Sommaire des motifs de décision portant sur Calquence

 

Pharmacologie clinique

L'ingrédient médicinal de Calquence, l'acalabrutinib, est une petite molécule dotée d'une puissante activité inhibitrice hautement sélective de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), ne présentant qu'une faible activité hors cible. La tyrosine kinase de Bruton est une molécule de signalisation qui intervient dans la voie du récepteur de l'antigène des lymphocytes B (BCR; pour B cell receptor) et des récepteurs de cytokines. La signalisation induite par la BTK stimule la survie et la prolifération des lymphocytes B et est essentielle à l'adhésion cellulaire, au transport intracellulaire des protéines et au chimiotactisme de ces cellules.

L'acalabrutinib forme une liaison covalente avec Cys481 dans la poche de liaison BTK-adénosine triphosphate, ce qui inactive l'enzyme de façon permanente et entraîne donc l'inhibition des signaux de prolifération et de survie dans les lymphocytes B malins. Un des métabolites actifs de l'acalabrutinib, l'ACP-5862, est également un inhibiteur covalent de la BTK.

Chez les patients atteints de cancers à lymphocytes B ayant reçu une dose de Calquence de 100 mg 2 fois par jour, le taux d'occupation médian de BTK de ≥ 95 % à l'état stationnaire s'est maintenu dans le sang périphérique pendant une période de 12 heures, entraînant l'inactivation de la BTK pendant tout l'intervalle posologique recommandé.

Les données de pharmacologie clinique comprenaient des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées auprès d'êtres humains. Les données appuient l'utilisation de Calquence pour l'indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Calquence approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Calquence chez des patients atteints du lymphome à cellules du manteau (LCM) a été évaluée dans le cadre d'une étude multicentrique de phase II (ACE-LY-004), en mode ouvert et à un seul groupe auprès de 124 patients traités antérieurement. Ces patients étaient atteints d'un LCM récidivant ou réfractaire documenté sur le plan histologique après 1 à 5 schémas de traitement antérieurs.

Les patients ont reçu Calquence à 100 mg par voie orale 2 fois par jour jusqu'à ce que la maladie évolue ou que la toxicité devienne inacceptable. L'âge médian des patients était de 68 ans (plage de 42 à 90 ans), 80 % étaient des hommes et 74 % étaient de race blanche. Au début de l'étude, 93 % des patients présentaient un indice fonctionnel Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou de 1.

La majorité des patients (95 %) avaient déjà reçu du rituximab seul ou dans le cadre d'un schéma thérapeutique. Les traitements antérieurs courants comprenaient la chimiothérapie associative à base de cyclophosphamide, de doxorubicine, de vincristine et de prednisone (protocole CHOP [52 %]); la cytarabine (34 %); des traitements à base de bendamustine et de rituximab (22 %); et le traitement hyperfractionné à base de cyclophosphamide, de vincristine, de doxorubicine, de dexaméthasone, de méthotrexate et de cytarabine (Hyper-CVAD [21 %]). Au total, 18 % des patients avaient reçu une greffe de cellules souches. Au début de l'étude, 24 % et 76 % des patients avaient une maladie réfractaire ou récidivante, respectivement, et 37 % des patients présentaient au moins une tumeur dont le diamètre le plus long était ≥ 5 cm, 73 % présentaient une atteinte extraganglionnaire et, parmi ces derniers, 51 % présentaient une atteinte médullaire. Le score MIPI (MCL International Prognostic Index) simplifié (qui comprend l'âge, l'indice fonctionnel ECOG ainsi que la concentration de lactate déshydrogénase et la numération leucocytaire au départ) était intermédiaire et élevé chez 44 % et 17 % des patients, respectivement; enfin, 75 % des sujets avaient une maladie de stade IV selon la classification d'Ann Arbor. Les patients qui avaient reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) n'ont pas été inclus dans l'essai.

Le principal critère d'évaluation était le taux de réponse global (TRG) évalué par le chercheur selon la classification du lymphome non hodgkinien (LNH) de Lugano.

Les paramètres secondaires clés étaient la durée de la réponse évaluée par le chercheur selon la classification de Lugano, la survie sans progression (SSP) selon la classification de Lugano, et la survie globale (SG). Le TRG, la durée de la réponse et la SSP, selon la classification de Lugano et évalués par un comité d'examen indépendant (CEI), faisaient également partie des paramètres secondaires.

Lors de l'examen de la présentation initiale pour Calquence, la conclusion a été que ce médicament ne répondait pas aux exigences d'obtention d'un Avis de conformité avec conditions (AC-C). De plus, la validation du paramètre principal utilisé comme substitut aux bienfaits cliniques dans le contexte du LCM soulevait des doutes selon la classification de Lugano. La qualité de la réponse soulevait également des doutes en raison de la durée limitée du suivi. Enfin, le profil d'innocuité à long terme de Calquence n'était pas connu, et les résultats soumis n'ont pas révélé une amélioration de la qualité de vie des patients atteints du LCM traités par Calquence. Ces doutes ont fait obstacle à la délivrance de l'Avis de conformité (AC). Conséquemment, Santé Canada a émis un Avis d'insuffisance (ADI) au promoteur (voir Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Calquence?).

Le promoteur a répondu à l'ADI en soumettant les résultats d'un suivi complémentaire à 24 mois réalisé dans le cadre de l'étude ACE-LY-004. La durée médiane du traitement a été de 17,3 mois et l'intensité médiane de la dose, de 98,7 %. La durée médiane du suivi a été de 26,3 mois.

Dans les résultats du suivi complémentaire à 24 mois, le TRG était de 80,6 % (IC à 95 % : 72,6 % à 87,2 %) et le taux de réponse complète (RC) était de 42,7 % (IC à 95 % : 33,9 % à 51,9 %). La durée médiane de la réponse était de 25,7 mois. La durée médiane de la réponse chez les patients qui avaient obtenu une RC était supérieure à 28 mois. La durée médiane de la réponse chez les patients qui avaient obtenu une réponse partielle (RP) était d'environ 17 mois. Ces résultats suggèrent que la plupart des patients qui avaient répondu au traitement par Calquence ont continué d'y répondre pendant une période de durée significative.

La SSP médiane évaluée par le chercheur était de 19,5 mois. Cependant, sans groupe témoin, la SSP peut seulement être considérée comme un paramètre exploratoire. De plus, la SSP ne peut pas être comparée à des données historiques puisque la détermination des événements d'évolution de la maladie était fondée sur un ensemble de critères différents.

La SG médiane n'avait pas été atteinte. Sans groupe témoin, la SG peut seulement être considérée comme un paramètre exploratoire.

Dans les données tirées du suivi à 12 mois, le taux de concordance était élevé entre les résultats de l'évaluation du TRG et de la RC menée par le chercheur et le CEI (91 % et 94 %, respectivement). Aucune évaluation n'a été effectuée par un CEI dans le cadre du suivi complémentaire à 24 mois, mais la concordance devrait être similaire. La conformité des résultats des évaluations de la SSP médiane et de la durée médiane de la réponse menées par le CEI et le chercheur au moment du suivi complémentaire à 24 mois était également prévue.

Dans l'ensemble, le promoteur a réglé les problèmes soulevés dans l'ADI. La réponse à l'ADI contenait une explication et suffisamment de données probantes pour appuyer la validation du paramètre, soit le taux de RC, selon la classification de Lugano, utilisé comme substitut aux bienfaits cliniques chez les patients atteints du LCM.

La présentation a été jugée conforme à la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe. Les résultats de l'étude clinique pivot appuient l'efficacité de Calquence pour l'indication proposée.

Indication

La présentation d'une drogue nouvelle pour Calquence a été déposée par le promoteur, concernant l'indication suivante, laquelle a été autorisée subséquemment par Santé Canada :

• Calquence (acalabrutinib) est indiqué dans le traitement des patients atteints du lymphome à cellules du manteau (LCM) qui ont été traités au moins une fois auparavant.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Calquence approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d'innocuité de Calquence (acalabrutinib) chez les patients atteints du LCM est essentiellement fondé sur l'étude pivot de phase II à un seul groupe (ACE-LY-004) décrite dans la section Efficacité clinique (voir la section Efficacité clinique). D'autres risques ont été cernés dans le profil d'innocuité globale de 612 patients atteints d'hémopathies malignes qui ont reçu une dose d'acalabrutinib de 100 mg 2 fois par jour à 200 mg 2 fois par jour en monothérapie.

Les événements indésirables les plus courants (≥ 20 %), tous grades confondus, qui ont été rapportés chez des patients recevant de l'acalabrutinib étaient les céphalées, la diarrhée, la fatigue, la toux, les nausées, les contusions et les infections des voies respiratoires supérieures. La majorité des événements indésirables rapportés étaient de grade 1 ou de grade 2 et n'ont généralement pas entraîné l'abandon du traitement par l'acalabrutinib. Les événements indésirables graves les plus souvent rapportés (≥ 2 %) comprenaient la pneumonie (6 %) et la pyrexie (3 %). Des cas de fibrillation auriculaire ont été observés au cours de l'étude ACE-LY-004.

Par ailleurs, les données suivantes sur l'innocuité ont été tirées du suivi complémentaire à 24 mois mené auprès des patients atteints du LCM dans le cadre de l'étude ACE-LY-004.

• En tout, 32 % des patients atteints du LCM ont présenté une lymphocytose. Aucun risque manifeste accru de syndrome de lyse tumorale n'a été observé chez les patients qui présentaient une lymphocytose. Le risque de leucostase ne peut cependant pas être exclu.
• L'incidence des cas d'augmentation du taux de créatinine de grade 1 ou de grade 2 (91,8 %) était élevée. Aucun des patients n'a présenté une augmentation du taux de créatinine de grade 3 ou de grade 4. Cependant, l'effet à long terme de Calquence sur la fonction rénale n'a pas été évalué.
• Des cas d'augmentation du taux d'acide urique de grade 3 ou de grade 4 sont survenus chez 17,9 % et 9,0 % des patients, respectivement.
• Calquence a été associé à des cas de hausse de la tension artérielle de grade 2 ou de grade 3.
• Des hémorragies graves ont été rapportées chez 1 patient (0,8 %) de l'étude ACE-LY-004, mais dans la base de données générale sur l'innocuité, cet événement est survenu chez 15 patients (2,5 %).
• Le risque accru d'infections, y compris la réactivation de l'infection par le virus de l'hépatite B et la leucoencéphalopathie multifocale progressive, ne peut pas être exclu.
• Des effets indésirables graves de pneumopathie interstitielle ont été rapportés dans le cadre de l'étude ACE-LY-004. Le lien avec Calquence n'est pas clair en raison de la présence de facteurs de confusion chez ces patients et de l'absence d'autres cas de pneumopathie interstitielle dans la base de données générale sur l'innocuité.

Dans le cadre d'une étude d'évaluation par électrocardiogramme à répartition aléatoire croisée à quatre permutation menée à double insu et contrôlée par double placebo et agent de validation, l'administration d'une seule dose d'acalabrutinib à 100 mg ou à 400 mg (4 fois la dose unique recommandée) n'a pas eu d'effet sur l'intervalle QTcF, la durée du complexe QRS ou l'intervalle PR chez les sujets en bonne santé (nombre de sujets = 44).

Aucune donnée de postcommercialisation n'était disponible pour ajouter de l'information sur l'innocuité.

Les résultats d'un test de mutation bactérienne inverse in vitro, d'un test d'aberration chromosomique in vitro et d'un test du micronoyau in vivo chez la souris ont tous été négatifs. Malgré ces résultats négatifs, un deuxième cancer primitif a été observé chez des patients traités par Calquence.

Les données cliniques sur l'utilisation de Calquence chez les femmes enceintes sont limitées. Selon les études animales, l'exposition à Calquence pendant la grossesse pourrait entraîner un risque pour le fœtus.

Les mises en garde et précautions figurent dans la monographie de produit de Calquence pour faire état des problèmes d'innocuité qui ont été cernés.

Un encadré de mises en garde et précautions importantes inclus dans la monographie de Calquence précise que le traitement par Calquence devrait être instauré et supervisé par un médecin compétent qui possède de l'expérience relativement à l'utilisation de traitements contre le cancer. De plus, il précise que la prise concomitante de Calquence et d'un inhibiteur puissant du cytochrome (CYP) P450 (CYP3A) devrait être évitée en plus de recommander la surveillance et la prise en charge adéquates des saignements pour prévenir les hémorragies graves.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Calquence approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.