Sommaire des motifs de décision portant sur Invokana

Pharmacologie clinique

La canagliflozine, l'ingrédient médicinal d'Invokana, est un inhibiteur de cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) actif par voie orale. En inhibant le SGLT2, la canagliflozine réduit la réabsorption du glucose filtré dans les reins, et accroît ainsi l'excrétion de glucose dans l'urine.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la canagliflozine était comparable entre les sujets sains et les patients atteints de diabète de type 2, avec une accumulation allant jusqu'à 36 % chez les diabétiques après l'administration de plusieurs doses de 100 mg et de 300 mg. La biodisponibilité absolue moyenne par voie orale de la canagliflozine est d'environ 65 %. La O-glucurono-conjugaison est la principale voie d'élimination métabolique de la canagliflozine, et 33 % de la dose radioactive est éliminée dans l'urine.

Facteurs intrinsèques et populations spéciales

La dose de départ recommandée de canagliflozine est de 100 mg chez tous les patients, qui, si elle est tolérée, peut être augmentée jusqu'à 300 mg si nécessaire pour le contrôle glycémique. Aucun ajustement posologique de canagliflozine n'est requis en raison de facteurs intrinsèques tels que le sexe, la race ou l'ethnicité, le polymorphisme génétique (UGT1A9), l'indice de masse corporelle, ou l'insuffisance rénale ou hépatique légère ou modérée. La canagliflozine n'est pas recommandée chez les patients qui présentent une insuffisance rénale ou hépatique grave ou une néphropathie au stade terminal, ou chez les patients en dialyse.

Interactions médicamenteuses

L'uridine-diphosphate (UDP)-glucuronyl transférase, le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et un inducteur de la glycoprotéine-P (gp-P) (la rifampine) ont réduit l'exposition à la canagliflozine, avec une diminution de l'efficacité et de l'avantage clinique, ce qui a nécessité une augmentation du dosage de 100 à 300 mg. La canagliflozine a accru l'exposition au substrat de la gp-P, la digoxine, de 20 %; une surveillance de la digoxine est donc requise. Les caractéristiques pharmacocinétiques de la canagliflozine n'ont pas été modifiées lors de la coadministration avec un inhibiteur de l'UDT (probénécide) ni avec un inhibiteur de CYP3A4/gp-P (cyclosporine). La canagliflozine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique des substrats de CYP3A4 (simvastatine, éthinyl estradiol et lévonorgestrel), des substrats de CYP2C9 (glyburide et warfarine), de substrats d'OCT2 (metformine) et d'hydrochlorothiazide.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Invokana  approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique d'Invokana a été évaluée principalement dans le cadre de neuf études de phase III, à double insu et contrôlées par placebo et/ou par comparateur actif :

• Une étude contrôlée par placebo (DIA3005) évaluait l'utilisation d'Invokana en monothérapie. Cette étude comprenait une sous-étude distincte sans contrôle par placebo afin d'étudier l'efficacité et l'innocuité d'Invokana chez les sujets présentant une hyperglycémie plus grave [hémoglobine A1c (HbA1C) > 10 et ≤ 12 %].
• Cinq études contrôlées par placebo ou par comparateur actif visaient à examiner Invokana en traitement d'appoint avec d'autres agents antihyperglycémiques : deux études (DIA3006 et DIA3009) avec de la metformine uniquement, deux autres (DIA3002 et DIA3015) avec de la metformine et une sulfonylurée, et une dernière (DIA3012) avec de la metformine et de la pioglitazone.
• Deux études contrôlées par placebo (DIA3010 et DIA3004) visaient à examiner Invokana en traitement d'appoint associé au schéma thérapeutique standard du diabète, l'une chez des patients âgés et l'autre chez des sujets atteints d'insuffisance rénale modérée, respectivement.
• Une étude en cours sur les effets cardiovasculaires (DIA3008) menée chez des patients atteints de diabète de type 2; des analyses de l'innocuité ont été réalisées sur Invokana en traitement d'appoint associé à une sulfonylurée et en traitement d'appoint associé à l'insuline.

Dans toutes ces études, les participants avaient des antécédents de diabète de type 2 au contrôle inadéquat, que ce soit par le régime alimentaire ou l'exercice physique et/ou avec l'ajout de différents traitements antihyperglycémiques de base. En tout, 10285 sujets ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude. Les participants présentaient un taux initial de HbA1c ≥ 7 % et ≤ 10,5 % [≤ 10 % dans l'étude DIA3005 (étude principale), et ≤ 9,5 % dans l'étude DIA3009]. La majorité des patients avaient entre 55 et 60 ans, à l'exception des études DIA3010 (étude patient âgé), DIA3004 (insuffisance rénale modérée) et DIA3008 (étude des risques cardiovasculaires), où la plupart des sujets avaient entre 60 et 69 ans. La plupart des sujets étaient obèses, avec un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 30 kg/m².

Dans toutes les études/sous-études à l'appui de l'efficacité de Invokana, on a choisi comme paramètre primaire d'efficacité l'effet d'Invokana sur le contrôle glycémique, notamment en évaluant les taux HbA1c dans les groupes recevant Invokana (100 ou 300 mg une fois par jour), par rapport au groupe de comparaison (placebo et/ou agent actif). La principale différence entre les études était le moment de l'évaluation primaire. La plupart des études ont évalué le paramètre primaire d'efficacité à la 26e semaine, sauf dans les deux études contrôlées avec agent actif, DIA3009 (traitement d'appoint associé à la metformine, agent actif glimépiride) et DIA3015 (traitement d'appoint associé à la metformine et à une sulfonylurée, agent actif sitagliptine), où l'évaluation primaire a eu lieu à la 52e semaine. De plus, dans les deux sous-études DIA3008 [CANagliflozin cardioVascular Assessment Study (CANVAS)] (en traitement d'appoint associé à l'insuline et à une sulfonylurée), l'évaluation primaire a eu lieu à la 18e semaine.

Dans toutes les études, les résultats montrent que par rapport au placebo, Invokana a occasionné des baisses cliniquement significatives de HbA1c, à l'exception des sujets atteints d'insuffisance rénale modérée. Dans l'ensemble, les résultats des études ont montré que pour une large gamme de sujets et de traitements de base, les diminutions du taux de HbA1c ajustées en fonction du placebo à la 18e ou à la 26e semaine étaient comprises entre -0,54 % et -0,91 % et entre -0,63 % et -1,16 % avec les doses de 100 mg et de 300 mg, respectivement. De plus, les résultats de deux études de 52 semaines (DIA3009 et DIA3015), qui comparaient Invokana aux agents de comparaison actifs glimépiride et sitagliptine, ont révélé que ces réductions de taux de HbA1c se maintenaient pendant plus de 52 semaines avec une atténuation minime de la réponse glycémique.

Chez les sujets atteints d'insuffisance rénale modérée, on a constaté une efficacité considérablement réduite. Ce manque d'efficacité coïncide avec le mécanisme d'action connu d'Invokana, l'efficacité de ce produit dépendant du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe). De plus, on a observé chez les sujets présentant un DFGe réduit une incidence accrue d'événements indésirables associée à l'utilisation d'Invokana. Pa conséquent, Santé Canada a demandé au promoteur de fournir des données supplémentaires afin d'approfondir l'évaluation du rapport entre les avantages et les risques dans cette population de sujets (voir la section Innocuité clinique).

Les résultats des paramètres secondaires d'efficacité ont également appuyé ceux du paramètre primaire, y compris la glycémie à jeun, la proportion de sujets atteignant les taux de HbA1c visés et la glycémie postprandiale. On a également constaté une diminution du poids corporel et de la pression artérielle systolique liée à la dose avec l'emploi prolongé d'Invokana.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Invokana approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

Le profil d'innocuité d'Invokana a été évalué principalement à l'aide de neuf études de phase III, à double insu et contrôlées par placebo, décrites ci-dessus dans la section Efficacité clinique. En tout, 10285 sujets atteints de diabète de type 2 ont participé à ces études, dont 3139 ayant reçu 100 mg d'Invokana et 3506 ayant reçu 300 mg d'Invokana.

L'évaluation primaire de l'innocuité et de la tolérance a été réalisée sous forme d'analyse regroupée [nombre de patients (N = 2313)] des résultats de quatre études cliniques de 26 semaines contrôlées par placebo (en monothérapie et en traitement d'appoint associé à de la metformine, à de la metformine et à une sulfonylurée, ainsi qu'à de la metformine et de la pioglitazone). Les effets indésirables le plus fréquemment signalés durant le traitement (≥ 5 %) étaient la candidose vulvo-vaginale, les infections urinaires et la polyurie ou la pollakiurie. Les effets indésirables qui ont entraîné l'abandon du traitement par 0,5 % ou plus de tous les patients traités par Invokana au cours de ces études étaient la candidose vulvo-vaginale (0,7 % des femmes) et la balanite ou la balanoposthite (0,5 % des hommes).

Au total, huit effets indésirables graves du médicament ont été signalés dans la population principale de l'analyse de l'innocuité contrôlée par placebo. Ces effets ont été observés chez cinq patients sous 100 mg d'Invokana par jour (deux cas d'urticaire, deux cas d'infection urinaire et un cas de nausées), chez deux patients sous 300 mg d'Invokana par jour (un cas d'infection urinaire et un cas de constipation) et chez un patient sous placebo (baisse du volume intravasculaire). Parmi ces effets indésirables graves, deux ont entraîné l'abandon du traitement dans le groupe Invokana (infection urinaire et urticaire).

Durant l'examen de la présentation de drogue nouvelle relative à Invokana, Santé Canada a relevé plusieurs problèmes d'innocuité, qui ont conduit à la délivrance d'un avis de non-conformité au promoteur. Ces problèmes sont notamment les suivants; risques accrus, observés ou potentiels, d'événements thromboemboliques veineux (ÉTV), d'événements indésirables cardiovasculaires graves en début de traitement, d'accident vasculaire cérébral et d'événements indésirables dus à une insuffisance vasculaire périphérique, de fractures osseuses, d'événements rénaux et de tumeurs thyroïdiennes, et manque d'efficacité observé chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée. En réponse à l'ANC, le promoteur a soumis des données cliniques actualisées concernant les problèmes relevés. Voici des détails supplémentaires sur ces problèmes :

Effets thromboemboliques

On a observé un risque accru apparent d'événements indésirables thromboemboliques (en général) et d'ÉTV chez les personnes ayant reçu Invokana par rapport aux autres sujets. Concernant les ÉTV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire), le déséquilibre numérique lié à la dose était particulièrement évident lorsqu'on exclut les ÉTV avec facteurs précipitants, avec des taux d'incidence de 1,08, 1,55 et 0,44 événement par 1000 années-patients dans les groupes Invokana à 100 mg, à 300 mg et n'ayant pas reçu Invokana, respectivement. Malgré l'augmentation triple apparente du risque d'ÉTV non-provoquées chez les sujets ayant reçu Invokana, le déséquilibre n'est pas statistiquement significatif, en raison de l'incidence relativement faible des événements, le risque d'ÉTV attribuable à la dose de 300 mg d'Invokana étant d'environ un sujet sur 900 par année de traitement.

En ce qui concerne l'excès numérique d'ÉTV observé dans les études de phase III, les données actualisées fournies par le promoteur (en réponse à l'ANC) ne montrent désormais aucun déséquilibre dans le nombre total d'ÉTV entre les sujets ayant reçu Invokana et ceux ayant reçu un agent de comparaison. Le promoteur reconnaît toutefois avec le traitement par Invokana l'existence d'une préoccupation d'innocuité possible d'un effet connexe sur la baisse du volume intravasculaire et l'hémoconcentration consécutive. Par conséquent, de nouveaux énoncés ont été ajoutés dans les sections Mises en garde et précautions et Événements indésirables de la monographie de produit d'Invokana décrivant l'hémoconcentration observée avec l'utilisation d'Invokana. Les nouveaux énoncés mettent fortement l'accent sur l'hypovolémie potentielle et les mesures recommandées afin d'atténuer les risques, comme l'évaluation et la surveillance minutieuses du volume sanguin et la correction de l'hypovolémie, le cas échéant.

Insuffisance vasculaire périphérique

Parmi huit études cliniques regroupées, avec une durée moyenne d'exposition de 78 semaines, on a constaté des ulcères cutanés chez 0,7 %, 1,1 % et 1,5 % des sujets, et une ischémie périphérique chez 0,1 %, 0,4 % et 0,2 % des sujets ayant reçu un agent de comparaison, 100 mg d'Invokana et 300 mg d'Invokana, respectivement. On a généralement observé un déséquilibre dans ces événements dans les 24 premières semaines de traitement chez les sujets présentant une athérosclérose connue ou un risque élevé de cette maladie, un diabète de longue durée, des complications du diabète et un usage diurétique.

On a également examiné des données sur les amputations non traumatiques des membres inférieurs, la plupart d'entre elles étant attribuées à des complications ischémiques et/ou infectieuses. On a constaté deux fois plus d'événements chez les sujets ayant reçu Invokana (3,6 amputations par 1000 années-patients) que chez les autres (1,8 amputation par 1000 années-patients). Les amputations étaient trop peu fréquentes pour être significatives sur le plan statistique, mais elles présentaient un risque observé attribuable au traitement par Invokana d'environ un cas sur 480 patients traités sur une année. De nouveaux énoncés ont donc été ajoutés à la section Réactions indésirables de la monographie de produit pour informer le médecin prescripteur du risque accru d'événements indésirables correspondant à l'ischémie périphérique due à Invokana. Ces nouveaux énoncés sont destinés à réduire la baisse du volume intravasculaire et l'hémoconcentration en découlant, et ainsi réduire potentiellement le risque d'aggravation de l'ischémie périphérique.

Innocuité cardiovasculaire

Déséquilibre dans les événements indésirables cardiaques majeurs

On a constaté un déséquilibre dans les événements indésirables cardiaques majeurs dans les 30 jours suivant le début du traitement par Invokana, ce qui semble indiquer un risque accru avec Invokana. Ainsi, dans les 30 premiers jours de traitement, 13 sujets du groupe Invokana ont connu un accident vasculaire cérébral, un infarctus du myocarde, une hospitalisation pour cause d'angine de poitrine instable, un décès cardiovasculaire, contre un seul sujet dans le groupe placebo, qui a connu un infarctus du myocarde. Le nombre de sujets participant à ce déséquilibre précoce des paramètres liés aux événements indésirables cardiaques majeurs était réduit et est certainement à la merci du hasard. De plus, le promoteur prétend que le seul événement signalé dans le groupe n'ayant pas reçu Invokana est inférieur au nombre prévu. Cependant, on a observé avec Invokana des changements hémodynamiques cliniquement significatifs, lesquels sont visibles ou atteignent leur maximum dans les premières semaines de traitement [par exemple (p. ex.), baisse de la pression artérielle systolique, diminution du DFGe et événements liés à une diurèse osmotique]. Ces constatations soulèvent la possibilité que les effets hémodynamiques (hypovolémie, hémoconcentration) puissent accélérer l'apparition précoce d'événements indésirables cardiovasculaires, en particulier chez les patients qui y sont sujets. Conformément à cette possibilité, tous les événements précoces sauf un se sont produits chez les patients à haut risque dans le groupe Invokana de l'étude CANVAS. Toutefois, les données sur les mesures hémodynamiques (comme l'existence d'un rapport temporel étroit entre la pression artérielle et les événements indésirables) sont insuffisantes pour évaluer ce lien.

Effets cardiovasculaires dus aux taux accrus de cholestérol à lipoprotéines de faible densité (LDL) en raison du traitement par Invokana

Le traitement par Invokana s'accompagne d'une augmentation liée à la dose du cholestérol à lipoprotéines de faible densité de 0,11 mmol/L et 0,21 mmol/L en moyenne pour les doses de 100 mg et de 300 mg, respectivement. On a observé des augmentations moins importantes des lipoprotéines de haute densité. On ignore les effets cardiovasculaires à long terme de cette augmentation du cholestérol LDL. Des données provenant de la Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration semblent indiquer que l'augmentation de 0,21 mmol/L du cholestérol LDL observé avec 300 mg d'Invokana devrait se traduire par une hausse du risque d'événement cardiovasculaire grave de 4 à 5 % par an.

Selon une méta-analyse des études de phase III, les sujets recevant Invokana présenteraient des risques plus élevés d'accident vasculaire cérébral : on a observé un taux de risque de 1,29 par rapport aux sujets n'ayant pas reçu le produit [intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,726, 2,289]. À l'inverse, les taux de risque des paramètres relatifs aux événements indésirables cardiovasculaires majeurs ainsi que chaque élément qui y est lié (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde et angine de poitrine instable) étaient tous inférieurs à un, tout comme le taux de risque d'hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque congestive. De manière à mieux gérer ce problème d'innocuité, le promoteur s'est engagé à réaliser une étude de pharmacovigilance, intitulée « CANVAS-R », de manière à obtenir des données supplémentaires sur l'innocuité cardiovasculaire à court et à long terme. En combinaison avec l'étude DIA3008 (CANVAS) en cours, on estime que l'on disposera de données sur l'innocuité portant sur 10000 sujets à haut risque cardiovasculaire sur plus de 30000 années-patient d'exposition au médicament à l'étude.

Innocuité osseuse

On a observé une augmentation statistiquement significative du nombre de fractures des membres supérieurs chez les patients recevant Invokana : 0,79 % des sujets du groupe Invokana regroupé a signalé une fracture osseuse, contre 0,37 % du groupe n'ayant pas reçu le produit. On a également constaté des chutes plus fréquentes avec le traitement par Invokana, probablement dues à l'hypovolémie induite. À l'inverse, les données actualisées présentées par le promoteur n'ont montré aucun effet néfaste sur la densité osseuse associé à l'utilisation d'Invokana. À titre de mesure d'atténuation des risques, on a ajouté du texte dans la section Réactions indésirables de la monographie de produit d'Invokana de manière à décrire le risque accru de chutes et de fractures liées au traitement par Invokana. Les modifications de la monographie de produit sont destinées à réduire les risques d'hypovolémie chez les patients recevant Invokana, et on juge qu'elles constituent des mesures appropriées pour réduire le risque de chute et de fracture.

Effets sur l'appareil rénal

Santé Canada estime que l'indication initialement proposée relativement à Invokana chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (DFGe ≥ 30 mL/min/1,73m² et < 60 mL/min/1,73m²) n'est pas étayée de façon adéquate. L'efficacité d'Invokana est considérablement réduite chez les sujets atteints d'insuffisance rénale modérée, et les événements indésirables (touchant notamment les reins, avec une baisse des indices de laboratoire relatifs à la fonction rénale) augmentent à mesure de la fonction rénale diminue. Par conséquent, une contre-indication a été ajoutée dans la monographie de produit d'Invokana pour les patients présentant un DFGe < 45 mL/min/1,73 m². Il est donc recommandé au médecin prescripteur de ne pas entamer de traitement par Invokana chez les sujets qui présentent un DFGe < 60 mL/min/1,73 m². De plus, la fonction rénale et le volume sanguin devraient être contrôlés régulièrement, et Invokana devrait être arrêté si le DFGe passe en dessous de 45 mL/min/1,73 m².

Tumeurs thyroïdiennes

On a constaté huit cas de tumeur thyroïdienne chez les sujets ayant reçu Invokana contre un seul cas dans le groupe n'ayant pas reçu le produit (la répartition aléatoire dans les groupes de traitement était d'environ deux sujets dans le groupe Invokana pour un sujet ne recevant pas Invokana). Dans les nouvelles données plus complètes fournies par le promoteur en réponse à l'ANC, neuf sujets ayant reçu Invokana ont reçu un diagnostic de tumeur de la thyroïde, contre trois dans le groupe n'ayant pas reçu Invokana. On obtient ainsi des taux d'incidence de 0,95 cas/1000 années-patient chez les sujets ayant reçu Invokana (regroupés) contre 0,64/1000 années-patients chez ceux n'ayant pas reçu le produit, l'écart entre les deux n'étant pas statistiquement significatif. Parmi ces neuf sujets du groupe Invokana, huit ont reçu un diagnostic de nodule(s) de la thyroïde, et un homme de 46 ans, ayant reçu 100 mg d'Invokana, a reçu un diagnostic de carcinome papillaire thyroïdien. Compte tenu du nombre réduit de cas et du fait qu'Invokana n'a eu aucun effet sur la structure ou la fonction thyroïdienne dans les études non cliniques, on estime que les préoccupations de risque accru de tumeur de la thyroïde avec Invokana ne sont pas confirmées par les données disponibles.

Conclusion relative à l'innocuité

Les problèmes d'innocuité liés à Invokana sont décrits adéquatement dans la monographie de produit, et les recommandations appropriées d'atténuation des risques sont également incluses. Par conséquent, compte tenu des résultats d'efficacité observés dans les neuf études de phase III, on estime globalement que l'évaluation des avantages et des risques liés à Invokana est favorable par rapport aux risques relatifs à l'innocuité. La monographie de produit approuvée d'Invokana présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Invokana approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.