Sommaire des motifs de décision portant sur Alprolix
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Alprolix est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Alprolix
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Alprolix
Mise à jour : 2024-04-08
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard d’Alprolix, un produit dont l’ingrédient médicinal est facteur IX de coagulation recombinant, protéine de fusion Fc (rFIXFc). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN) :
DIN 02422905 - 250 UI/flacon, facteur IX de coagulation recombinant, protéine de fusion Fc (rFIXFc), poudre pour solution, administration intraveineuse
DIN 02422913 - 500 UI/flacon, facteur IX de coagulation recombinant, protéine de fusion Fc (rFIXFc), poudre pour solution, administration intraveineuse
DIN 02422921 - 1 000 UI/flacon, facteur IX de coagulation recombinant, protéine de fusion Fc (rFIXFc), poudre pour solution, administration intraveineuse
DIN 02422948 - 2 000 UI/flacon, facteur IX de coagulation recombinant, protéine de fusion Fc (rFIXFc), poudre pour solution, administration intraveineuse
DIN 02422956 - 3 000 UI/flacon, facteur IX de coagulation recombinant, protéine de fusion Fc (rFIXFc), poudre pour solution, administration intraveineuse
DIN 02474034 - 4 000 UI/flacon, facteur IX de coagulation recombinant, protéine de fusion Fc (rFIXFc), poudre pour solution, administration intraveineuse
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
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SPDN Nº255842 | 2021-08-16 | Délivrance d’un AC 2022-05-17 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour l’ajoute d’un site de fabrication alternatif pour la production de la substance médicamenteuse et pour une modification à l’échelle de production. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02422913) | Sans objet | Date de la première vente :2022-05-13 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
SPDN Nº246919 | 2020-11-30 | Délivrance d’un AC 2021-11-05 | Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP avec les données finales sur l'innocuité et l’efficacité d’Alprolix chez les patients non traités antérieurement (étude 998HB303). La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Indications, Mises en gardes et précautions et Effets indésirables. Un AC a été délivré. |
Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02422956) | Sans objet | Date de la première vente : 2021-10-22 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DINs 02422921, 02422948) | Sans objet | Date de la première vente : 2021-09-22 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PM Nº253101 | 2021-05-28 | Délivrance d’une LNO 2021-08-17 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour les changements ayant une incidence sur les épreuves de contrôle de la qualité de la substance médicamenteuse (libération et stabilité). La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
SPDN Nº247357 | 2020-12-11 | Délivrance d’un AC 2021-07-02 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour l’ajoute d’un site de fabrication alternatif pour la production du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
PDN Nº 242601 | 2020-08-07 | Délivrance d’un AC 2020-09-25 | Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit médicamenteux de Bioverativ Canada Inc. à sanofi-aventis Canada Inc. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 222096 | 2018-11-19 | Délivrance d'un AC 2019-10-16 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de mettre à jour la MP. Les sections Effets indésirables, et Essais cliniques de l'MP ont été modifiées. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
PM Nº 226447 | 2019-04-03 | Délivrance d'une LNO 2019-07-05 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de modifier des spécifications pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
SPDN Nº 219896 | 2018-09-18 | Délivrance d'un AC 2018-11-23 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour répondre aux exigences relatives à l'étiquetage en langage clair. Les changements apportés aux étiquettes interne et externe, pour toutes les teneurs, ont a été examiné et est considéré acceptable. Un AC a été délivré. |
PM Nº 221021 | 2018-10-16 | Lettre d'annulation reçue 2018-10-23 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) pour mettre à jour l'MP en y ajoutant des données sur l'innocuité et l'efficacité à long terme. La présentation a dépassé le cadre d'un PM. La présentation a donc été annulée administrativement par le promoteur, afin d'être déposée à nouveau dans la cadre d'un SPDN. |
SPDN Nº 215257 | 2018-04-06 | Lettre d'annulation reçue 2018-04-19 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour mettre à jour l'étiquette pour Alprolix. Les changements ne faisaient pas l'objet d'un SPDN, mais étaient considérés comme de Niveau III. La présentation a donc été annulée par le promoteur. |
SPDN Nº 204981 | 2017-04-21 | Délivrance d'un AC 2018-04-05 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d'ajouter un nouveau dosage d'Alprolix 4000 UI/flacon, et afin de changer la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. Les données ont été examinées et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré. DIN 02474034 délivré conformément à l'alinéa C.01.014.2(1) du Règlement sur les aliments et drogues. |
Avis de mise en marché d'un produit médicamenteux (DIN 02422948) | Sans objet | Date de la première vente : 2018-03-13 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PM Nº 212246 | 2017-12-19 | Délivrance d'une LNO 2018-01-30 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) pour mettre à jour l'MP afin d'y apporter des modifications touchant l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
Avis de mise en marché d'un produit médicamenteux (DIN 02422956) | Sans objet | Date de la première vente : 2018-01-23 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
Avis de mise en marché d'un produit médicamenteux (DIN 024229913) | Sans objet | Date de la première vente : 2018-01-18 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 203852 | 2017-03-27 | Délivrance d'un AC 2017-05-17 |
Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit (c'est-à-dire [c.-à-d.] le nom du promoteur) de Biogen Canada Inc. à Bioverativ Canada Inc. Avis de conformité délivré. |
PM Nº 200290 | 2016-11-15 | Délivrance d'une LNO 2016-12-28 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP afin de refléter les révisions aux données de base de l'entreprise. A cause du PM, de l'information a été ajouté aux sections suivantes de l'MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, et Posologie et administration. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM Nº 197875 | 2016-08-19 | Délivrance d'une LNO 2016-12-07 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de modifier les dates de péremption de la substance pharmaceutique, du produit pharmaceutique et du diluant, de faire autoriser un changement de site de fabrication et de modifier le protocole de qualification de l'étalon de référence La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
SPDN Nº 188247 | 2015-10-19 | Délivrance d'un AC 2016-08-16 |
Sommaire de décision réglementaire publié. |
Avis de mise en marché d'un produit médicamenteux (DINs 02422921, 02422956) | Sans objet | Date de la première vente : 2016-01-15 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
Avis de mise en marché d'un produit médicamenteux (DINs 02422913, 02422948) | Sans objet | Date de la première vente : 2015-12-11 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PM Nº187846 | 2015-09-16 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2015-12-09 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de mettre à jour les spécifications utilisées pour libérer l'excipient à la suite d'une activité de post‑ commercialisation. La société a également fourni des données pertinentes pour appuyer d'autres sites d'essai. Après examen de cette présentation, une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
PM Nº187267 | 2015-09-01 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2015-11-19 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à linnocuité) afin de mettre à jour les sections Mises en garde et précautions importantes et Toxicologie de la monographie de produit sur linnocuité suivant la mise en marché. L'entreprise a également rectifié le nom de la société sur la page titre de la monographie de produit, qui indique désormais Biogen Canada Inc. Après examen de cette présentation, une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
PM Nº186966 | 2015-08-14 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2015-11-13 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) pour fournir des renseignements concernant la mise en uvre d'un nouvel étalon de travail (ERT) et la prolongation de la date d'expiration de cet ERT. Après examen de cette présentation, une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
PM Nº177229 | 2014-08-14 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2014-11-25 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) pour ajouter des sites où sont effectués des tests de contrôle de la qualité, clarifier les renseignements d'expédition, allonger la durée de conservation standard de référence, modifier les essais de stabilité et se conformer aux engagements de pharmacovigilance décrits dans la lettre de Santé Canada suivant sa décision. Après examen de cette présentation, une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
PDN Nº 163614 | 2013-03-28 | Délivrance d'un AC 2014-03-20 |
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Alprolix
SMD émis le : 2014-08-20
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Alprolix.
Facteur IX de coagulation recombinant, protéine de fusion Fc (rFIXFc)
250, 500, 1000, 2000 et 3000 UI/flacon
Poudre pour solution
intraveineuse
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN Nº 02422905 - 250 UI/flacon, poudre pour solution
- DIN Nº 02422913 - 500 UI/flacon, poudre pour solution
- DIN Nº 02422921 - 1 000 UI/flacon, poudre pour solution
- DIN Nº 02422948 - 2 000 UI/flacon, poudre pour solution
- DIN Nº 02422956 - 3 000 UI/flacon, poudre pour solution
Biogen Idec Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 163614
Le 20 mars 2014, Santé Canada a émis un avis de conformité à l'intention de Biogen Idec Canada Inc. concernant le produit pharmaceutique Alprolix.
L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime qu'Alprolix a un profil avantages/risques favorable chez les adultes et les enfants (≥ 12 ans) atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX ou maladie de Christmas) pour :
- le traitement prophylactique de routine pour prévenir les épisodes de saignement ou pour en réduire la fréquence.
- la prévention et la maîtrise des épisodes de saignement.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Alprolix, une protéine de fusion Fc-facteur IX de coagulation recombinante à action prolongée, a été autorisé pour les adultes et les enfants (≥ 12 ans) atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX ou maladie de Christmas) pour :
- le traitement prophylactique de routine pour prévenir les épisodes de saignement ou en réduire la fréquence.
- la prévention et la maîtrise des épisodes de saignement.
Les études cliniques ne comportaient pas suffisamment de sujets de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment au traitement que les patients plus jeunes. Le dosage devrait être déterminé au cas par cas pour les personnes âgées.
On ne dispose d'aucune donnée sur les patients de moins de 12 ans.
Alprolix est contre-indiqué chez les personnes qui ont présenté des réactions graves d'hypersensibilité, y compris l'anaphylaxie, au produit ou à ses ingrédients. Alprolix a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit d'Alprolix, en tenant compte des risques potentiels associés à la prise de ce produit pharmaceutique.
Alprolix [250, 500, 1000, 2000 et 3000 UI/flacon de protéine de fusion Fc-facteur IX de coagulation humaine recombinante (rFIXFc)]se présente sous forme de poudre pour solution. Alprolix est administré par injection intraveineuse après reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 0,325 %. Après la reconstitution, les ingrédients non médicinaux sont la L-histidine, le mannitol, le polysorbate 20, le chlorure de sodium, et le saccharose.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Alprolix approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Alprolix a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime qu'Alprolix a un profil avantages/risques favorable chez les adultes et les enfants (≥ 12 ans) atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX ou maladie de Christmas) pour :
- Le traitement prophylactique de routine visant à prévenir les épisodes de saignement ou à en réduire la fréquence.
- Prévenir et maîtriser les épisodes de saignement.
L'hémophilie B est un trouble de saignement congénital qui touche surtout les hommes et qui se caractérise par une carence en facteur IX (FIX) de coagulation fonctionnelle. L'hémophilie B entraîne une formation anormale de caillots, ce qui cause des saignements anormaux et prolongés qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital ou provoquer une morbidité importante. Il n'existe aucun remède contre l'hémophilie B; le traitement consiste à remplacer le FIX par des produits coagulants qui contiennent du FIX afin de maintenir l'hémostase. Les soins standards recommandés à l'heure actuelle consistent à administrer régulièrement (prophylaxie de routine) du FIX recombinant (rFIX) de manière à réduire le nombre d'épisodes de saignement. Avec une prophylaxie de routine, on a constaté une amélioration des résultats à long terme, mais la nécessité de réaliser des injections intraveineuses (IV) fréquentes pour administrer les agents existants à base de FIX constitue une entrave au traitement.
Alprolix s'est révélé efficace chez les patients atteints d'hémophilie B pour le traitement prophylactique de routine et pour la prévention et la maîtrise des épisodes de saignement. L'autorisation de mise en marché repose sur une étude de phase III (998HB102) pour le traitement prophylactique de routine et ponctuel des épisodes de saignement et la prise en charge peropératoire des patients de 12 ans et plus atteints d'hémophilie B. On s'est également appuyé sur les résultats d'une étude de phase I/IIa (SYN-FIXFc-0007-01) sur l'innocuité et les caractéristiques pharmacocinétiques de la FIXFc intraveineuse menée chez des patients atteints d'hémophilie B ayant déjà reçu un traitement comme données supplémentaires sur l'innocuité.
L'étude 998HB102 était une étude de phase III multicentrique et ouverte évaluant l'innocuité, les caractéristiques pharmacocinétiques et l'efficacité de la rFIXFc chez 123 patients ayant déjà reçu un traitement et atteints d'une hémophilie B grave (définie par un taux ≤ 2 UI/dL de FIX endogène), âgés de 12 ans ou plus et présentant au moins 100 jours d'exposition. Les patients ont été répartis dans quatre groupes de traitement en fonction des soins standards du lieu de l'essai clinique et de la décision du chercheur. Dans le groupe 1, les patients ont reçu un traitement prophylactique hebdomadaire fixe avec dosage personnalisé, tandis que dans le groupe 2, les patients ont reçu une dose fixe administrée selon un schéma prophylactique d'injections à intervalles personnalisés. Les patients du groupe 3 ont reçu un traitement ponctuel des épisodes de saignement, et ceux du groupe 4 ont reçu une prise en charge peropératoire. Dans cette étude, les paramètres primaires d'innocuité et de tolérance étaient les variations notables par rapport au début de l'étude observées dans les valeurs de laboratoire, l'incidence d'événements indésirables (EI) et l'incidence de l'apparition d'inhibiteurs. En matière d'efficacité, le paramètre primaire était le nombre d'épisodes de saignement (spontanés et traumatiques) constatés avec la rFIXFc par sujet, annualisé sur la période de l'étude (comparaison entre les groupes 1 et 2 et le groupe 3). Les résultats montrent que les sujets des groupes 1 et 2, qui ont reçu un traitement prophylactique, ont connu moins d'épisodes de saignement que ceux du groupe 3, ayant reçu un traitement ponctuel. Le groupe 4 comptait 12 patients (prise en charge peropératoire). L'un d'eux a été retiré de l'étude en raison d'injections multiples d'un produit à base de facteur IX différent de celui à l'étude durant la période post-opératoire. D'après les renseignements soumis concernant la prise en charge peropératoire, les données actuelles sont jugées insuffisantes pour appuyer l'indication proposée. Le profil d'innocuité montre que la rFIXFc est globalement bien tolérée. L'analyse primaire prévue était la comparaison entre les groupes 1 et 2 et le groupe 3, mais en réalité, l'indication de prévention des saignements a reposé sur une comparaison du nombre estimé d'épisodes de saignement survenus dans les 12 mois précédant le début de l'étude (obtenu par collecte rétrospective de données) et le nombre estimé d'épisodes de saignement durant l'étude par sujet des groupes 1 et 2.
L'objectif principal de l'étude SYN-FIXFc-07-001 était d'évaluer l'innocuité de la rFIXFc à des doses comprises entre 1 et 100 UI/kg. Le paramètre primaire d'innocuité a été évalué chez chaque patient traité au moyen d'un examen physique, d'une mesure des signes vitaux, d'un électrocardiogramme (ECG), de l'observation des variations des valeurs de laboratoire dans le temps, des événements indésirables (EI) et de l'apparition d'anticorps. On a constaté une augmentation proportionnelle à la dose de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de la surface sous la courbe inférieure (SSCinf) tant pour la concentration de rFIXFc que l'activité du FIX après l'administration de 50 ou de 100 UI/kg. La clairance moyenne (CL) était de 3,77 ± 1,12 mL/h/kg avec 50 UI/kg et de 2,89 ± 0,62 mL/h/kg avec 100 UI/kg. De plus, dans les groupes 50 UI/kg et 100 UI/kg (respectivement), le volume à l'état d'équilibre (Véé) était de 264 ± 77,6 mL/kg et de 179 ± 31 mL/kg, et la demi-vie (t1/2) terminale moyenne était de 52,1 ± 10,4 et de 52,5 ± 10,1 heures. L'étude comportait toutefois certaines limitations, notamment le fait que seuls 10 patients ont reçu 50 ou 100 UI/kg de rFIXFc, le signalement de certains écarts par rapport au protocole, l'utilisation d'un seul lot de produit pharmaceutique liquide congelé, et l'absence d'un nouvel essai sur les paramètres pharmacocinétiques après trois à six mois. En raison de ces limitations, les résultats de cette étude n'ont pu être utilisés qu'à titre de données supplémentaires.
En tout, 123 sujets ont participé à l'étude 998HB102 d'analyse de l'innocuité; parmi ceux-ci, 94 (76,4 %) ont signalé au moins un événement indésirable (EI), avec 320 EI constatés au total. Dans cette étude, les épisodes de saignement n'ont pas été comptabilisés comme des EI, et seuls les épisodes de saignement répondant aux critères d'événement indésirable grave (EIG) ont été inclus dans les EIG. On a constaté deux EIG liés à un saignement : une hémorragie du système gastro-intestinal supérieur et une uropathie obstructive (hématurie). Ces deux événements se sont résolus avec le traitement par rFIXFc, sans recourir à d'autres produits à base de FIX ou sanguins non à l'étude. Aucun EIG de réaction allergique ou d'anaphylaxie n'a été observé dans le cadre de l'étude. Un sujet a toutefois signalé des étourdissements et une paresthésie orale, ce qui peut représenter une réaction allergique non grave. De plus, aucun problème thrombotique n'a été constaté.
L'efficacité de la rFIXFc a également été examinée dans le cadre de l'étude 998HB102. Cette étude a révélé que la rFIXFc était efficace pour la prévention et la maîtrise des saignements. La maîtrise des saignements était étayée par le fait que 90,4 % des épisodes de saignement (575 épisodes) ont été résolus à l'aide d'une seule dose de rFIXFc, et que la réponse à la première injection a été jugée bonne ou excellente dans 83,7 % des épisodes de saignement. En ce qui concerne la prévention des saignements, cette conclusion repose sur la comparaison entre le nombre annualisé d'épisodes observés chez les sujets ayant reçu un traitement prophylactique et le nombre d'épisodes qu'ils ont connus auparavant.
Dans l'étude SYN-FIXFc-07-001, après administration d'une seule dose de rFIXFc, 16 EI ont été observés chez sept sujets sur 14. Tous les EI ont été signalés par un sujet sur 14, à l'exception de l'augmentation du complexe thrombine-antithrombine III, de frissons et d'une hypertension/augmentation de la pression artérielle, qui ont été observés chez deux patients sur 14. Les événements indésirables que l'on a jugés au moins potentiellement dus à la rFIXFc étaient la dysgueusie et les céphalées, signalées par un seul sujet. Aucun sujet n'a développé d'inhibiteur à l'activité du FIX durant l'étude 998HB102 ou l'étude SYN-FIXFc-07-001.
Biogen Idec Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relatif à Alprolix. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Globalement, les avantages thérapeutiques constatés dans l'étude pivotale sont prometteurs et les avantages du traitement par Alprolix semblent dépasser les risques. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Alprolix présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance appropriée. La monographie de produit d'Alprolix présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation d'Alprolix?
Le promoteur a déposé une demande d'évaluation prioritaire en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire concernant la présentation de drogue nouvelle (PDN) relative à Alprolix. Santé Canada a effectué une évaluation afin de déterminer si les données fournies sont suffisantes pour montrer que le produit procure :
- un moyen de traiter, prévenir ou diagnostiquer efficacement une maladie ou une condition pour laquelle aucun médicament n'est actuellement commercialisé au Canada; OU
- une hausse considérable de l'efficacité ou une baisse considérable du risque, de sorte que le médicament affiche un rapport global avantages/risques supérieur à celui des produits thérapeutiques, préventifs et diagnostiques actuels pour l'hémophilie B, une maladie qui ne peut être traitée adéquatement par aucun médicament commercialisé au Canada.
Les données sont insuffisantes pour montrer que l'utilisation d'Alprolix permet d'obtenir de meilleurs résultats cliniques. De plus, d'après les renseignements soumis dans la demande, on ignore si le produit Alprolix disposant d'une demi-vie prolongée offrirait un avantage par rapport aux traitements approuvés au Canada. Le comité d'arbitrage informel a donc jugé que la présentation ne remplissait pas les critères de l'évaluation prioritaire, et la demande a été rejetée. La présentation a ensuite été déposée et examinée comme une PDN normale.
Étapes importantes de la présentation: Alprolix
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation : | 2013-01-31 |
Demande de traitement prioritaire | |
Déposée : | 2013-02-13 |
Rejetée par Directeur | 2013-03-06 |
Dépôt de la présentation : | 2013-03-28 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2013-05-24 |
Examen 1 | |
Évaluation sur place : | 2014-02-03 - 2014-02-07 |
Évaluation de la qualité terminée : | 2014-03-20 |
Évaluation clinique terminée : | 2014-03-19 |
Évaluation biostatistique terminée : | 2014-03-18 |
Examen de l'étiquetage terminé : | 2014-03-18 |
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général: | 2014-03-20 |
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consultez MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consultez la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada et qui ont été déclarés (l'entreprise a déclaré à Santé Canada que le produit était commercialisé).
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour obtenir les fiches de renseignements et les avis les plus récents concernant les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, l'avis d'admissibilité et la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consultez le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consultez le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Alprolix, une protéine de fusion Fc-facteur de coagulation IX recombinante (rFIXFc), est un facteur antihémophilique (recombinant) indiqué chez les patients qui présentent une déficience en facteur IX (FIX). La partie FIX d'Alprolix présente des caractéristiques structurelles et fonctionnelles similaires au FIX endogène; elle favorise l'hémostase en rectifiant la déficience en FIX fonctionnel.
On a évalué la pharmacologie clinique de la protéine de fusion Fc-facteur de coagulation IX humaine recombinante (rFIXFc) chez des patients atteints d'hémophilie B grave dans le cadre d'une étude de phase I/IIa (SYN-FIXFc-07-001) et chez un sous-ensemble de sujets dans une étude de phase III (998HB102), ainsi qu'en effectuant une comparaison avec les produits à base de FIX actuellement sur le marché (BeneFIX).
Ensemble, les données cliniques et pharmacologiques étayent l'utilisation d'Alprolix pour la prophylaxie de routine et la maîtrise des épisodes de saignement chez les patients de 12 ans et plus atteints d'hémophilie B.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Alprolix approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique d'Alprolix a été évaluée dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, ouverte et prospective (998HB102). Cette étude était destinée à évaluer l'efficacité d'Alprolix pour le traitement et la prévention des épisodes de saignement. En tout, 123 patients ayant déjà reçu un traitement et présentant une hémophilie B grave (définie par une activité endogène du FIX ≤ 2 UI/dL), ≥ 12 ans et présentant au moins 100 jours d'exposition ont été répartis en quatre groupes de traitement. Dans le groupe 1 (63 patients), les sujets ont reçu un traitement prophylactique hebdomadaire fixe avec des dosages personnalisés. Dans le groupe 2 (29 patients), les sujets ont reçu une dose fixe (100 UI/kg) administrée selon un schéma prophylactique d'injections par intraveineuse (IV) à intervalles personnalisés. Dans le groupe 3 (27 patients), les sujets ont reçu un traitement ponctuel des épisodes de saignement. Enfin, le groupe 4 (12 patients) correspondait à une prise en charge peropératoire.
Prophylaxie de routine
Les patients du groupe 1 ont reçu une dose initiale de 50 UI/kg une fois tous les sept jours, et ceux du groupe 2 ont reçu une dose fixe de 100 UI/kg à un intervalle initial de 10 jours. À la suite de l'évaluation initiale de la pharmacocinétique pour chaque sujet de l'étude 998HB102, la dose (dans le groupe 1) et l'intervalle d'injection (dans le groupe 2) ont été ajustés de manière à obtenir des concentrations minimales de 1 % à 3 % supérieures aux valeurs de référence, ou supérieures à celles indiquées cliniquement pour les saignements continus.
Dans l'étude de phase III multicentrique, l'analyse primaire de l'efficacité a consisté à comparer le nombre annualisé d'épisodes de saignement par sujet entre le traitement prophylactique (groupes 1 et 2) et le traitement ponctuel (groupe 3). Cette comparaison était l'analyse primaire prévue, mais on a évalué l'efficacité d'Alprolix pour la prophylaxie de routine en comparant le nombre d'épisodes de saignement durant l'étude et les données rétrospectives provenant des sujets sur le nombre de saignements antérieurs. Le chercheur a recueilli le nombre d'épisodes de saignement survenus dans les 12 mois précédant le début de l'étude, en utilisant également des sources documentaires provenant des dossiers médicaux des patients. Le nombre annualisé médian (fourchette) de saignements survenus durant l'étude avec le traitement prophylactique était de 2,95 (0,0, 12,8) dans le groupe 1 [nombre de patients (n) = 61] et de 1,38 (0,0, 8,9) dans le groupe 2 (n = 26). Parmi les 87 patients ayant reçu un traitement prophylactique pendant l'étude (groupes 1 et 2), 39 avaient également reçu un traitement prophylactique au cours des 12 mois précédant l'étude. Par rapport au nombre d'épisodes de saignement survenus dans les 12 mois précédant le début de l'étude, le nombre annualisé de saignements observés chez ceux ayant reçu un traitement prophylactique antérieur était comparable à leur fréquence antérieure. Ceux qui avaient reçu antérieurement un traitement ponctuel ont connu une réduction du nombre de saignements annualisé durant l'étude avec le traitement prophylactique.
Pour résumer, les données sur les groupes 1 et 2 de l'étude ont montré que chez les patients atteints d'hémophilie B, les traitements commençant à 50 UI/kg tous les sept jours et à 100 UI/kg tous les 10 jours sont efficaces sur le plan clinique. Une posologie de 50 UI/kg par semaine ou de 100 UI/kg tous les 10 à 14 jours permettra de maintenir des taux d'activité du FIX supérieurs à 1 % chez la plupart des patients atteints d'hémophilie B.
Prévention et maîtrise des épisodes de saignement
L'efficacité d'Alprolix pour la prévention et la maîtrise des épisodes de saignement a été examinée dans le cadre de l'étude 998HB102. Dans cette étude, la dose d'Alprolix recommandée pour le traitement des épisodes de saignement reposait sur les lignes directrices de la pratique clinique pour les patients atteints d'hémophilie grave. Le taux d'activité du FIX recommandé pour le traitement des saignements dans l'étude était de 20 % à 100 %, selon l'état clinique du sujet, la pharmacocinétique connue, ainsi que le type et la gravité de l'épisode de saignement.
Dans l'ensemble, 575 des épisodes de saignement (90,4 %) ont nécessité une seule dose d'Alprolix pour se résoudre, et la réponse à la première injection a été jugée bonne ou excellente dans 83,7 % des épisodes de saignement. La dose moyenne par injection nécessaire pour résoudre les saignements était de 46,1 UI/kg (entre 7,9 et 111,1 UI/kg), et la dose totale moyenne requise par épisode de saignement était de 47 UI/kg (entre 7,9 et 263,9 UI/kg). Ces doses correspondent aux valeurs attendues pour un remplacement efficace du FIX. Elles sont étayées par l'analyse pharmacocinétique qui montrent des valeurs de récupération (K) progressives de près de 1 UI/dL par UI/kg. La dose utilisée pour la maîtrise des saignements dans l'étude était ainsi de 50 UI/kg environ.
L'étude n'était pas destinée à évaluer les épisodes de saignement majeurs, mais l'importante efficacité clinique observée pour la maîtrise des saignements et la récupération progressive de près de 1 UI/dL par UI/kg appuient l'utilisation d'une dose de 100 UI/kg en vue d'obtenir des taux d'activité de FIX de 80 % à 120 % pour le traitement des épisodes de saignement majeurs. Grâce à la demi-vie prolongée d'Alprolix, peu de patients ont eu besoin d'une deuxième injection afin de contrôler des saignements au cours de l'étude, mais chez ces quelques sujets, le délai moyen avant la deuxième injection était de 45 heures. Dans l'analyse pharmacocinétique de population, on a constaté un taux d'activité prévu moyen de 8,62 (au 5e, 95e centiles : 5,36, 13,2) 48 heures suivant l'administration d'une dose de 50 UI/kg. Ainsi, les données cliniques et l'analyse pharmacocinétique de population appuient l'application d'un intervalle de 48 heures pour l'administration d'une deuxième injection afin de contrôler les saignements, si nécessaire.
Pour résumer, Alprolix s'est révélé efficace pour la prévention et la maîtrise des saignements, avec une dose d'environ 50 UI/kg, dans une fourchette de 8 à 111 UI/kg. Ensemble, ces données cliniques et pharmacocinétiques étayent la recommandation d'administrer une deuxième dose après 48 heures, si nécessaire.
Prise en charge peropératoire
En tout, 14 interventions chirurgicales, réalisées chez 12 patients et ayant été catégorisées comme des « chirurgies majeures », ont été présentées à l'appui de l'indication proposée de prise en charge peropératoire. L'inclusion de huit interventions sur 14 à titre de chirurgies majeures était contestable. Parmi les six autres interventions se trouvaient cinq remplacements du genou et une fermeture de fistule. Le sujet ayant subi une fermeture de fistule du gros intestin a reçu une transfusion sanguine de 2000 mL pendant l'intervention et durant les 14 jours suivant l'opération. Il a ensuite été retiré de l'étude en raison de multiples injections d'un produit à base de facteur IX non à l'étude durant la période post-opératoire. On ne peut pas considérer que la prise en charge peropératoire à l'aide de rFIXFc chez ce patient a été réussie. Par conséquent, les données soumises ne sont pas jugées suffisantes pour appuyer l'indication proposée de « prise en charge post-opératoire ».
Persistance de l'efficacité
Les données pharmacocinétiques provenant de l'étude 998HB102 ont montré un profil comparable quant au temps d'activité du FIX, mesuré à l'aide du dosage chronométrique en un temps, entre le début de l'étude et la deuxième évaluation pharmacocinétique d'Alprolix à la 26e semaine environ chez les patients du sous-groupe de pharmacocinétique séquentielle du groupe 1. Ces données étayent la persistance de l'efficacité. On continue de recueillir des données sur les épisodes de saignement dans le cadre de l'étude de prolongation en cours.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Alprolix approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité Clinique
L'innocuité clinique d'Alprolix a été évaluée dans le cadre d'une étude de phase I/IIa ouverte (SYN-FIXFc-07-001) et d'une étude de phase III ouverte (998HB102).
L'étude SYN-FIXFc-07-001 portait sur l'innocuité d'une seule dose d'Alprolix administrée chez des patients ayant déjà reçu un traitement et atteints d'une hémophilie B grave [définie par un FIX endogène ≤ 2 UI/dL (≤ 2 %)], de 18 ans ou plus et présentant au moins 100 jours d'exposition. L'analyse pharmacocinétique portait sur 10 patients, dont cinq ont reçu 50 UI/kg d'Alprolix et les cinq autres, 100 UI/kg. Après une seule dose d'Alprolix, sept des 14 patients ont signalé un total de 16 événements indésirables (EI). Tous les EI ont été signalés par un sujet sur 14, à l'exception de l'augmentation du complexe thrombine-antithrombine III, de frissons et d'une hypertension/augmentation de la pression artérielle, qui ont été observés chez deux patients sur 14. Les EI que l'on a jugés au moins potentiellement dus à Alprolix étaient la dysgueusie et les céphalées, signalées par un seul patient. Aucun inhibiteur n'a été signalé.
L'étude SYN-FIXFc-07-001 comportait les limitations suivantes, selon l'exigence de European Medicines Agency's (EMA) reconnue mondialement pour les produits à base de facteur IX : Tout d'abord, seuls 10 patients (au lieu de 12 ou plus) ont reçu 50 ou 100 UI/kg d'Alprolix. De plus, l'étude n'a utilisé qu'un seul lot (au lieu de trois ou plus) de liquide congelé, ce qui ne correspond pas au produit pharmaceutique commercialisé qui est proposé. En raison de ces limitations, les résultats de cette étude ne peuvent être utilisés qu'à titre de données supplémentaires.
L'étude 998HB102 portait sur l'innocuité d'Alprolix administré chez 123 patients ayant déjà reçu un traitement et atteints d'une hémophilie B grave (définie par un FIX endogène ≤ 2 UI/dL), de 12 ans ou plus et présentant au moins 100 jours d'exposition. Les patients devaient se servir d'un journal électronique (eDiary) tout au long de l'étude afin de noter les détails relatifs à l'administration de rFIXFc, les éventuels épisodes de saignement et la réponse à Alprolix en cas de saignement. Parmi ces 123 patients, 94 (76,4 %) ont signalé au moins un EI, avec un total de 3230 EI observés. Dans les groupes 1, 2 et 3 réunis, on a constaté des EI que le chercheur a jugé au moins potentiellement dus à Alprolix chez 10 sujets sur 119 (8,4 %). Il s'agissait notamment de paresthésie orale, de céphalées, de palpitations, de mauvaise haleine, de fatigue, de douleur au point de perfusion, d'étourdissements, de dysgueusie, d'uropathie obstructive (hématurie) et d'hypotension. Aucun des sujets (55 sujets avec ≥ 50 jours d'exposition) n'ont développé d'inhibiteur à l'activité du FIX au cours de l'étude. Aucun événement indésirable grave (EIG) de réaction allergique ou d'anaphylaxie n'a été observé dans le cadre de l'étude. Un sujet a toutefois signalé des étourdissements et une paresthésie orale, ce qui peut représenter une réaction allergique non grave. Aucun problème thrombotique n'a été signalé dans le cadre de l'étude. Dans cette étude, les épisodes de saignement n'ont pas été comptabilisés comme des EI, et seuls les épisodes de saignement répondant aux critères d'EIG ont été inclus dans les EIG. On a constaté deux EIG liés à un saignement : une hémorragie du système gastro-intestinal supérieur; et une uropathie obstructive (hématurie). Ces deux événements se sont résolus avec le traitement par rFIXFc, sans recourir à d'autres produits à base de FIX ou sanguins non à l'étude.
D'après l'examen clinique des données sur l'efficacité et l'innocuité, on estime qu'Alprolix a globalement un profil avantages/risques favorable au traitement prophylactique de routine et à la maîtrise des épisodes de saignement chez les patients de 12 ans et plus atteints d'hémophilie B.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Alprolix approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Un programme non clinique complet sur Alprolix a été mené chez les souris, les rats, les chiens, les lapins et les singes afin d'appuyer le développement clinique et l'homologation des indications proposées ainsi que les modifications apportées à la fabrication. Ce programme non clinique comprenait des études pharmacocinétiques, pharmacologiques et toxicologiques. Dans le cadre de ce programme, la voie d'administration était intraveineuse (IV), à savoir la même que celle utilisée dans les études cliniques.
D'après les résultats des études pharmacocinétiques, des études pharmacologiques in vitro et in vivo et des études toxicologiques, Alprolix a été adéquatement caractérisé. Le programme non clinique appuie donc le développement clinique et l'autorisation de mise en marché d'Alprolix pour le traitement de l'hémophilie B.
La monographie de produit d'Alprolix contient les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue d'Alprolix, cette présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Alprolix approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Alprolix montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées relatives à l'élaboration et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité présentées, on estime que la durée de conservation proposée de 36 mois est acceptable.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits ci-dessus) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues.
La substance médicamenteuse est fabriquée sans avoir recours à des matières d'origine humaine ou animale (25 mM d'histidine avec 0,01 % (poids/volume) de polysorbate 20). De même, le produit pharmaceutique (Alprolix) ne contient aucun excipient innovant ou d'origine humaine ou animale.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
La molécule de rFIXFc est un hétérodimère composé de la rFIXFc à chaîne unique (rFISFc-sc) et d'une chaîne unique Fc liées par deux ponts disulfures. La sous-unité rFIXFc est une protéine de fusion composée du facteur IX de coagulation pleine longueur relié au domaine Fc d'un anticorps humain (isotype IgG1). Différentes expériences ont été menées afin de caractériser cette substance médicamenteuse, y compris les suivantes : électrophorèse en gel de polyacrylamide contenant du laurylsulfate de sodium ou SDS-PAGE (sigle anglophone de sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis), digestion après chromatographie liquide et spectrométrie de masse, spectroscopie ultraviolet-visible, spectroscopie de fluorescence, dichroïsme circulaire, analyse calorimétrique différentielle, ultracentrifugation analytique et diverses épreuves in vitro. Toutes les études de caractérisation physicochimiques et biologiques in vitro appuient la structure de rFIXFc proposée.
Plusieurs impuretés liées au produit ont été analysées par SDS-PAGE (avec et sans réduction), ultracentrifugation analytique, analyse sur gel natif et cartographie des peptides. Parmi les impuretés testées, on a déterminé les taux d'oxydation des cinq résidus de méthionine dans la rFIXFc, mais on a jugé qu'ils avaient un effet négligeable sur la coagulation. Par conséquent, ils ne sont pas inclus dans les spécifications du produit fini. Les autres impuretés pouvant être liées au produit sont contrôlées dans les spécifications du produit fini, ce qui est jugé acceptable.
Plusieurs impuretés dues aux procédés ont également été analysées; la plupart ne dépassaient pas les limites acceptables et ne figurent pas dans les spécifications du produit fini. Toutefois, des taux de protéine de cellules hôtes ont été relevés et seront contrôlés dans les spécifications du produit fini.
Les résultats des études de validation du procédé indiquent donc que les étapes de traitement permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse comporte plusieurs étapes, dont la fermentation, le traitement cellulaire, la purification, la culture cellulaire, la récupération du produit, la filtration, la distribution et l'entreposage. Le procédé de purification inclut l'isolement des corps d'inclusion et une combinaison d'étapes chromatographiques (clairance virale). Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse sont jugées appropriées ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu.
Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse a été mis à jour durant l'examen afin de restreindre les limites de charge microbienne pour la récolte cellulaire et les procédés en aval. On estime donc que ce procédé est bien défini et contrôlé de façon appropriée pour les étapes cruciales et intermédiaires.
Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique compte trois étapes principales : la préparation, la filtration stérile avec remplissage aseptique, et la lyophilisation. Le produit pharmaceutique est une poudre lyophilisée stérile. Il est fourni dans des flacons jetables remplis de façon aseptique contenant 250, 500, 1000, 2000 ou 3000 UI par flacon.
La méthode de fabrication et les contrôles appliqués durant la fabrication du produit pharmaceutique sont valides et sont considérés comme dûment contrôlés à l'intérieur des limites justifiées.
Contrôle de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
L'analyse du produit fini et les essais de stabilité relatifs à la substance médicamenteuse et au produit pharmaceutique sont effectués dans deux installations distinctes. Toutes les méthodes de validation sont jugées acceptables, à l'exception du test d'activité biologique de rFIXFc, qui n'a pas été validé formellement. Des données adéquates ont toutefois été présentées à l'appui de ce test sur produit fini de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique dans l'un des deux sites uniquement. Le promoteur s'est engagé à fournir une validation supplémentaire du test d'activité biologique dans le deuxième site. D'ici là, la réalisation de ce test sera limité au premier site.
Chaque lot de produit pharmaceutique Alprolix est testé au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées. Les essais sur échantillons d'Alprolix et les essais du certificat d'analyse confirment que le promoteur est en mesure de fabriquer systématiquement un produit d'une qualité acceptable. Toutefois, la documentation à l'appui, dont les certificats d'analyse et les certificats de fabrication des lots de substance médicamenteuse en vrac et des lots de produit pharmaceutique, doit être présentée aux fins d'examen et d'essais avant la mise en circulation sur le marché canadien.
Stabilité de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
Les résultats des données sur la stabilité présentées montrent que la substance médicamenteuse reste stable pendant au moins 36 mois lorsqu'elle est entreposée à 70 °C ± 10 °C.
En ce qui concerne le produit pharmaceutique, des études de stabilité intermédiaires et complètes ont été évaluées sur 11 lots d'Alprolix de grade commercial. La stabilité des lots de produit pharmaceutique a été évaluée à 5 °C et à 30 °C. Des études supplémentaires appuient également une période de six mois à 30 °C faisant suite à un entreposage prolongé à 5 °C. Les données sur la stabilité ont montré qu'Alprolix est stable à 5 °C. À 30 °C pendant 36 mois, toutefois, on a constaté une augmentation de l'humidité accompagnée d'une diminution de l'activité de la rFIXFc et de l'activité spécifique. Au vu de ces données, une durée de conservation limite de 36 mois entreposé à 5 °C ± 3 °C avec six mois à température ambiante jusqu'à 30 °C, et un délai de trois heures durant l'utilisation d'Alprolix, sont jugés acceptables.
Le promoteur a fourni des données pour étayer l'adéquation des éléments du système récipient-fermeture et son intégrité.
Les composants proposés pour l'emballage sont jugés acceptables.
Installations et équipement
Une évaluation sur place préalable à l'approbation a été menée dans les installations de fabrication de la substance médicamenteuse, mais non pour le produit pharmaceutique.
L'évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse de la substance médicamenteuse a été réalisée par la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques de Santé Canada. Les problèmes relevés (notamment concernant une validation déficiente du test de temps de thromboplastine partielle activée du facteur IX-Fc) ont été réglés par le fabricant.
Aucune visite des installations de fabrication et d'analyse du produit pharmaceutique n'a été réalisée. D'après l'inspection préalable à l'autorisation de ce site, de ses inspections régulières des bonnes pratiques de fabrication, des renseignements disponibles au sujet de ces installations et de leurs antécédents de fabrication d'autres produits approuvés, Santé Canada a jugé que ces installations sont acceptables pour la fabrication du produit pharmaceutique Alprolix.
Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Le procédé de fabrication de la rFIXFc fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien.
La lignée cellulaire utilisée pour fabriquer la substance médicamenteuse est humaine, mais les essais réalisés sur les banques de cellules ont montré qu'elle ne contient aucune bactérie ni aucun champignon, mycoplasme ou virus adventice (y compris les virus bovins et porcins, les virus à transcriptase inverse et les virus humains). De plus, les matières premières sont contrôlées et la collecte de produit en vrac non traité fait l'objet de tests réguliers pour vérifier l'absence de bactéries, de champignons, de mycoplasmes et de virus adventices. Enfin, on a déterminé que les colonnes de purification et la nanofiltration étaient des étapes de clairance virale.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
---|---|---|---|
ALPROLIX | 02474034 | SANOFI-AVENTIS CANADA INC | Facteur IX de coagulation humain recombiné, protéine hybride FC 4000 Unité / Fiole |
ALPROLIX | 02422956 | SANOFI-AVENTIS CANADA INC | Facteur IX de coagulation humain recombiné, protéine hybride FC 3000 Unité / Fiole |
ALPROLIX | 02422913 | SANOFI-AVENTIS CANADA INC | Facteur IX de coagulation humain recombiné, protéine hybride FC 500 Unité / Fiole |
ALPROLIX | 02422905 | SANOFI-AVENTIS CANADA INC | Facteur IX de coagulation humain recombiné, protéine hybride FC 250 Unité / Fiole |
ALPROLIX | 02422948 | SANOFI-AVENTIS CANADA INC | Facteur IX de coagulation humain recombiné, protéine hybride FC 2000 Unité / Fiole |
ALPROLIX | 02422921 | SANOFI-AVENTIS CANADA INC | Facteur IX de coagulation humain recombiné, protéine hybride FC 1000 Unité / Fiole |