Sommaire des motifs de décision portant sur Itovebi

Pharmacologie clinique

Inavolisib, l’ingrédient médicamenteux dans Itovebi, est un inhibiteur sélectif de la phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase (PI3K) dont l’activité agit principalement contre la sous-unité catalytique de la protéine isoforme alpha (p110α), codée par le gène de la sous-unité catalytique alpha de la PI3K (PIK3CA). In vitro, l’inavolisib a entraîné la dégradation de la mutation de p110α, inhibé l’activité de la protéine kinase B (AKT), cible de la voie PI3K en aval, réduit la prolifération cellulaire et induit l’apoptose dans les lignées cellulaires de cancer du sein présentant des mutations dans PIK3CA. Dans des modèles de xénogreffes de cancer du sein présentant des mutations dans PIK3CA, l’inavolisib a réduit la croissance tumorale, qui a augmenté lorsqu’il a été combiné avec le palbociclib (un inhibiteur de la kinase dépendante des cyclines [KDC] 4/6) et le fulvestrant (une endocrinothérapie), par rapport à tout traitement seul ou en combinaisons doubles.

La pharmacocinétique de l’inavolisib a été caractérisée chez des patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques présentant des mutations dans PIK3CA, y compris le cancer du sein, et chez des participants en bonne santé. Les patients atteints de tumeurs solides ont été traités selon un schéma posologique oral variant de 3 mg à 12 mg par jour, et les sujets en santé ont reçu une dose unique de 9 mg.

La pharmacocinétique de l’inavolisib est présentée comme une moyenne géométrique (coefficient de variation géométrique [géo CV]%) suivant l’administration de la posologie recommandée approuvée, sauf indication contraire. Déterminée par modélisation pharmacocinétique de population, l’exposition à l’état d’équilibre de l’inavolisib, mesurée par la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps (SSC), est de 1 010 h*ng/ml (25 %) et, mesurée par la concentration plasmatique maximale (C_max), est de 69 ng/ml (27 %). Inavolisib a présenté une pharmacocinétique proportionnelle à la dose (la SSC à l’état d’équilibre de 0 à 24 h [SSC_0-24] est proportionnelle à la dose) chez des patients atteints de cancer du sein localement avancé ou métastatique sur une plage de doses de 6 mg à 12 mg (0,7 à 1,3 fois la dose recommandée). Les concentrations à l’état d’équilibre devraient être atteintes au jour 5.

Selon les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans la pharmacocinétique de l’inavolisib en fonction de l’âge (27 à 85 ans), du sexe, de la race (asiatique ou toutes les autres, la majorité étant des personnes blanches), du poids corporel (39 kg à 159 kg), d’une insuffisance hépatique légère ou d’une insuffisance rénale légère. Aucun ajustement de dose n’est recommandé pour les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou d’insuffisance rénale légère.

Les métabolites prédominants de l’inavolisib ne sont pas médiés par les enzymes du cytochrome P450 (CYP), ce qui suggère une faible probabilité d’interaction entre l’inavolisib et les inhibiteurs ou inducteurs du CYP. Les résultats d’études in vitro ont indiqué que l’inavolisib n’inhibe pas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6, et n’induit pas CYP1A2 à des concentrations cliniquement pertinentes. En outre, l’inavolisib ne semblait pas avoir le potentiel d’inhiber l’un des transporteurs testés (glycoprotéine P, protéine de résistance au cancer du sein [PRCS], polypeptide de transport d’anion organique [PTAO] 1B1, PTAO 1B3, transporteur de cation organique [TCO] 1, TCO 2, extrusion de multiples médicaments et toxines [EMMT] 1, EMMT 2K, transporteur d’anion organique [TAO] 1, ou TAO 3) à des concentrations cliniquement pertinentes.

On a évalué les effets de l’insuffisance hépatique et rénale au moyen d’analyses pharmacocinétiques de population. L’insuffisance hépatique légère a été jugée comme une covariable non significative sur l’exposition à l’inavolisib. La pharmacocinétique de l’inavolisib chez les patients présentant une légère insuffisance hépatique était semblable à celle chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Les effets d’une insuffisance hépatique modérée à grave sur la pharmacocinétique de l’inavolisib n’ont pas été étudiés. L’insuffisance rénale légère a également été jugée comme une covariable non significative sur l’exposition à l’inavolisib. La pharmacocinétique de l’inavolisib chez les patients présentant une insuffisance rénale légère était semblable à celle chez les patients ayant une fonction rénale normale. Les effets d’une insuffisance rénale modérée et grave sur la pharmacocinétique de l’Itovebi n’ont pas été établis. L’utilisation d’Itovebi n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave.

Bien que la relation exposition-réponse pour l’efficacité de l’inavolisib n’ait pas été entièrement caractérisée, une exposition systémique plus élevée à l’inavolisib était associée à une incidence plus élevée d’anémie ou d’hyperglycémie de gravité de grade 2 ou plus, ainsi qu’à une modification de la dose d’inavolisib en raison d’événements indésirables.

La capacité de l’inavolisib à prolonger l’intervalle QT a été évaluée dans une analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique qui indique qu’à la dose recommandée, une augmentation moyenne de l’intervalle QTc de plus de 20 ms est peu probable.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Itovebi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique d’Itovebi a été établie à partir des données de l’étude de phase III INAVO120. Elle a été conçue pour comparer l’efficacité et l’innocuité de la triple combinaison d’inavolisib, de palbociclib et de fulvestrant à la triple combinaison d’un placebo, de palbociclib et de fulvestrant chez des patients atteints d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique, présentant des mutations dans PIK3CA, RH-positif et HER2-négatif. Ces patients avaient une maladie qui a progressé pendant le traitement ou dans les 12 mois suivant l’achèvement de l’endocrinothérapie adjuvante, et n’avaient pas reçu de traitement systémique préalable pour une maladie localement avancée ou métastatique.

Le paramètre principal de l’étude était la survie sans progression (SSP). Les principaux paramètres secondaires étaient la survie globale (SG), le taux de réponse objective (TRO), la meilleure réponse (MR), la durée de la réponse (DR) et le taux de bénéfice clinique (TBC). La SSP, le TRO, la MR, la DR et le TBC ont été évalués par les investigateurs en utilisant les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (Response evaluation criteria in solid tumours; RECIST), version 1.1, qui ont favorisé une approche standardisée pour la mesure des tumeurs solides tout au long de l’étude. La survie sans progression a également été évaluée par examen central indépendant à l’insu (ECII) pour l’analyse de sensibilité en utilisant les critères RECIST, version 1.1. Le croisement entre les groupes de traitement n’a pas été autorisé après la répartition aléatoire.

La population de patients inscrite à l’étude INAVO120 est principalement représentative de la population visée par l’indication approuvée pour Itovebi. Les patientes en préménopause ou en périménopause ont été incluses dans l’étude. Les patients qui n’ont pas été inclus dans l’étude comprenaient ceux atteints de diabète de type 1 ou de type 2, de dysfonctionnement organique grave (évalué par des signes et symptômes, des études de laboratoire et une progression rapide de maladie), et ceux ayant une atteinte au système nerveux central (SNC) (métastases du SNC connues et non traitées ou actives) au moment de la répartition aléatoire.

L’ensemble d’analyse complet (EAC; ci-après appelé la population EAC) comprenait 325 patients répartis aléatoirement dans un rapport de 1:1 soit dans le groupe inavolisib, palbociclib et fulvestrant (le groupe Itovebi; 161 patients) soit dans le groupe recevant le placebo, palbociclib et fulvestrant (le groupe placebo; 164 patients). Au moment de la première date limite des données, le traitement était en cours pour 116 patients (67 patients dans le groupe Itovebi et 49 patients dans le groupe placebo). Les caractéristiques démographiques et de référence étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. La plupart des patients avaient été diagnostiqués à un stade plus précoce de la maladie et avaient progressé au stade 4 du cancer du sein. Presque tous les patients avaient des lésions distantes (maladie métastatique, sans atteinte du SNC) au moment de la répartition aléatoire. La plupart des patients avaient reçu une chimiothérapie (néo)adjuvante antérieure (82,8 %) et une endocrinothérapie (99,4 %). Presque tous les patients étaient vierges de tout traitement par inhibiteurs de la kinase dépendante des cyclines (KDC) 4/6 (98,8 %).

L’étude a atteint son paramètre principal. Une amélioration statistiquement significative de la SSP moyenne a été observée dans le groupe Itovebi par rapport au groupe placebo, car le risque de progression de la maladie ou de décès a été réduit de 57 % chez les patients atteints d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique, présentant des mutations dans PIK3CA, RH-positif et HER2-négatif (rapport des risques stratifié [RR] = 0,43; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,32, 0,59; p < 0,0001).

Une amélioration de la SSP moyenne de 7,7 mois a été observée dans le groupe Itovebi (15 mois) par rapport au groupe placebo (7,3 mois). La survie sans progression a été analysée de manière supplémentaire par ECII dans la population EAC, afin de traiter la possibilité de biais des investigateurs dans la détermination de la progression de la maladie. Les résultats de cette analyse de sensibilité étaient cohérents avec ceux de l’analyse des investigateurs (RR = 0,50; IC à 95 % : 0,36, 0,68; valeur p par test logarithmique par rangs < 0,0001 analyse stratifiée), avec une amélioration de 9 mois de la SSP moyenne dans le groupe Itovebi par rapport au groupe placebo. D’autres analyses de sensibilité de la SSP ont été réalisées pour évaluer les répercussions de la stratification, le statut positif des mutations dans PIK3CA par test central, les données manquantes et l’utilisation de toute thérapie anticancéreuse non prévue par le protocole avant la progression de la maladie. Une amélioration constante de la SSP a été observée dans le groupe Itovebi par rapport au groupe placebo dans toutes les analyses de sensibilité. Les résultats du paramètre principal dans les sous-groupes prédéfinis étaient principalement cohérents avec les résultats dans la population EAC et soutenaient une constatation statistique et clinique robuste pour la SSP dans la population EAC.

Lors de l’analyse intérimaire prévue pour la survie globale, un paramètre secondaire clé, 97 événements s’étaient produits (63 % des événements de SG prévus). Le RR stratifié était de 0,64 (IC à 95 % : 0,43, 0,97; p = 0,0338); 42 décès sont survenus dans le groupe Itovebi et 55 décès sont survenus dans le groupe placebo. Sous la limite d’arrêt de l’analyse intérimaire (p £ 0,0098), l’importance statistique n’a pas été atteinte. Cependant, le résultat de l’analyse intérimaire de la SG soutient le paramètre principal.

Les résultats des évaluations des autres paramètres secondaires clés (TRO, MR, DR et TBC) ont tous favorisé le groupe Itovebi par rapport au groupe placebo.

Indication

L'indication proposée par le promoteur

L'indication approuvée par Santé Canada

Itovebi (comprimés pelliculés d’inavolisib), en association avec le palbociclib et le fulvestrant, est indiqué pour : le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du sein avec mutation du gène PIK3CA, avec récepteurs hormonaux positifs (RH positif), négatif pour le récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2 négatif), localement avancé ou métastatique, après une récidive dans les 12 mois suivant la fin du traitement endocrinien adjuvant.

Itovebi (comprimés pelliculés d’inavolisib), en association avec le palbociclib et le fulvestrant, est indiqué pour : le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique résistant à l’endocrinothérapie, avec récepteurs hormonaux positifs (RH positif), négatif pour le récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2 négatif) et avec mutation du gène PIK3CA, après une récidive survenue pendant ou après l’endocrinothérapie adjuvante.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Itovebi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Les événements indésirables les plus fréquemment déclarés dans l’étude INAVO120 (déclarés chez plus de 20 % des patients du groupe Itovebi) étaient la neutropénie, l’hyperglycémie, la diarrhée, l’anémie, la stomatite, les nausées, la thrombocytopénie/diminution du nombre de plaquettes, la diminution de l’appétit, la fatigue, l’infection par la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) et les maux de tête.

Des événements indésirables entraînant un décès ont eu lieu chez 6 patients du groupe Itovebi et 2 patients du groupe placebo. Dans le groupe Itovebi, les événements indésirables entraînant un décès comprenaient une hémorragie cérébrale, un accident vasculaire cérébral, une hémorragie gastro-intestinale, un syndrome coronarien aigu et une infection par la COVID-19. Les investigateurs ont déterminé qu’aucun des événements indésirables n’était lié au traitement.

Des événements indésirables classés comme étant de grade 3 ou supérieur ont été déclarés chez 89,5 % des patients du groupe Itovebi et chez 83,3 % des patients du groupe placebo. Les événements indésirables classés comme étant de grade 3 ou 4 pour lesquels l’incidence différait de plus de 2 % entre les groupes de traitement étaient la diminution de la leucocytémie, la diminution du nombre de plaquettes, l’anémie, l’hyperglycémie, la thrombocytopénie, l’augmentation de l’alanine transaminase, la diarrhée, la diminution du poids, la stomatite et l’hypokaliémie. On a signalé des événements indésirables graves chez 24 % des patients du groupe Itovebi et chez 10,5 % des patients du groupe placebo. Les événements indésirables déclarés plus fréquemment dans le groupe Itovebi que dans le groupe placebo comprenaient l’infection par la COVID-19, la pneumonie, l’anémie, la neutropénie fébrile, l’infection des voies urinaires, la diarrhée, la pyrexie et le syndrome coronarien aigu. L’incidence respective des événements indésirables menant à une réduction de la dose et à une interruption de la dose était de 14,2 % et 69,1 % des patients dans le groupe Itovebi, et de 3,1 % et 34,6 % des patients dans le groupe placebo. Des événements indésirables entraînant un retrait ont été signalés chez 6,2 % des patients du groupe Itovebi et chez 0,6 % des patients du groupe recevant le placebo.

Quatorze événements indésirables d’intérêt particulier (EIIP) ont été relevés pour Itovebi en fonction du profil d’innocuité connu de l’inavolisib et des inhibiteurs de PI3K : hyperglycémie, diarrhée, nausées, vomissements, colite, stomatite/inflammation des muqueuses, éruption cutanée, toxicités oculaires, pneumonite, neutropénie, thrombocytopénie, élévation de l’aspartate transférase/alanine transaminase, lymphopénie et anémie. Parmi les EIIP signalés, l’hyperglycémie, la stomatite et la diarrhée ont été déclarées plus souvent et avaient une plus grande gravité dans le groupe Itovebi que dans le groupe placebo. Les EIIP restants étaient soit confondus par les autres médicaments dans la triple combinaison (comme l’hématotoxicité associée au palbociclib), soit par l’exposition au traitement plus longue résultant du retard de progression de la maladie dans le groupe Itovebi par rapport au groupe placebo. La plupart des EIIP déclarés ont été classés comme étant de grade 1 ou 2; quelques-uns des EIIP restants déclarés dans le groupe Itovebi ont été classés comme étant de grade 4. Aucun cas de colite n’a été signalé dans le groupe Itovebi.

L’hyperglycémie a été mise en évidence dans l’encadré intitulé « Mises en garde et précautions importantes » dans la monographie de produit d’Itovebi, car des cas graves d’hyperglycémie ont été signalés. L’innocuité d’Itovebi n’a pas été étudiée chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 ou 2 nécessitant un traitement anti-hyperglycémiant continu. La prophylaxie par la metformine est recommandée pour les patients présentant des facteurs de risque d’hyperglycémie.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Itovebi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Les études pharmacologiques non cliniques ont indiqué que l’inavolisib inhibe sélectivement la sous-unité p110α de la phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase (PI3K) in vitro et inhibe la croissance tumorale in vivo. De plus, aucun effet hors cible significatif n’a été trouvé pour l’inavolisib et il présente un profil pharmacocinétique favorable, conforme à une drogue pouvant être administrée par voie orale pour atteindre des expositions cliniquement pertinentes.

Les principaux effets observés dans les études de toxicité à doses répétées comprenaient l’hyperglycémie et la perte de poids corporel chez des rats et des chiens; l’inflammation chez des chiens; l’hypocellularité de la moelle osseuse, l’atrophie des tissus glandulaires et reproducteurs, et la dégénérescence du cristallin chez des rats; et la déplétion lymphoïde ainsi que le gonflement des fibres du cristallin et la vacuolisation du cortex du cristallin dans les yeux des chiens. Les doses sans effet nocif observé (DSENO) étaient de 1,5 mg/kg/jour chez les rats et de 0,3 mg/kg/jour chez les chiens, ce qui correspond à 0,44 et 0,56 fois l’exposition humaine à une dose clinique de 9 mg.

Les résultats étaient généralement dépendants de la dose et réversibles, et pouvaient être surveillés et/ou gérés cliniquement. À des expositions au moins 0,56 fois supérieures à l’exposition humaine (à une dose clinique de 9 mg), le gonflement des fibres du cristallin et la vacuolisation du cristallin chez les chiens étaient réversibles. À des expositions au moins 3,6 fois plus élevées que l’exposition humaine, la dégénérescence des fibres du cristallin chez les rats était considérée comme irréversible.

Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée avec l’inavolisib.

L’inavolisib ne s’est pas avéré mutagène dans le test de mutagenèse bactérienne. Inavolisib a montré une clastogénicité dans un essai in vitro sur des lymphocytes humains, mais aucune donnée probante n’a été trouvée indiquant que l’inavolisib induisait une génotoxicité in vivo dans les tests du micronoyau et des comètes chez les rats.

Dans une étude sur le développement embryonnaire-fœtal chez des rats Sprague-Dawley, les effets observés dépendants de la dose comprenaient des diminutions du poids corporel fœtal et du poids placentaire, des pertes au stade post-implantatoire, une viabilité fœtale réduite et une tératogénicité. Ces effets ont été observés à des expositions d’au moins 0,8 fois l’exposition humaine à une dose clinique de 9 mg. Aucune étude de fertilité spécialisée n’a été menée avec l’inavolisib.

Les effets observés chez les rats mâles comprenaient une atrophie dépendante de la dose de la prostate et de la vésicule séminale ainsi qu’une diminution des poids des organes sans corrélat microscopique dans l’épididyme et les testicules (à des expositions d’au moins 0,4 fois l’exposition humaine à une dose clinique de 9 mg). Dans une étude de toxicité d’un mois chez des chiens, on a observé un épaississement focal des contenus des tubules séminifères, des spermatides multinucléées dans les testicules et une dégénérescence/nécrose épithéliale dans l’épididyme (à des expositions au moins 2 fois supérieures à l’exposition humaine à une dose clinique de 9 mg). Des spermatides multinucléées dans les testicules ont persisté pendant la période de récupération de 4 semaines. Cependant, il n’y avait aucune constatation microscopique liée à l’inavolisib dans les testicules ou les épididymes ni d’effets sur la concentration, la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes dans l’étude de toxicité de 3 mois chez les chiens à des expositions similaires.

Dans l’étude de toxicité de 4 semaines, les effets observés chez les rates comprenaient une atrophie minimale à légère et réversible de l’utérus et du vagin, ainsi qu’une diminution des follicules ovariens (à des expositions d’au moins 1,1 fois l’exposition humaine à une dose clinique de 9 mg). Dans l’étude de toxicité de 3 mois chez les rats, des résultats suggérant une interruption/altération du cycle œstral ont été observés (à des expositions d’au moins 1,5 fois l’exposition humaine à une dose clinique de 9 mg).

Inavolisib n’a pas montré de potentiel pour la phototoxicité dans l’essai in vitro des fibroblastes de souris BALB/c 3T3.

La monographie de produit d’Itovebi présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue d’Itovebi, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Itovebi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L'information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) d’Itovebi montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (l'ICH) et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques, selon le cas.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues.

Les matières premières biologiques utilisées lors de la fabrication proviennent de sources ne présentant pas ou peu de risques d'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) ou d'autres agents pathogènes humains.