Sommaire des motifs de décision portant sur Breo Ellipta

 

Pharmacologie clinique

Breo Ellipta contient à la fois du furoate de fluticasone (un corticostéroïde synthétique) et du vilantérol (un agoniste sélectif des récepteurs bêta₂ à longue durée d'action). Les études ont montré que le furoate de fluticasone présente une puissante activité anti-inflammatoire. Toutefois, on ne connaît pas le mécanisme d'action exact du furoate de fluticasone sur les symptômes de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Le vilantérol stimule l'adénylcyclase intracellulaire, à savoir l'enzyme qui catalyse la conversion de l'adénosine triphosphate (ATP) en 3',5'-adénosine monophosphate cyclique (AMPc). L'augmentation de la concentration d'AMPc entraîne la relaxation des muscles lisses bronchiques et inhibe la libération des médiateurs de l'hypersensibilité immédiate dans les cellules, en particulier les mastocytes.

Le programme de pharmacologie clinique complète comporte des études auprès de patients atteints de MPOC et d'asthme, de patients atteints d'insuffisance hépatique ou d'insuffisance rénale, ainsi qu'auprès de sujets sains.

Après inhalation du produit, on a observé une exposition systémique plus élevée au furoate de fluticasone chez les sujets est-asiatiques que chez les personnes de race blanche. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère, modérée ou grave, l'exposition systémique au vilantérol est restée inchangée, alors que l'on a constaté une exposition au furoate de fluticasone jusqu'à trois fois plus élevée que chez les sujets sains. Ces résultats coïncident avec la diminution de 34 % des taux moyens pondérés de cortisol sérique constatée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. Par conséquent, on recommande l'usage du produit avec prudence en cas d'insuffisance hépatique. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave (clairance de créatinine < 30 mL/min), on a constaté une exposition systémique moins élevée pour le furoate de fluticasone et plus élevée concernant le vilantérol par rapport aux sujets sains. Toutefois, l'exposition systémique accrue au vilantérol n'a pas causé d'effet pharmacodynamique associé.

On a également évalué les effets du furoate de fluticasone et du vilantérol sur les paramètres de l'électrocardiogramme; les résultats obtenus montrent que cette combinaison entraîne une augmentation du rythme cardiaque et une prolongation du QTc liées à la dose.

Globalement, les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Breo Ellipta pour l'indication précisée. La monographie de produit approuvée de Breo Ellipta présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Breo Ellipta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité Clinique

L'efficacité clinique de Breo Ellipta a été évaluée dans le cadre de quatre études cliniques de phase III chez des patients présentant un diagnostic clinique de MPOC. La moitié portait sur la fonction pulmonaire et les deux autres sur les poussées de MPOC. Ces quatre études sont jugées pivotales pour l'indication de MPOC.

Études sur la fonction pulmonaire

Deux études multicentriques de six mois, randomisées, à double insu, contrôlées par placebo et avec groupes parallèles (HZC112206 et HZC112207) ont été conçues afin d'évaluer l'efficacité de Breo Ellipta pour améliorer la fonction pulmonaire des patients atteints de MPOC modérée à sévère. Parmi les 2254 patients répartis de façon aléatoire qui ont reçu au moins une dose de traitement, la majorité était des hommes (70 %) de race blanche (84 %) âgés de 40 à 85 ans (âge moyen : 62 ans). Au moment de la présélection, la valeur moyenne prévue (en pourcentage) après bronchodilatateur du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) était de 48,1 %, et la réversibilité moyenne, en pourcentage, était de 13,8 %. La durée moyenne des antécédents de tabagisme était de 44,1 paquets-années, et 54 % des patients étaient fumeurs au moment de l'étude.

L'étude HZC112206 portait sur l'efficacité de l'association de 50 µg de furoate de fluticasone et de 25 µg de vilantérol [nombre de patients (n) = 206)] et sur celle de Breo Ellipta 100 µg/25 µg (n = 206) par rapport au furoate de fluticasone seul (100 µg) (n = 206), au vilantérol seul (25 µg) (n = 205) et à un placebo (n = 207), chacun étant administré une fois par jour.

L'étude HZC112207 concernait l'efficacité de Breo Ellipta 100 µg/25 µg (n = 204) et celle de l'association de 200 µg de furoate de fluticasone et de 25 µg de vilantérol (n = 205) par rapport au furoate de fluticasone seul (100 µg) (n = 204), au vilantérol seul (25 µg) (n = 203) et à un placebo (n = 205), chacun étant administré une fois par jour.

Dans ces deux études, on a utilisé deux paramètres d'efficacité primaires : la moyenne pondérée du VEMS de 0 à 4 heures après administration le 168e jour, et la variation par rapport aux valeurs initiales du VEMS de fin de dose avant administration à la fin de l'étude.

En ce qui concerne le premier paramètre primaire dans l'étude HZC112206, on a constaté que Breo Ellipta 100 µg/25 µg a entraîné une augmentation de la moyenne pondérée du VEMS (0 à 4 heures) de 173 mL à la fin de la période de traitement de 24 semaines par rapport au placebo. De même, on a observé une augmentation de 209 mL dans l'étude HZC112207. De plus, les patients ayant reçu Breo Ellipta 100 µg/25 µg ont présenté une plus grande augmentation de la moyenne pondérée du VEMS (0 à 4 heures) que ceux ayant reçu seulement 100 µg de furoate de fluticasone.

En ce qui concerne le deuxième paramètre primaire, la variation par rapport aux valeurs initiales du VEMS de fin de dose après le dernier jour de traitement, on a constaté une augmentation de 115 mL dans l'étude HZC112206 et de 144 mL dans l'étude HZC112207 par rapport au placebo. En revanche, les deux études n'ont révélé aucune amélioration significative sur le plan statistique du VEMS avec Breo Ellipta 100 µg/25 µg par rapport au vilantérol seul (45 à 48 mL).

Études sur les poussées

Afin d'évaluer l'efficacité de Breo Ellipta pour réduire les poussées chez les patients atteints de MPOC ayant des antécédents de cette nature, deux études de 12 mois (HZC102970 et HZC102871) ont été conçues.

Ces études de 12 mois multicentriques, randomisées, à double insu et avec groupes parallèles visaient à comparer les effets sur le taux annuel de poussées modérées à graves de MPOC de l'association 200 µg/25 µg (respectivement) de furoate de fluticasone et de vilantérol, de Breo Ellipta 100 µg/25 µg, de l'association 50 µg/25 µg de furoate de fluticasone et de vilantérol, et d'une dose de 25 µg de vilantérol seul, chacun étant administré une fois par jour (1x/j). La population en intention de traiter comprenait 3255 patients présentant des antécédents vérifiés de MPOC ainsi que des antécédents de poussées (sans autre trouble respiratoire significatif), avec des antécédents de tabagisme de 46,2 paquets-années en moyenne. La plupart des patients étaient des hommes (57 %) de race blanche (85 %) âgés de 40 à 90 ans (âge moyen : 64 ans) qui présentaient une obstruction des voies respiratoires modérée à très sévère.

Comme paramètre primaire, on a utilisé le taux annuel de poussées modérées à sévères. Ces poussées de gravité modérée à sévère étaient définies comme une aggravation des symptômes ayant nécessité un traitement par corticostéroïdes ou antibiotiques par voie orale, ou bien l'hospitalisation du patient. Les deux études comportaient une période de pré-inclusion de quatre semaines, durant laquelle tous les patients ont reçu, en toute connaissance de cause, du proprionate de fluticasone (250 µg) et du salmétérol (50 µg) deux fois par jour de manière à normaliser la pharmacothérapie contre la MPOC et à stabiliser la maladie avant de répartir les sujets de façon aléatoire dans le cadre de l'étude en aveugle pendant 52 semaines. Avant cette période de pré-inclusion, les patients ont arrêté leurs médicaments antérieurs contre la MPOC, à l'exception des bronchodilatateurs à action brève. L'emploi de bronchodilatateurs inhalés à longue durée d'action (agonistes bêta₂ et anticholinergiques), de produits associant de l'ipratropium et du salbutamol, d'agonistes bêta₂ par voie orale et de préparations à base de théophylline était interdit durant la période de traitement. Les corticostéroïdes et les antibiotiques étaient autorisés pour le traitement aigu des poussées de MPOC, selon certaines lignes directrices. Les patients pouvaient prendre du salbutamol selon les besoins tout au long des études.

Les résultats des deux études ont montré que le traitement par Breo Ellipta 100 µg/25 µg 1x/j entraîne une diminution du taux annuel de poussées modérées à sévères de MPOC par rapport au vilantérol seul. Dans les deux études de 12 mois portant sur les poussées (HZC102970 et HZC102871), les trois dosages de l'association furoate de fluticasone et vilantérol 1x/j se sont révélés plus efficaces que le vilantérol seul à raison de 25 µg 1x/j pour réduire le taux annuel de poussées de MPOC modérées à sévères. L'administration de l'association furoate de fluticasone et vilantérol (trois dosages) a entraîné une diminution du taux de poussées modérées à sévères comprise entre 13 % et 34 % par rapport au traitement par vilantérol seul à raison de 25 µg 1x/j dans les deux études. Plus précisément, lorsqu'on compare avec le vilantérol seul à raison de 25 µg 1x/j, le traitement par Breo Ellipta 100 µg/25 µg a produit une réduction systématique (de 34 % et de 21 %) du taux annuel de poussées de MPOC modérées à sévères. Dans l'étude HZC102970, Breo Ellipta 100 µg/25 µg a permis de réduire considérablement le risque lié au délai avant la première poussée modérée à sévère à tout moment par rapport au traitement par vilantérol seul à raison de 25 µg [taux de risque (TR) : 0,8, intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,66, 0,99]. Dans l'étude HZC102871, le risque lié au délai avant la première poussée modérée à sévère à tout moment était numériquement inférieur avec Breo Ellipta 100 µg/25 µg qu'avec le vilantérol seul à 25 µg (TR : 0,72, IC à 95 % : 0,59, 0,89). Dans l'étude HZC102970, Breo Ellipta 100 µg/25 µg a entraîné une réduction considérable du taux annuel de poussées de MPOC nécessitant la prise de corticostéroïdes par voie orale ou systémique par rapport au vilantérol seul à raison de 25 µg (TR : 0,77; IC à 95 % : 0,60, 0,99). Dans l'étude HZC102871, le taux annuel de poussées de MPOC nécessitant la prise de corticostéroïdes par voie orale ou systémique était moins élevé avec Breo Ellipta qu'avec le vilantérol seul à raison de 25 µg (TR : 0,62. IC : 0,49, 0,78).

Conclusion au sujet de l'efficacité

Dans le cadre des études de phase III, on a évalué trois dosages de l'association furoate de fluticasone et vilantérol : 50 µg/25 µg; 100 µg/25 µg; et 200 µg/25 µg, respectivement. Toutes les données obtenues semblent indiquer que l'association de 100 µg de furoate de fluticasone et de 25 µg de vilantérol 1x/j, le matin ou le soir, est la posologie la mieux adaptée à l'indication précisée. On a constaté que l'association 50 µg/25 µg de furoate de fluticasone et de vilantérol était sous-optimale et que celle de 200 µg/25 µg n'offrait aucun bienfait supplémentaire tout en augmentant les risques.

Globalement, l'intérêt du vilantérol dans le produit composé Breo Ellipta (contenant 100 µg de furoate de fluticasone et 25 µg de vilantérol) a été montré par l'ensemble des données obtenues, y compris l'analyse des deux co-paramètres primaires des études de la fonction pulmonaire et la courbe spirométrique en fonction du temps sur 24 heures calculée dans l'étude préliminaire de détermination posologique. Les résultats obtenus sont significatifs sur les plans statistique et clinique à la fois, et ils démontrent l'intérêt du vilantérol dans le produit composé.

Les avantages du furoate de fluticasone dans le produit composé ont été démontrés par les études sur les poussées, ainsi que par les données sur le VEMS de fin de dose recueillies dans les quatre études pivotales de phase III. Étant donné que les corticostéroïdes inhalés (CSI) présents dans un produit composé ont relativement peu d'action sur la fonction pulmonaire (VEMS de fin de dose), l'apport principal du furoate de fluticasone a été évalué dans le cadre des études d'un an sur les poussées de MPOC en mesurant les effets du produit composé sur le taux annuel de poussées modérées à sévères. De plus, deux études pivotales randomisées et avec groupes parallèles d'une durée de 12 mois portant sur les poussées ont indiqué que le traitement par Breo Ellipta permettait de réduire le taux annuel de poussées de MPOC modérées à sévères par rapport à l'administration de vilantérol seul, montrant ainsi l'apport du furoate de fluticasone dans le produit composé.

Pour conclure, on estime que les résultats sur l'efficacité obtenus dans les études pivotales de phase III sont favorables. La totalité des données présentées par le promoteur soutient l'indication précisée de Breo Ellipta pour le traitement d'appoint d'entretien à long terme, une fois par jour, de l'obstruction des voies respiratoires chez les patients atteints d'une MPOC, comme la bronchite chronique et l'emphysème, et afin de réduire les poussées de MPOC chez les patients ayant des antécédents de cette nature.

Pour en savoir plus, consulter la monographie de produit de Breo Ellipta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

La base de données principale sur l'innocuité de Breo Ellipta pour la MPOC comporte des données issues des quatre études pivotales de phase III sur la MPOC décrites à la section Efficacité clinique. En tout, 2257 patients ont participé aux études de six mois sur la fonction pulmonaire et 3255 sujets ont participé aux études de 12 mois sur les poussées de MPOC. Des résultats supplémentaires sur l'innocuité ont été obtenus auprès de 2342 patients ayant pris part à diverses autres études sur la MPOC. Dans son ensemble, on juge que la base de données sur l'innocuité est importante et adéquate.

L'analyse de l'innocuité comportait une évaluation des événements indésirables (EI), des événements indésirables graves (EIG) et des décès. On a également évalué les événements indésirables présentant un intérêt particulier, généralement ceux qui sont liés à l'utilisation des CSI, comme les pneumonies, les troubles osseux, les fractures et la fonction surrénalienne, ou bien à l'utilisation des agonistes bêta2 à longue durée d'action (ABALDA), comme les effets cardiovasculaires (électrocardiogrammes, surveillance Holter, étude approfondie du QT), tremblements, hypokaliémie et hyperglycémie.

Les EI les plus courants étaient les suivants : rhinopharyngite, céphalées, infection des voies respiratoires supérieures (IVRS) et candidose buccale et oropharyngée. Dans le cadre des deux études sur six mois, on a observé ces EI aux taux suivants avec Breo Ellipta par rapport au placebo : rhinopharyngite : 9 % contre 8 %; IVRS : 7 % contre 3 %; candidose buccale et oropharyngée : 5 % contre 2 %.

Au total, on a constaté 43 décès durant le traitement dans le cadre des études de 12 mois sur les poussées et huit décès dans les études de six mois sur la fonction pulmonaire. Les principales causes de décès étaient les poussées de MPOC, l'insuffisance respiratoire et l'infarctus du myocarde, qui sont des causes bien connues chez les patients âgés atteints de MPOC. Le nombre de décès, d'EI et d'EIG n'a pas suscité de préoccupation concernant l'innocuité du produit.

On a toutefois noté deux résultats revêtant un intérêt particulier : la pneumonie; et les fractures osseuses. On a observé des cas de pneumonie dans les groupes ayant reçu du furoate de fluticasone, et de façon plus marquée dans les études de 12 mois sur les poussées menées auprès de patients atteints de MPOC dont l'état de santé était encore moins bon. Cependant, la pneumonie est un risque connu des stéroïdes inhalés à dose élevée chez les patients atteints de MPOC, et on l'a déjà constatée avec d'autres produits composés de CSI et d'ABALDA. On a également constaté un risque accru de fractures lié à la prise de Breo Ellipta par rapport au vilantérol. Comme pour la pneumonie, la diminution de la densité minérale osseuse et l'augmentation du nombre de fractures sont des risques connus liés aux corticostéroïdes inhalés, et on en a déjà constaté dans des programmes antérieurs de développement de produits composés de CSI et d'ABALDA.

Les autres évaluations de l'innocuité, comme l'évaluation de la fonction cardiovasculaire et de l'axe surrénalien, n'ont pas révélé de signal d'alarme en matière d'innocuité. De même, l'analyse des EI courants, des paramètres de laboratoire et des signes vitaux n'a pas révélé de résultats particuliers qui soient préoccupants.

Les limitations de la base de données sur l'innocuité sont traitées dans le plan de gestion des risques (PGR), et celui-ci prévoit des activités de réduction des risques, y compris des pratiques normales de pharmacovigilance ainsi que des mesures allant plus loin (évaluations de l'innocuité cardiovasculaire après la mise sur le marché).

Globalement, les données présentées appuient l'innocuité de Breo Ellipta en tant que traitement d'entretien de l'obstruction des voies respiratoires et pour la réduction des poussées chez les patients atteints de MPOC. La monographie de produit approuvée de Breo Ellipta présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. Elle comporte également un encadré noir de mise en garde pour prévenir les médecins et les utilisateurs que Breo Ellipta n'est pas indiqué pour le traitement de l'asthme. Les agonistes bêta2-adrénergiques à longue durée d'action, comme le vilantérol (un ingrédient actif de Breo Ellipta), présentent des risques accrus de décès lié à l'asthme.

Pour en savoir plus, consulter la monographie de produit de Breo Ellipta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.