le protocole d'aztréonam intraveineux pour assurer la couverture des pathogènes à Gram négatif. Les types d'infection et les autres caractéristiques de patients dans cette étude étaient semblables à celles retrouvées dans les études DUR001-301 et DUR001-302.

Le paramètre d'évaluation principal était le taux de réponse clinique dans le cadre duquel les répondeurs étaient définis comme des patients qui avaient connu une réduction de leur zone de lésion de référence d'au moins 20 % 48 à 72 heures après la répartition aléatoire sans avoir reçu de traitement antibactérien de secours. Les résultats de cet essai ont démontré que le traitement à dose unique de 1 500 mg Xydalba était non inférieur au schéma posologique à deux doses. Le taux de réponse clinique était de 284/349 (81,4 %) dans le volet à dose unique et de 294/349 (84,2 %) dans le volet du schéma posologique à deux doses, avec une limite inférieure de l'IC à 95 % de - 8,5 %.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle pour Xydalba a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Xydalba (dalbavancin pour injection) est un lipoglycopeptide indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées, y compris le traitement de bactériémie associée à ces infections.

Pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Xydalba (dalbavancin pour injection) est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d'infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées causées par des isolats sensibles des microorganismes à Gram positif suivants : Staphylococcus aureus (y compris les souches sensibles et résistantes à la méticilline), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, le groupe des Streptococcus anginosus (y compris Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus) et Enterococcus faecalis (souches sensibles à la vancomycine).

Les énoncés de réserve suivants ont aussi été compris dans l'indication approuvée :

• Xydalba n'est pas actif contre les bactéries à Gram négatif; par conséquent, les traitements en combinaison peuvent être cliniquement indiqués si les infections bactériennes cutanées et infections des structures cutanées aiguës sont polymicrobiennes et comprennent un pathogène à Gram négatif soupçonné ou documenté.
   
• Xydalba a fait l'objet d'études pour le traitement de la cellulite, de l'érésipèle, d'abcès cutanés graves et d'infections de plaies. D'autres types d'infections cutanées complexes (comme les ulcères du pied diabétique, la fasciite nécrosante ou les ulcères de décubitus) n'ont pas été étudiés.
   
• Pour réduire la croissance de bactéries résistantes aux antimicrobiens et maintenir l'efficacité du Xydalba et d'autres médicaments antibactériens, Xydalba devrait être utilisé seulement pour traiter les infections qui ont été confirmées ou qui sont fortement soupçonnées d'être causées par des bactéries sensibles. Lorsque des renseignements de cultures ou de sensibilité sont disponibles, ils devraient être considérés lors de la sélection ou de la modification de traitements antibactériens. Dans l'absence de telles données, les tendances d'épidémiologie et de sensibilité locales pourraient contribuer à la sélection empirique du traitement.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Xydalba approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d'innocuité de Xydalba a été évalué dans huit études cliniques de phase II/III achevées comprenant 2 473 patients traités au Xydalba. De ces patients, 1 778 ont été traités au Xydalba dans sept essais de phase II/III comparant Xydalba aux agents antibactériens de comparaison, tandis que 695 patients ont reçu un traitement au Xydalba dans un essai de phase III qui a comparé le profil d'innocuité du schéma posologique de 1 500 mg à dose unique pour le profil d'innocuité du schéma posologique à deux doses (étude DUR001-303, décrite dans la section de l'Efficacité clinique).

Les effets indésirables les plus communs chez les patients traités à l'aide de l'un des schémas posologiques du Xydalba comprenaient les nausées (4,7 %), les maux de tête (3,8 %), la diarrhée (3,4 %), les vomissements (2,4 %), la constipation (2,3 %), le prurit (1,8 %) et les éruptions cutanées (1,7 %). La durée médiane des effets indésirables était de 3 jours pour les patients traités au Xydalba. Des effets indésirables graves sont survenus dans 121/2473 (4,9 %) des patients traités au Xydalba. Le traitement au Xydalba a été abandonné en raison d'un effet indésirable dans 64/2473 (2,6 %) des patients traités au Xydalba.

Une distribution semblable d'effets indésirables a été observée dans le cadre de l'étude DUR001-303 dans les groupes de traitement au schéma posologique à dose unique et à deux doses, bien que certains événements qui ont été observés à un taux de moins de 1 % dans la base de données de Phase II/III générale ont été signalés à un taux supérieur à 1 %, comme les éruptions cutanées et le prurit.

Certaines préoccupations en matière d'innocuité pour Xydalba comprennent (sans toutefois s'y limiter) :

• Réactions associées aux perfusions : il existe un lien connu entre les glycopeptides et les réactions associées aux perfusions. Un cas de « syndrome de l'homme rouge » à la suite de l'administration d'une dose de 1 500 mg de Xydalba a été signalé dans un patient au cours de tous les essais portant sur l'espace QT;
• Maladie associée à Clostridium difficile : dans la base de données sur l'innocuité des phases II et III, des occurrences de maladie associée à Clostridium difficile ont été signalées dans des patients traités au Xydalba;
• Effets hépatiques : dans la base de données sur l'innocuité des phases II et III, plus de patients traités au Xydalba que traités aux agents de comparaison possédant des niveaux de référence de transaminase normaux ont éprouvé des niveaux d'alanine aminotransférase après l'entrée dans l'étude supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale. Dans l'ensemble, des anomalies des tests hépatiques (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, bilirubine) ont été signalées avec la même fréquence pour les volets du Xydalba et de comparaison;
• Réactions d'hypersensibilité : parmi les patients traités au Xydalba, un patient a éprouvé une réaction anaphylactoïde, tandis que plusieurs patients ont éprouvé des cas de prurit et d'éruption cutanée.

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité et de tolérabilité du schéma posologique Xydalba à deux doses (1 000 mg au jour 1, suivi de 500 mg au jour 8) était comparable à celui observé chez les patients traités avec les agents de comparaison. De plus, l'innocuité et la tolérabilité du schéma posologique à dose unique (1 500 mg) de Xydalba étaient semblables à celui du schéma posologique à deux doses de Xydalba. La monographie de produit approuvée de Xydalba présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les enjeux en matière d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Xydalba approuvée par Santé Canada et qui est accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.