Sommaire des motifs de décision portant sur Blincyto

 

Pharmacologie clinique

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B sans chromosome Philadelphie négatif en rechute ou réfractaire est un type de cancer à croissance rapide où la moelle osseuse produit trop de lymphoblastes de type B (type de globule blanc immature). Parfois, on trouve le chromosome Philadelphie, qui est une anomalie du chromosome 22, dans les cellules de moelle osseuses des patients atteints de leucémie.

Blincyto (blinatumomab) est un nouvel anticorps bispécifique qui active les cellules T endogènes pour détruire les cellules B.

Le blinatumomab se compose de deux domaines variables d'un anticorps à chaîne unique qui se lie spécifiquement à l'antigène CD19 exprimé à la surface des cellules de la lignée B et à l'antigène CD3 exprimé à la surface des lymphocytes T. Il active les lymphocytes T endogènes en reliant le CD3 du complexe récepteur des cellules T (RcT) au CD19 des cellules B bénignes et malignes. L'activité antitumorale du blinatumomab est de nature polyclonale et indépendante des molécules des antigènes d'histocompatibilité humains (HLA) sur les cellules cibles. Elle ne dépend pas des cellules T porteuses d'un RcT spécifique ou des antigènes peptidiques présentés par les cellules cancéreuses. Le blinatumomab favorise la formation d'une synapse cytolytique entre la cellule T et la cellule tumorale, libérant des enzymes protéolytiques (comme la perforine et les granzymes) pour tuer les cellules cibles en prolifération ou au repos. Le blinatumomab est associé à l'activation transitoire des molécules d'adhésion cellulaire, à la production de protéines cytolytiques, à la libération de cytokines inflammatoires et à la prolifération des cellules T, et entraîne l'élimination des cellules CD19+.

La pharmacologie clinique comprenait des rapports sur les études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques humaines.

La demi-vie d'élimination très courte du blinatumomab oblige à l'administrer continuellement par perfusion intraveineuse. Il est possible que la demi-vie courte soit typique d'un catabolisme des protéines non protégé. Il n'est pas nécessaire de modifier la posologie des patients souffrant d'insuffisance rénale bénigne ou modérée, mais on ne dispose d'aucune information pour les patients souffrant d'insuffisance rénale grave ou hémodialysés. Bien que le blinatumomab ait des propriétés pharmacocinétiques linéaires, la drogue est administrée à dose fixe, car aucun effet significatif sur le plan clinique n'a été relevé en relation avec le poids ou la surface corporelle.

Le traitement par Blincyto change de manière dynamique la pharmacocinétique des cellules T, des cellules B et des cytokines. Après le début d'une perfusion de Blincyto, les cellules T, les cellules tueuses naturelles et les monocytes diminuent dans les six premières heures, mais retrouvent graduellement leurs niveaux antérieurs en un à sept jours. En revanche, les taux de cytokine augmentent immédiatement et retrouvent leurs niveaux de référence en un à deux jours. Cette augmentation semble dépendre de la dose et peut inhiber les enzymes du cytochrome P450 (CYP450) causant des interactions médicamenteuses. On devrait surveiller chez les patients qui reçoivent concurremment des substrats de CYP450 des symptômes de toxicité et leurs doses devraient être modifiées, au besoin.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Blincyto approuvée par Santé Canada et accessible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Blincyto chez les patients adultes présentant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B sans chromosome Philadelphie négatif en rechute ou réfractaire a été évaluée dans une étude pivot de phase II, multicentrique, ouverte, à un seul groupe de traitement (MT103-211). Les patients admissibles étaient âgés d'au moins 18 ans, présentaient une maladie récidivante ou réfractaire après une première rémission d'une durée d'au plus 12 mois en premier traitement de sauvetage, ou une maladie récidivante ou réfractaire après un premier traitement de sauvetage ou par la suite, ou une maladie récidivante ou réfractaire dans les 12 mois suivant une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (ACSH), et ils avaient au moins 10 % de blastes dans leur moelle osseuse.

Les patients ont reçu de 1 à 5 cycles de Blincyto en perfusion intraveineuse continue. La dose initiale était de 9 μg/jour pendant les sept premiers jours pour atténuer le syndrome de libération de cytokines (SLC) et les effets sur le système nerveux central (SNC) potentiels associés à l'exposition initiale à Blincyto. À partir de la deuxième semaine, la dose a été augmentée pour atteindre la dose cible de 28 μg/jour pour le reste du premier cycle et pour tous les cycles suivants. Un cycle consistait en une perfusion intraveineuse continue de Blincyto à débit constant pendant quatre semaines, suivi d'un intervalle de deux semaines sans traitement. Certains patients incapables de tolérer la dose cible ont continué le traitement à 9 μg/jour. Il était possible de modifier la dose en cas d'effets indésirables.

Sur les 189 patients qui ont reçu au moins un cycle de Blincyto, 70 étaient des femmes (37 %) et 119 des hommes (63 %), et l'âge médian était de 39 ans (fourchette de 18 à 79 ans), 64 sur 189 (33,9 %) avaient subi une ACSH avant de recevoir le traitement par Blincyto, 77 sur 189 (40,7 %) avaient subi auparavant un traitement de sauvetage, 42 sur 189 (22,2 %) avaient subi auparavant deux traitements de sauvetage, et 32 sur 189 (16,9 %) avaient reçu auparavant plus de deux traitements de sauvetage. Seize sur 189 (8,5 %) étaient des patients réfractaires primaires. Trente et un patients sur 189 (16,4 %) avaient un indice fonctionnel ECOG de 2.

Le paramètre d'évaluation principal était une rémission complète (RC)/une rémission complète avec rétablissement hématologique partiel (RCh) au cours des deux premiers cycles de traitement par Blincyto. Une rémission complète (RC) était définie comme au plus 5 % de blastes dans la moelle osseuse, l'absence de signes de maladie extramédullaire et le rétablissement complet de la numération globulaire périphérique. Une rémission complète avec rétablissement hématologique partiel (RCh) faisait partie du paramètre principal, car les patients dont le nombre de plaquettes est supérieur à 50 000/μL et le nombre absolu de neutrophiles (NAN) est supérieur à 500/μL sont admissibles à une ACSH. Le taux RC/CRh non corrigé pour les deux premiers cycles de traitement par Blincyto était de 42,9 % [intervalle de confiance (IC) à 95 % : de 35,7 % à 50,2 %]. La plupart des patients présentant une RC/RCh ont obtenu une réponse complète (RC = 33,3 %; RCh = 9,5 %). De plus, trois patients qui ont obtenu une réponse RCh à la fin de deux cycles de traitement sont passés à une RC pendant les cycles de consolidation.

Les analyses de nombreux paramètres secondaires et exploratoires sont également incluses dans l'étude. Les principaux paramètres secondaires étaient la survie sans récidive (SSR) et la survie globale (SG). Cependant, les résultats de ces paramètres et des autres paramètres « délai avant l'événement » étaient inutiles en l'absence d'un groupe de comparaison et des études randomisées bien conçues sont nécessaires pour totalement caractériser ces paramètres. De plus, la SSR reposait sur des patients qui ont obtenu une RC/RCh pendant l'étude de base. Les constatations de ces « analyses des personnes répondant au traitement », y compris les analyses historiques de la SG, peuvent être partiales. La durée de la réponse, selon la définition de la SSR utilisée dans cette étude, étant de 5,9 mois (fourchette de 0,1 à 16,5 mois).

D'autres problèmes statistiques ont été repérés, y compris le potentiel de censure de l'information, d'analyses ponctuelles et d'analyses de sous-groupes (dues aux très petits nombres dans beaucoup de sous-groupes). On prévoit que les résultats de l'étude randomisée confirmatoire de phase III sera plus fiable pour ce qui est d'établir l'avantage de Blincyto par rapport aux traitements actuels et pour ce qui est des facteurs de caractérisation qui peuvent être associés au paramètre primaire.

Une étude supplémentaire à doses croissantes (MT103-206) a été présentée. L'étude a recruté 36 patients adultes présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire. La posologie, calculée en fonction de la surface corporelle, allait de 5 à 30 µg/m²/jour. Le taux global de rémission complète était nettement supérieur au taux de réponse observé dans l'étude pivot. Cependant, l'étude MT103-206 comprenait des patients avec des taux de blastes dans la moelle osseuse aussi faibles que 5 % et elle avait recruté des patients dont la récidive était tardive (supérieure à 12 mois). Donc, la baisse de la charge de morbidité et la maladie moins agressive expliquent peut-être en partie l'augmentation du taux de rémission.

Des données historiques tirées d'une étude rétrospective et une méta-analyse modélisée ont été fournies pour corroborer les résultats obtenus dans l'étude pivot MT103-211. Cependant, les données historiques présentaient plusieurs limites, y compris des définitions différentes de la réponse et de la rémission, des critères de recrutement différents, et des changements au fil du temps dans la norme de soins et la pratique médicale. Ces différences substantielles entre les études publiées transparaissent dans le large éventail de taux de réponse (de 24 % à 70 %). Par conséquent, il n'a pas été possible de faire des comparaisons objectives entre les résultats de l'étude pivot et ceux des études historiques.

En conclusion, les résultats de l'étude pivot montraient des preuves prometteuses de l'efficacité clinique de Blincyto dans le traitement de patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire et, en particulier, de ceux qui n'ont pas d'autres options de traitement. Les données que devrait produire l'étude randomisée de phase III en cours, qui compare Blincyto au traitement correspondant à la norme de soins, fourniront sans doute d'autres preuves pour établir l'avantage de Blincyto par rapport aux traitements actuels.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Blincyto approuvée par Santé Canada et accessible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité clinique de Blincyto (blinatumomab) a été évaluée dans deux études sur des adultes présentant une LAL en rechute ou réfractaire décrites dans la section intitulée Efficacité clinique. Au total, 225 patients (189 dans l'étude MT103-211 et 36 dans l'étude MT103-206) ont reçu de 1 à 5 cycles de Blincyto en perfusion intraveineuse continue. Par étude, la durée d'exposition médiane était de 42,2 jours dans l'étude MT103-211 et de 55,6 jours dans tous les groupes recevant des doses dans l'étude MT103-206. En raison des différences de méthodologie des études, des caractéristiques des patients et du nombre limité de patients dans l'étude MT103-206, le profil d'innocuité de Blincyto repose dans une large mesure sur les données sur l'innocuité provenant de l'étude pivot, l'étude MT103-211. Le profil d'innocuité de Blincyto dans l'étude MT103-206, qui était généralement conforme à celui observé dans l'étude pivot, a renforcé les préoccupations pertinentes en matière d'innocuité concernant l'utilisation de Blincyto dans le traitement de la LAL à précurseurs B.

Dans l'étude pivot, presque tous les patients ont connu au moins un événement indésirable dû au traitement (EIDT) et 88 % des patients ont connu des EIDT liés à Blincyto. Infections (63 %), pyrexie (60 %), céphalées (34 %), neutropénie fébrile (28 %), œdème périphérique (26 %), nausées (24 %), hypokaliémie (24 %), constipation (21 %), anémie (20 %), diarrhée (18 %), tremblements (18 %) et neutropénie (18 %) sont les EIDT les plus souvent signalés. En tout, 82 % des patients ont subi des EIDT de grade 3 à 5; neutropénie fébrile, infections, neutropénie et anémie étaient les événements les plus souvent signalés. Les événements fatals liés à Blincyto étaient un cas de septicémie, un d'encéphalopathie, un d'infection à Candida et un de septicémie à Escherichia coli. Les EIDT les plus courants ayant entraîné l'interruption du traitement par Blincyto comprenaient la septicémie et l'encéphalopathie.

Les risques importants identifiés sur le plan de l'innocuité en ce qui concerne Blincyto sont les suivants : effets neurologiques, syndrome de libération de cytokines (SLC), syndrome de lyse tumorale (SLT), infections, surdose, élévation des enzymes hépatiques, neutropénie/neutropénie fébrile, baisse d'immunoglobulines, syndrome de fuite capillaire et réactions liées à la perfusion. Les risques potentiels importants sur le plan de l'innocuité sont les suivants : événements thromboemboliques (y compris la coagulation intravasculaire disséminée et la thrombose veineuse), leucoencéphalopathie et lymphopénie.

Le syndrome de libération de cytokines (SLC) et les réactions liées à la perfusion, qui peuvent être impossibles à distinguer du SLC, peuvent apparaître au cours de la première cycle de Blincyto. Parmi les effets indésirables graves qui peuvent être associés au SLC figurent la pyrexie, l'asthénie, la céphalée, l'hypotension, l'augmentation de la bilirubine totale, l'élévation des enzymes hépatiques et la nausée. Dans l'étude pivot, des événements liés au SLC, y compris une tempête de cytokines, ont été signalés chez 13 % des patients et des EIDT pouvant être symptomatiques du SLC ont été signalés par 94 % des patients.

Le syndrome de lyse tumorale (SLT) comprend l'hyperkaliémie, l'hyperphosphatémie, l'hyperuricémie, l'hyperuricosurie et l'hypocalcémie, qui résulte des produits issus de la dégradation des cellules cancéreuses qui meurent rapidement. On signale un SLT chez 4,2 % des patients dans l'étude pivot, et cinq autres patients en seraient peut-être atteints d'après une stratégie de recherche générale des EIDT qui semble en indiquer la présence. Le délai médian avant la première apparition des effets indésirables était de deux jours. La majorité des patients chez qui on a observé des effets indésirables indicatifs de SLT avaient un fardeau tumoral élevé (blastes supérieur à 50 % au niveau de référence). Comme le SLT risque de causer des arythmies cardiaques et/ou une insuffisance rénale parfois mortelles, les mesures prophylactiques appropriées doivent être prises et l'équilibre hydrique doit être surveillé de près pendant les 48 premières heures. Les lignes directrices actuelles en ce qui concerne la prise en charge du SLT recommandent d'offrir une hydratation et un traitement antihyperuricémique énergiques [par exemple (p. ex.) allopurinol ou rasburicase] aux patients présentant des facteurs de risque plus élevés, comme une charge tumorale importante, un âge avancé et une insuffisance rénale préexistante. Il est également recommandé de surveiller le bilan hydrique et les résultats de laboratoire (pour repérer tout changement dans les taux d'acide urique, de potassium, de phosphate et de calcium).

Des EIDT neurologiques, y compris des événements graves ou mortels, se sont produits chez 52 % des patients, et on a ainsi signalé dix cas d'encéphalopathie. Sur les huit cas en rapport avec le médicament étudié, six étaient de grade 3 ou plus. On a signalé un cas d'encéphalopathie métabolique dont l'issue a été fatale. On a observé un taux d'événements neurologiques graves (y compris d'encéphalopathie) plus élevé chez les patients âgés (65 ans et plus). Le délai médian avant l'apparition d'un événement neurologique était de neuf jours. Les patients doivent faire l'objet d'une évaluation neurologique avant de commencer le traitement par Blincyto, puis d'une surveillance étroite pendant le traitement afin de déceler tout signe de toxicité du SNC. Un traitement prophylactique peut également être nécessaire pour prévenir une rechute de la LAL liée au SNC. Il existe un risque potentiel d'augmentation des événements neurologiques chez les patients ayant une pathologie du CNS préexistante ou des antécédents à cet égard, mais on ne dispose d'aucune donnée sur ce point, car ces patients étaient exclus de l'étude pivot.

On a observé une leucoencéphalopathie chez un patient traités par Blincyto dans l'étude pivot. Ce cas était de grade 3 et considéré comme étant lié au médicament étudié. Un autre cas de leucoencéphalopathie a été rapporté dans une étude non-pivot. La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est un risque bien connu des traitements avec anticorps anti-CD20 entraînant une déplétion des cellules B. D'après les données limitées sur l'innocuité, le risque de LEMP chez les patients traités par Blincyto ne peut être exclu. Il faut donc surveiller les patients afin de déceler tout signe et symptôme correspondant à la LEMP. Si on soupçonne une LEMP, il faut, en consultation avec un neurologue, soumettre le patient à une imagerie par résonnance magnétique (IRM) cérébrale et procéder à un prélèvement de liquide céphalo-rachidien aux fins d'analyse pour déceler la présence du virus John Cunningham (JC).

Des infections, y compris des cas de septicémie, de bactérémie, de choc septique, d'infections opportunistes et d'infections associées au cathéter, ont été signalées chez 63 % des patients. La moitié de ces infections étaient graves et, dans certains cas, elles se sont révélées mortelles. Les infections graves comprenaient la pneumonie, la septicémie, des infections opportunistes, une infection associée à un dispositif et la bactérémie. Les infections mortelles considérées comme étant liées au traitement par Blincyto étaient la septicémie, la septicémie à Escherichia coli et l'infection à Candida. On s'attend à ces types d'infection et à leur gravité dans cette population de patients. Cependant le traitement par Blincyto peut aussi être un facteur de développement d'infections en raison de son mécanisme d'action.

On a observé chez de nombreux patient présentant une LAL en rechute ou réfractaire recevant un traitement par Blincyto de la neutropénie et de la neutropénie fébrile, y compris des cas graves ou menaçant la vie. Les paramètres de laboratoire pour la neutropénie, y compris la leucocytémie et la numération des neutrophiles, doivent être surveillés chez ces patients pendant le traitement par Blincyto.

Des cas de surdose ont été signalés et la majorité d'entre eux étaient dus à des erreurs dans la préparation médicamenteuse ou le débit de perfusion. Les effets indésirables (EI) résultant d'une surdose étaient les suivants : pyrexie, tremblements et céphalées, qui sont également des EI courants observés aux posologies recommandées. Il existe un risque important d'erreurs dans la reconstitution et l'administration de Blincyto donc instructions et la formation claires doivent être fournies aux professionnels de la santé.

L'analyse des EIDT par sous-populations a permis de constater une différence de taux d'incidence entre les patients âgés et les patients de moins de 65 ans. Dans la cohorte âgée, un taux d'incidence d'EI plus élevé globalement, ainsi que des EI graves, ont été signalés. En particulier, des EIDT graves signalés dans la classification par système organique relative au SNC, comme les troubles cognitifs, l'encéphalopathie et l'état confusionnel, étaient signalés avec une différence supérieure à 5 %. L'encéphalopathie était signalée avec une différence supérieure à 10 %.

Le résumé d'innocuité intégré fournit une analyse des données relatives à l'innocuité provenant de toutes les études cliniques de Blincyto dans différentes indications (y compris les patients adultes présentant une LAL en rechute ou réfractaire avec précurseurs B), avec un total de 475 patients. Les données sur l'innocuité provenant des autres études cliniques corroborent généralement le profil d'innocuité de Blincyto tel qu'il est caractérisé dans l'étude pivot. Cependant, l'incidence de la neutropénie fébrile (tous les grades et les grades 3 et plus) était sensiblement plus élevée dans l'étude MT103-211 que dans d'autres études; et l'incidence des EIDT dans la classification par système organique relative aux infections et infestations (tous les grades et les grades 3 et plus) était sensiblement plus élevée dans les études sur la LAL en rechute ou réfractaire que dans les autres études. L'incidence de la pneumonie (tous les grades et les grades 3 et plus) était plus élevée dans les études sur la LAL en rechute ou réfractaire par rapport à d'autres études. À une dose pédiatrique déterminée par une étude destinée à établir la posologie, des effets toxiques limitants ont été observés à des doses supérieures ou égales à 15 µg/m²/jour, notamment sur le SLC, y compris un cas qui s'est révélé mortel.

Des données à l'appui ont été fournies dans une mise à jour à 120 jours et des rapports de post-commercialisation du FDA. Les taux d'événements graves, comme les événements neurologiques (y compris l'encéphalopathie), le SLC, les infections et le SLT, étaient semblables à ceux signalés dans l'étude pivot.

Globalement, les données sur l'innocuité provenant des études cliniques indiquent que Blincyto est associé à des taux élevés d'EI, y compris des événements graves, menaçant la vie ou mortels. Cependant, cette évaluation repose principalement sur des données provenant de l'étude à un seul groupe menée dans une population de patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire qui a déjà subi de lourds traitements de chimiothérapie et d'immunosuppresseurs. Par conséquent, le profil d'innocuité de Blincyto doit être davantage caractérisé dans le contexte d'un groupe témoin dans une étude randomisée telle que l'étude confirmatoire en cours (étude 00103311) où l'efficacité et l'innocuité de Blincyto sont comparées à celles des chimiothérapies de référence.

La plupart des risques sérieux identifiés, comme le SLC, les réactions liées à la perfusion, le SLT et la toxicité neurologique, peuvent être pris en charge par une étroite surveillance, des médicaments prophylactiques, un traitement immédiat, une modification des doses et une interruption ou un abandon de Blincyto. Les mises en garde et les précautions voulues sont en place dans la monographie de produit approuvée de Blincyto pour faire face à tous les problèmes identifiés relativement à l'innocuité. Les mises en garde concernant le SLC, les réactions liées à la perfusion, le SLT et les événements neurologiques, y compris l'encéphalopathie, et les infections graves sont incluses dans l'encadré intitulé « Mises en garde et précautions importantes ». Tous les risques identifiés et potentiels sont bien décrits dans le plan de gestion des risques (PGR) pour l'atténuation des risques et la surveillance post-commercialisation.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Blincyto approuvée par Santé Canada et accessible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.