Sommaire des motifs de décision portant sur Praluent
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Praluent est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Praluent
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Praluent
Mise à jour : 2023-12-04
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Praluent, un produit dont l'ingrédient médicinal est alirocumab. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN) :
DIN 02453819 – 75 mg/ml, alirocumab, solution, remplies au préalable plume, administration sous-cutanée
DIN 02453754 - 75 mg/ml, alirocumab, solution, seringue remplie au préalable, administration sous- cutanée
DIN 02453835 –150 mg/ml, alirocumab, solution, remplies au préalable plume, administration sous-cutanée
DIN 02453762 - 150 mg/ml, alirocumab, solution, seringue remplie au préalable, administration sous- cutanée
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d’activité ou de présentation |
Date de présentation |
Décision et date |
Sommaire des activités |
SPDN No 261559 |
2022-02-16 |
Délivrance d’un AC 2023-02-17 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour la MP avec les données d’innocuité de l’étude R727-CL-1532, un essai clinique qui a évalué l’effet de Praluent sur les paramètres neurocognitifs chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou d’hypercholestérolémie non familiale à risque cardiovasculaire élevé ou très élevé, et avec des données d’innocuité liées à des niveaux très faibles de C-LDL chez les patients traités par Praluent, d’après l’étude observationnelle sur l’utilisation des médicaments OBS14697. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Effets indésirables de la MP. Un AC a été délivré. |
SPDN No 248948 |
2021-01-29 |
Délivrance d’un AC 2022-01-12 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour la MP avec des renseignements concernant l’utilisation de Praluent dans une population pédiatrique homozygote familiale d’hypercholestérolémie sur la base de l’étude clinique EFC14660. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Indications, Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, Posologie et administration, Pharmacologie clinique et Essais cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré. |
PM No 255383 |
2021-07-30 |
Délivrance d’une LNO 2021-08-25 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement dans les paramètres d'une étape de maintien. La présentation a été considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
DINs 02453754, 02453762 annulés après commercialisation |
Sans objet |
Date de cessation : 2021-03-04 |
Le fabricant a avisé Santé Canada que la vente du médicament a été suspendue après la mise sur le marché, selon la BDPP. Santé Canada a annulé les DINs conformément à l’alinéa C.01.014.6(1)a) du Règlement sur les aliments et drogues. |
PM No 245328 |
2020-10-20 |
Délivrance d’une LNO 2021-01-26 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour les changements à l’installation et au procédé de fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
SPDN No 240667 |
2020-06-15 |
Délivrance d’un AC 2021-01-25 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour l'ajout d’un autre site de fabrication pour la production du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
PM No 243766 |
2020-09-09 |
Délivrance d’une LNO 2020-12-15 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour les changements apportés aux spécifications de libération ou de durée de conservation de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM No 241662 |
2020-07-10 |
Délivrance d’une LNO 2020-10-13 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour l'ajouter d’un nouveau site d'essai de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM No 231310 |
2019-09-03 |
Délivrance d’une LNO 2019-12-06 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Une LNO a été délivrée. |
SPDN No 219669 |
2018-08-30 |
Délivrance d’un AC 2019-07-31 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour l’ajout d’une nouvelle indication et la modification de l’indication initiale. Les indications autorisées étaient : Prévention des événements cardiovasculaires- Praluent est indiqué en association avec une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autres traitements hypolipémiants, pour réduire le risque d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire ischémique et d’angine instable nécessitant l’hospitalisation chez les adultes atteints d’une maladie cardiovasculaire établie. Hyperlipidémie primaire - Praluent est indiqué pour la réduction du taux de C-LDL chez les adultes présentant une hyperlipidémie primaire (hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou non familiale) :
La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié |
SPDN No 221576 |
2018-10-31 |
Délivrance d’un AC 2019-06-04 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour l'ajout d’un autre site de fabrication pour la production de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
PM No 223690 |
2019-01-15 |
Délivrance d’une LNO 2019-02-20 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de changer la fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et considérée acceptable, et une LNO a été délivrée. |
PM No 218088 |
2018-07-10 |
Délivrance d’une LNO 2018-10-11 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin d'apporter des changements concernant l'étalon de référence. La présentation a été examinée et considérée acceptable, et une LNO a été délivrée. |
PM No 218963 |
2018-08-07 |
Délivrance d’une LNO 2018-09-20 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de prolonger la période de conservation sans réfrigération de 24 heures à 30 jours. A cause du PM, des modifications ont été effectuées dans la section Instructions particuliéres de manipulation de la MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l’MP intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et considérée acceptable, et une LNO a été délivrée. |
PM No 218385 |
2018-07-19 |
Délivrance d’une LNO 2018-07-30 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l’MP afin de refléter les révisions aux données de base de l'entreprise. La présentation a été examinée et considérée acceptable, et une LNO a été délivrée. |
PM No 214313 |
2018-03-07 |
Délivrance d’une LNO 2018-06-08 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) pour un nouveau site pour les épreuves de contrôle de la qualité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et considérée acceptable, et une LNO a été délivrée. |
SPDN No 211841 |
2017-12-05 |
Délivrance d’un AC 2018-05-17 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d'ajouter un autre site de fabrication pour la production de la 75 mg/mL seringue remplie au préalable. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
SPDN No 214447 |
2018-03-12 |
Délivrance d’un AC 2018-05-15 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour les étiquettes externes pour les stylos de 75 et de 150 mg. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
PM No 211618 |
2017-11-24 |
Délivrance d’une LNO 2018-03-06 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de transférer les épreuves de contrôle de la qualité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux vers un nouvel établissement. La présentation a été examinée et considérée acceptable, et une LNO a été délivrée. |
PM No 206772 |
2017-06-21 |
Délivrance d’une LNO 2017-08-04 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) pour ajouter une zone de fabrication de la substance pharmaceutique dans un site approuvé. La présentation a été examinée et considérée acceptable, et une LNO a été délivrée. |
SPDN No 196180 |
2016-06-22 |
Délivrance d’un AC 2017-06-06 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin d’ajouter un schéma posologique moins fréquent pour la même indication, comme originalement approuvé. Les résultats d’une étude CHOICE I contrôlée contre placebo ont démontré que chez les patients atteints d’hypercholestérolémie qui reçoivent également un autre traitement à base de statines, le schéma posologique de 300 mg toutes les 4 semaines (Q4W) était associé à des réductions considérables et soutenues de cholestérol à lipoprotéines de faible densité (C-LDL) à compter du niveau de base comparativement au groupe placebo. En plus d’une légère augmentation du nombre de réactions au site d’injection, l’étude n’a révélé aucun signal de sécurité nouveau ou imprévu, lorsque comparé au profil d’innocuité pour le schéma posologique de toutes les 2 semaines (Q2W) (75 mg ou 150 mg) présenté dans la PDN originale. Le profil global des risques comparativement aux avantages favorise le schéma posologique de 300 mg Q4W comme solution de rechange au schéma posologique actuel pour les patients pour l’indication du traitement à l’alirocumab qui préfèrent des doses mensuelles moins fréquentes. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
PM No 202727 |
2017-02-09 |
Délivrance d’une LNO 2017-05-05 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de changer la fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et considérée acceptable, et une LNO a été délivrée. |
PM No 196366 |
2016/06/29 |
Délivrance d’une LNO 2016/10/07 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de respecter plusieurs engagements liés à la qualité après la mise sur le marché. La présentation a été examinée et considérée acceptable, et une LNO a été délivrée. |
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02453754, 02453762) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2016/08/13 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02453819) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2016/05/18 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02453835) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2016/04/29 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 183116 |
2015/03/20 |
Délivrance d’un AC 2016/04/11 |
Délivrance d’un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Praluent
SMD émis le : 2016-06-08
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Praluent.
Alirocumab, 75 mg/mL et 150 mg/mL, solution, injection par voie sous-cutanée
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02453819 - 75 mg/mL solution, remplies au préalable plume
- DIN 02453754 - 75 mg/mL solution, seringue remplie au préalable
- DIN 02453835 - 150 mg/mL solution, remplies au préalable plume
- DIN 02453762 - 150 mg/mL solution, seringue remplie au préalable
Sanofi-aventis Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 183116
Le 11 avril 2016, Santé Canada a émis à l'intention de Sanofi-aventis Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Praluent.
L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Praluent a un profil avantages/risques favorable au traitement d'appoint au régime alimentaire et aux statines à la dose maximale tolérée chez les adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH) ou de maladie cardiovasculaire athéroscléroseuse qui ont besoin d'abaisser davantage leur taux de cholestérol associé aux lipoprotéines de faible densité (C-LDL).
Les effets de Praluent sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'ont pas encore été déterminés.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Praluent est un anticorps monoclonal entièrement humain qui se lie à la proprotéine convertase subsilisine/kexine de type 9 (PCSK9). Praluent a été autorisé comme traitement d'appoint au régime alimentaire et aux statines à la dose maximale tolérée chez les adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH) ou de maladie cardiovasculaire athéroscléroseuse qui ont besoin d'abaisser davantage leur taux de cholestérol associé aux lipoprotéines de faible densité (C-LDL).
Les effets de Praluent sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'ont pas été déterminés.
Dans les études contrôlées, les 1 158 patients (34,7 %) traités par Praluent étaient âgés de 65 ans et plus, et les 241 patients (7,2 %) traités par Praluent étaient âgés de 75 ans et plus. Dans l'ensemble, on n'a observé aucune différence dans le profil d'innocuité ou d'efficacité entre ces patients et les patients plus jeunes, bien que les données soient limitées chez les patients de plus de 75 ans.
Les profils d'innocuité et d'efficacité du médicament chez les patients pédiatriques n'ont pas été établis.
Praluent est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant.
Pour obtenir les contre-indications liées à l'administration concomitante de statines ou d'un autre traitement modifiant les lipides, veuillez consulter l'information posologique la plus récente correspondante.
L'utilisation de Praluent a été approuvée pour les conditions mentionnées dans la monographie de produits de Praluent, compte tenu des risques associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.
Praluent (75 mg/mL et 150 mg/mL, alirocumab) se présente sous la forme d'une solution pour injection par voie sous-cutanée. Outre l'ingrédient médicinal, la solution contient de l'histidine, du polysorbate 20, du saccharose et de l'eau pour injection.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Praluent approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Praluent a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que le profil avantages/risques de Praluent est favorable au traitement d'appoint au régime alimentaire et aux statines à la dose maximale tolérée chez les adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH) ou de maladie cardiaque athéroscléroseuse qui ont besoin d'abaisser davantage leur taux de cholestérol associé aux lipoprotéines de faible densité (C-LDL).
Les effets de Praluent sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'ont pas été déterminés.
L'hypercholestérolémie familiale (HF), une maladie génétique caractérisée par un taux élevé de C-LDL et l'apparition précoce de maladies cardiovasculaires athéroscléroseuses, est la forme la plus courante d'hyperlipidémie familiale, un trouble génétique caractérisé par des concentrations excessives de lipides (cholestérol, phospholipides et triglycérides) dans le sang.
La transmission de l'HF est autosomique codominante (nécessite uniquement une copie anormale du gène de l'HF). Si un enfant reçoit un gène HF de l'un de ses parents, comme le gène est dominant, l'enfant aura la maladie. Lorsqu'un enfant reçoit un gène HF d'un seul de ses parents, c'est-à-dire qu'il possède un gène HF et un gène normal, l'hypercholestérolémie est dite familiale hétérozygote. La prévalence d'HF hétérozygote au Canada est estimée de façon prudente à 1:500 (1:270 chez les Québécois). On évalue qu'environ 83 500 Canadiens sont atteints d'HF (la plupart du temps non diagnostiquée). Or, un traitement précoce peut normaliser l'espérance de vie.
Les statines demeurent la pierre angulaire du traitement de l'hyperlipidémie primaire et comportent des avantages établis sur le plan cardiovasculaire. Compte tenu des preuves irréfutables dans la population générale, la baisse du taux de C-LDL est la principale cible du traitement chez les patients atteints d'HF. Lorsqu'il est impossible d'atteindre le taux ciblé de C-LDL malgré un traitement intensif par une statine, ou si les statines sont mal tolérées (jusqu'à 10 % des patients), d'autres agents hypolipidémiants, dont l'ézétimibe, les résines chélatrices des acides biliaires et la niacine, sont souvent utilisés. Santé Canada a aussi récemment autorisé l'utilisation d'un anticorps dirigé contre la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9), Repatha, pour réduire le taux de C-LDL chez les patients atteints d'HF hétérozygote ou de maladies cardiovasculaires athéroscléroseuses ayant des manifestations cliniques.
Il a été établi que Praluent est efficace chez les patients adultes atteints d'HF hétérozygote ou de maladies cardiovasculaires athéroscléroseuses cliniquement manifestes, qui ont besoin d'abaisser davantage leur taux de C-LDL. L'autorisation de mise en marché était fondée sur les résultats de cinq études de phase III contrôlées par placebo. Le traitement par Praluent s'est traduit par une réduction statistiquement significative du taux de C-LDL comparativement au placebo chez les patients atteints d'hyperlipidémie primaire (hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou maladie cardiovasculaire athéroscléroseuse cliniquement manifeste) qui n'arrivent pas à atteindre le taux cible de C-LDL, malgré un traitement par une statine à la dose maximale tolérée au début de l'étude (avec ou sans autres traitements hypolipidémiants). Dans le groupe Praluent, des baisses du taux de C-LDL par rapport aux taux de départ ont été observées de la 4e à la 52e semaine. Parmi les autres avantages du traitement, citons les baisses du taux de cholestérol non associé aux lipoprotéines de haute densité (C-non HDL), de cholestérol total et de l'apolipoprotéine (Apo B), l'une des principales protéines constitutives des lipoprotéines.
Les événements indésirables les plus courants de Praluent sont les suivants : démangeaisons, œdème, douleur, ecchymose au point d'injection, nasopharyngite et grippe. Des réactions allergiques, telles que la vascularite d'hypersensibilité (éruption cutanée apparaissant généralement sous la forme de tache violacée sur la peau associée à une inflammation des petits vaisseaux sanguins) et des réactions d'hypersensibilité ont été signalées avec l'utilisation de Praluent. Les problèmes d'innocuité d'intérêt qui nécessitent une surveillance post-commercialisation et des études approfondies sont liés à des événements indésirables d'origine neurocognitive, et aux effets à long terme de très faibles taux de C-LDL induits par Praluent. Afin d'assurer que les avantages que comporte le traitement par Praluent continuent de l'emporter sur les risques, Santé Canada a exigé que soient menées plusieurs activités post-autorisation, notamment la présentation des résultats de l'essai sur les effets cardiovasculaires (EFC11570). Pour obtenir de plus amples détails, voir Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Sanofi-aventis Canada Inc. a présenté un plan de gestion des risques associés à Praluent à Santé Canada. Après examen, ce plan a été jugé acceptable. Le plan a été conçu pour décrire les problèmes d'innocuité connus et potentiels, présenter le plan de surveillance, et au besoin, décrire les mesures qui seront prises pour réduire au minimum les risques liés au produit.
Santé Canada a examiné le rapport sur les produits à présentation et à consonance semblables soumis par le promoteur, et le nom proposé, soit Praluent, pour le produit pharmaceutique a été accepté.
Dans l'ensemble, les études pivots ont révélé des avantages thérapeutiques, et Santé Canada estime que les avantages du traitement par Praluent l'emportent sur les risques. Praluent a un profil d'innocuité acceptable d'après les données non cliniques et les études cliniques. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être corrigés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance appropriée. La monographie de produit de Praluent présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité soulevés.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Praluent?
Étapes importantes de la présentation: Praluent
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation : | 2015-02-25 |
Dépôt de la présentation : | 2015-03-20 |
Examen préliminaire 1 | |
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : | 2015-05-15 |
Réponse déposée : | 2015-06-04 |
Examen préliminaire 2 | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2015-06-16 |
Examen 1 | |
Évaluation sur place : | 2016-02-01 - 2016-02-05 |
Évaluation de la qualité terminée : | 2016-04-07 |
Évaluation clinique terminée : | 2016-04-05 |
Examen de l'étiquetage terminé : | 2016-04-07 |
Délivrance de l'Avis de conformité par la Directrice Générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : | 2016-04-11 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Praluent est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Santé Canada autorise la commercialisation de Praluent si le promoteur s'engage à mener plusieurs activités post-commercialisation. Outre les exigences décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe, les engagements comprennent la présentation des documents suivants (sans s'y limiter) :
- Tous les événements indésirables graves (notamment les événements cardiovasculaires, les atteintes hépatiques, les apparitions de diabète, les réactions allergiques, les événements neurocognitifs, les atteintes rénales graves, les tumeurs malignes, etc.) qui ont été observés dans les études cliniques menées avec Praluent.
- La version finale du rapport sur les études contrôlées par placebo terminées depuis la première présentation de demande, notamment les études de phase III d'une durée de 78 semaines : étude LTS11717 (LONG TERM), étude EFC12492 (FH I), étude EFC12732 (HIGH FH), étude R727-CL-1112 (FH II).
- Tous les rapports ou la correspondance relatifs aux activités post-autorisation auxquels le fabricant s'est engagé auprès de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et de l'Agence européenne des médicaments (EMEA). Ces documents comprendront aussi les rapports de l'étude continue sur les effets cardiovasculaires - EFC11570 (OUTCOMES).
- Les versions provisoires et la version finale du rapport sur l'étude observationnelle prospective, qui est l'objet d'un engagement auprès de la FDA, laquelle prévoit évaluer les effets sur le fœtus, le nourrisson et l'enfant de femmes enceintes exposées à Praluent et sur l'enfant vivant. En outre, il est demandé de fournir, s'il y a lieu, des mises à jour régulières sur les données d'innocuité tirées de cette étude. Ce point devrait être indiqué dans la mise à jour du plan de gestion des risques.
- Le matériel éducatif sur Praluent à des fins d'examen avant le lancement du produit.
- Les rapports périodiques de pharmacovigilance (RPP)/rapports périodiques d'évaluation des avantages et des risques (RPEAR) concernant Praluent tous les 6 mois. Inclure dans chaque RPP ou RPEAR, une analyse de tous les événements indésirables conformément au plan de pharmacovigilance et inclure la mise à jour des données sur l'innocuité du produit provenant de toutes les études cliniques en cours menées avec Praluent.
- Un plan de gestion des risques actualisé qui tient compte de l'étiquetage canadien et des engagements post-autorisation pris envers Santé Canada et d'autres organismes de réglementation.
- Proposition de mesures de réduction des risques acceptables pour atténuer le risque associé aux erreurs de délivrance de médicaments chez les patients ayant reçu Praluent dans un milieu clinique.
- Présentation d'un plan qui tient compte des risques associés à un emploi non conforme à l'étiquette et qui permet de surveiller les risques.
- Présentation des données pertinentes sur l'innocuité des patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consultez MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consultez la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada et qui ont été déclarés (l'entreprise a déclaré à Santé Canada que le produit était commercialisé).
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consultez le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consultez le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Alirocumab, l'ingrédient actif de Praluent, est un anticorps monoclonal entièrement humain (immunoglobuline G1 [IgG1]) qui se lie à la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9). La liaison de l'alirocumab à la PCSK9 empêche la PCSK9 en circulation de se lier aux récepteurs des lipoprotéines de faible densité (RLDL) situés à la surface des cellules hépatiques. Cette inhibition prévient la dégradation des RLDL induite par la PCSK9, d'où l'augmentation du nombre de RLDL disponibles pour éliminer les LDL. Il en résulte une baisse du taux sérique de cholestérol associé aux lipoprotéines de faible densité.
Les propriétés pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) de l'alirocumab et leurs effets sur la cible (PCSK9) ont été évaluées au cours de dix études de pharmacologie clinique de phase I menées avec des sujets en bonne santé (notamment des sujets japonais), des populations spéciales (sujets ayant une atteinte hépatique) et des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale (HF) ou d'hypercholestérolémie non familiale (non HF). La PK de l'alirocumab et ses effets sur la PCSK9 ont aussi été évalués au cours de cinq études de phase II et quatre études de phase III menées auprès de patients atteints de HF, de non HF et de dyslipidémie mixte.
L'examen des données pharmacodynamiques et pharmacocinétiques reposait sur des rapports de la Food and Drug Administration des États-Unis; toutefois, les données présentées ont été vérifiées à des fins de validation et d'étiquetage.
Les données de pharmacologie clinique étayent l'utilisation de Praluent pour l'indication précisée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Praluent approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique de Praluent (alirocumab) a été examinée au cours de cinq études de phase III contrôlées par placebo et menées à double insu (LONG TERM, COMBO I, FH I, FH II et HIGH FH) pour lesquelles on a recruté 3 499 patients; 36 % étaient des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote et 54 % étaient des patients atteints d'hypercholestérolémie non familiale qui présentaient une maladie cardiovasculaire athéroscléroseuse cliniquement manifeste. Trois études sur cinq (FH I, FH II et HIGH FH) ont été réalisées exclusivement chez des patients atteints d'HF hétérozygote. Tous les patients avaient subi un traitement de fond modifiant les lipides consistant à prendre une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement modifiant les lipides. Dans les études où des patients atteints d'HF hétérozygote ont été recrutés, le diagnostic de l'HF hétérozygote a été réalisé par génotypage ou à l'aide de critères cliniques (« définir l'HF » à l'aide des critères de Simon Broome ou des critères de l'Organisation mondiale de la Santé ou des critères du réseau hollandais sur les lipides). Toutes les études ont duré au moins 52 semaines, et le paramètre primaire d'efficacité était le pourcentage moyen de variation du taux de C-LDL mesuré à la 24e semaine par rapport au taux de départ.
Deux études (LONG TERM et HIGH FH) auxquelles ont participé 2 416 patients, ont été menées avec une dose unique de 150 mg administrée toutes les 2 semaines (q2sem). Les trois autres études (COMBO I, FH I et FH II) ont été réalisées avec une dose de 75 mg q2sem, qui a été augmentée à 150 mg q2sem à la 12e semaine en fonction de certains critères chez les patients n'ayant pas atteint le taux cible prétabli de C-LDL à la 8e semaine et compte tenu de leur niveau de risque de maladie cardiovasculaire.
ÉTUDE LONG TERM
L'étude LONG TERM était une étude multicentrique, randomisée, contrôlée par placebo, d'une durée de 18 mois et menée à double insu à laquelle ont participé 2 341 patients (1 553 patients dans le groupe Praluent et 788 patients dans le groupe placebo) atteints d'HF hétérozygote ou d'hypercholestérolémie non familiale recevant une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement modifiant les lipides. Les patients ont reçu Praluent à la dose de 150 mg q2sem ou le placebo, outre leur traitement modifiant les lipides existant.
La population de patients comprenait 17,7 % de patients atteints d'HF hétérozygote et 68,6 % de patients d'hypercholestérolémie non familiale présentant une maladie cardiovasculaire athéroscléroseuse cliniquement manifeste. L'âge moyen était de 60,5 ans (intervalle de 18 à 89 ans), 37,8 % étaient des femmes, 93 % étaient de race blanche, 3 % étaient de race noire et 5 % étaient hispaniques ou latino-américains. Le taux moyen de C-LDL au début de l'étude était de 3,15 mmol/L ( (122 mg/dL). La proportion de patients qui ont prématurément arrêté de prendre le médicament à l'étude avant la mesure du paramètre à la 24e semaine était de 8 % parmi les patients traités par Praluent et de 8 % parmi les patients recevant le placebo.
La moyenne des moindres carrés de la variation en pourcentage du taux de C-LDL par rapport au taux de départ calculé à la 24e semaine était de -57,8 % dans le groupe traité par Praluent à raison de 150 mg q2sem (nombre de patients [n] = 1 553) et de -0,7 % dans le groupe placebo (n = 788). À la 24e semaine, la différence de variation moyenne en pourcentage du taux de C-LDL entre le groupe Praluent et le groupe placebo était de -58,5 % (intervalle de confiance à 95 % [IC] : -61,1; -55,8).
Les analyses par sous-groupes du paramètre primaire d'efficacité (analyse de l'intention de traiter [IDT]) indiquent des baisses toujours identiques du taux de C-LDL calculé à la 24e semaine par rapport au taux de départ avec Praluent par rapport au placebo dans un éventail de caractéristiques démographiques et de caractéristiques de base (sexe, origine ethnique, région, taux de PCSK9 au début de l'étude [total et libre], maladie rénale chronique, diabète, taux de C-LDL calculé au début de l'étude et taux de cholestérol associé aux lipoprotéines de haute densité [C-HDL] au début de l'étude).
Les résultats de l'analyse primaire, des analyses de la sensibilité et des analyses par sous-groupe du paramètre primaire (variation en pourcentage du taux de C-LDL calculé à la 24e semaine par rapport au taux de départ) concordaient, et la différence entre les traitements était d'environ -61 % pour chaque analyse. Le traitement par Praluent a entraîné des baisses statistiquement et cliniquement significatives du taux de C-LDL calculé par rapport au placebo chez les patients atteints d'HF hétérozygote et d'hypercholestérolémie non familiale présentant un risque très élevé de maladie cardiovasculaire (maladie coronarienne établie ou équivalents de risque de maladie coronarienne) et dont l'hypercholestérolémie n'est pas suffisamment maîtrisée à l'aide d'une dose maximale tolérée et stable administrée quotidiennement de statines, avec ou sans autre traitement modifiant les lipides.
À tous les points temporels, à la 12e, à la 24e et à la 52e semaine, la variation absolue du taux de C-LDL calculé (analyse de l'IDT) par rapport au taux de départ était plus grande dans le groupe Praluent que dans le groupe placebo.
Comparativement au placebo à la 24e semaine (analyse de l'IDT), le traitement par Praluent a abaissé de façon significative le taux d'apolipoprotéine B (Apo B), de C-non HDL, de cholestérol total (C-total), de lipoprotéine a (Lp [a]) et de triglycérides (TG).
Des augmentations significatives du taux de C-HDL et d'apolipoprotéine A-1 (Apo A-1) ont aussi été observées à la 24e semaine (analyse de l'IDT).
Des résultats identiques ont été constatés à la 12e et à la 52e semaine dans l'analyse de l'IDT et l'analyse en cours de traitement.
Étude COMBO I
L'étude COMBO I était une étude multicentrique, randomisée, contrôlée par placebo, d'une durée de 52 semaines menée à double insu auprès de 316 patients (209 dans le groupe Praluent et 107 patients dans le groupe placebo) caractérisés comme présentant un risque très élevé de maladie cardiovasculaire avec hypercholestérolémie, prenant une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement modifiant les lipides et qui ont besoin d'abaisser davantage leur taux de C-LDL. Les patients ont reçu 75 mg de Praluent q2sem ou le placebo, en plus de leur traitement modifiant les lipides existant. L'augmentation de la dose de Praluent à 150 mg q2sem a eu lieu à la 12e semaine chez les patients présentant un taux de C-LDL supérieur ou égal à 1,81 mmol/L (70 mg/dL).
L'âge moyen était de 63 ans (intervalle de 39 à 87 ans), 34,2 % étaient des femmes, 82 % étaient de race blanche, 16 % étaient de race noire et 11 % étaient hispaniques ou latino-américains. Dans l'ensemble, 84 % des patients étaient atteints d'une maladie cardiovasculaire athéroscléroseuse ayant des manifestations cliniques. Le taux moyen de C-LDL au début de l'étude était de 2,63 mmol/L (102 mg/dL). La dose a été augmentée à 150 mg q2sem pour 32 patients sur 191 (16,8 %) traités au-delà de la 12e semaine.
La proportion de patients ayant prématurément cessé de prendre le médicament à l'étude avant la mesure du paramètre à la 24e semaine était de 11 % parmi ceux traités par Praluent et 12 % parmi ceux recevant le placebo.
À la 24e semaine, la variation moyenne en pourcentage du taux de C-LDL par rapport au taux du début de l'étude était de -44,2 % dans le groupe Praluent ayant reçu 75 mg q2sem/ou jusqu'à 150 mg q2sem (n = 209) et de -1,5 % dans le groupe placebo (n = 107). La différence de la moyenne des moindres carrés entre le groupe Praluent et le groupe placebo était de -42,7 % (IC à 95 % : -49,9; -35,4).
Les analyses par sous-groupe du paramètre primaire d'efficacité (analyse de l'IDT) indiquent une réduction identique du taux de C-LDL calculé à la semaine 24 par rapport au taux de départ dans le groupe Praluent par rapport au groupe placebo dans un éventail de caractéristiques démographiques et de caractéristiques de base.
Le traitement par Praluent a donné lieu à des réductions statistiquement et cliniquement significatives du taux de C-LDL calculé par rapport au placebo chez les patients présentant une hypercholestérolémie non familiale qui avaient un risque très élevé de maladie cardiovasculaire (maladie coronarienne établie ou équivalents de risque de maladie coronarienne) et chez les patients dont l'hypercholestérolémie n'est pas suffisamment maîtrisée à l'aide d'une dose maximale tolérée et stable administrée quotidiennement de statines, avec ou sans autre traitement modifiant les lipides.
À tous les points temporels, à la 12e, à la 24e et à la 52e semaine, la variation absolue du taux de C-LDL calculé (analyse de l'IDT) par rapport au taux de départ était plus grande dans le groupe Praluent que dans le groupe placebo.
Comparativement au placebo, Praluent a significativement réduit le taux d'Apo B, de C-non HDL et de C-total à la 12e semaine et à la 24e semaine, et a suivi la même tendance que celle qui a été observée pour le taux de C-LDL calculé.
Études FH I et FH II
Les études FH I et FH II étaient des études multicentriques, contrôlées par placebo, menées à double insu et d'une durée de 18 mois totalisant 735 patients atteints d'HF hétérozygote (490 dans le groupe Praluent et 245 dans le groupe placebo), qui ont reçu la dose maximale tolérée de statine, avec ou sans autre traitement modifiant les lipides. Les études étaient semblables quant à leur conception et leurs critères d'admissibilité. Les patients ont reçu Praluent à la dose de 75 mg q2sem ou le placebo, outre leur traitement modifiant les lipides existant. La dose de Praluent a été augmentée à 150 mg q2sem à la 12e semaine chez les patients dont le taux de C-LDL était supérieur ou égal à 1,81 mmol/L (70 mg/dL).
Dans l'ensemble, l'âge moyen était de 52 ans (intervalle de 20 à 87 ans), 45 % étaient des femmes, 94 % étaient de race blanche, 1 % étaient de race noire et 3 % étaient hispaniques ou latino-américains. La proportion de patients de l'étude FH I et de l'étude FH II atteints de maladie cardiovasculaire athéroscléroseuse cliniquement manifeste était de 51,2 % et de 38,3 %, respectivement. Le taux de C-LDL moyen au début de l'étude était de 3,74 mmol/L (144,6 mg/dL) dans l'étude FH I et de 3,48 mmol/dL (134,4 mg/dL) dans l'étude FH II. La dose a été augmentée après la 12e semaine chez 135 patients sur 311 (43,4 %) dans l'étude FH I et chez 61 patients sur 158 (38,6 %) dans l'étude FH II.
La proportion de patients ayant prématurément cessé de prendre le médicament à l'étude avant la mesure du paramètre à la 24e semaine était de 6,5 % parmi ceux recevant Praluent et de 5,5 % parmi ceux recevant le placebo dans l'étude FH I, et de 4,8 % chez ceux traités par le Praluent et de 2,4 % chez ceux recevant le placebo dans l'étude FH II.
Dans l'étude FH I, à la 24e semaine, la moyenne des moindres carrés de la variation en pourcentage du taux de C-LDL calculé par rapport au taux du début de l'étude était de -47,2 % dans le groupe Praluent et de 9,0 % dans le groupe placebo. La différence de variation moyenne en pourcentage du taux de C-LDL pour le groupe placebo par rapport au taux au début de l'étude était de -56,3 % (IC à 95 % : -61,8; -50,7,). À la 24e semaine, la proportion de patients ayant un risque très élevé de maladie cardiovasculaire ayant atteint un taux de C-LDL calculé inférieur à 70 mg/dL (<1,81 mmol/L) ou les patients ayant un risque élevé de maladie cardiovasculaire qui ont atteint un taux de C-LDL calculé inférieur à 100 mg/dL (<2,59 mmol/L) était plus grande dans le groupe Praluent (72,2 %) que dans le groupe placebo (2,4 %). Dans l'ensemble, à la 24e semaine, 59,8 % des patients recevant Praluent ont atteint un taux de C-LDL calculé inférieur à 70 mg/dL (<1,81 mmol/L) comparativement à 0,8 % des patients du groupe placebo. Les paramètres primaire et secondaire d'efficacité ont tous été atteints, et on a observé une baisse continue du taux de C-LDL par rapport au taux de départ dès la 4e semaine. Bien que chez plus du tiers des patients, la dose ait augmenté à 150 mg après la 12e semaine compte tenu d'une réponse sous-optimale à la 8e semaine, l'ensemble du groupe Praluent présentait une efficacité semblable au fil du temps.
Dans l'étude FH II, on a constaté une baisse statistiquement significative du taux de C-LDL par rapport au taux du début de l'étude dans le groupe Praluent par rapport au groupe placebo, la moyenne des moindres carrés de la différence du pourcentage de variation par rapport aux valeurs de départ étant de -50,2 % (IC à 95 % : -57,1, -43,2) à la 24e semaine. À la 24e semaine, la moyenne des moindres carrés de la variation en pourcentage du taux de C-LDL par rapport aux valeurs de départ était de -47,3 % dans le groupe Praluent et de +2,8 % dans le groupe placebo. À la 12e semaine, une baisse statistiquement significative du taux de C-LDL par rapport au taux de départ a été observée dans le groupe Praluent par rapport au groupe placebo. Comparativement au placebo, Praluent a significativement abaissé le taux d'Apo B, de C-non HDL, de C-total et de lipoprotéine (a) à la 12e semaine et à la 24e semaine.
La population de patients, les caractéristiques démographiques et les résultats étaient semblables dans l'étude FH II et dans l'étude FH I. Comme dans l'étude FH I, l'observance du traitement par le patient et la rétention étaient élevées, et l'efficacité du traitement pour ce qui est du taux de C-LDL (paramètre primaire) a été constatée dès la 4e semaine. Les patients à qui on a augmenté la dose à 150 mg q2sem à la 12e semaine en raison d'une réponse sous-optimale à la 8e semaine présentaient généralement un taux de C-LDL plus élevé au début de l'étude (160 mg/dL) comparativement aux patients qui ont continué à recevoir une dose de 75 mg q2sem (118 mg/dL).
L'étude HIGH FH
L'étude HIGH FH était une étude multicentrique, randomisée, contrôlée par placebo, menée à double insu et d'une durée de 18 mois à laquelle ont participé 107 patients atteints d'HF hétérozygote (72 patients dans le groupe Praluent et 35 patients dans le groupe placebo) recevant une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autres traitements modifiant les lipides, et présentant un taux de C-LDL au début de l'étude supérieur ou égal à 4,14 mmol/L (160 mg/dL). Les patients ont reçu Praluent à la dose de 150 mg q2sem ou le placebo, outre leur traitement modifiant les lipides existant.
L'âge moyen était de 50,6 ans (intervalle de 18 à 80 ans), 46,7 % étaient des femmes, 88 % étaient de race blanche, 2 % étaient de race noire et 6 % étaient hispaniques ou latino-américains. Dans l'ensemble, 50 % des patients présentaient une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse ayant des manifestations cliniques. Le taux de C-LDL moyen au début de l'étude était de 5,08 mmol/L (196,3 mg/dL) dans le groupe Praluent et de 5,2 mmol/L (201,0 mg/dL) dans le groupe placebo.
La proportion de patients ayant prématurément arrêté de prendre le médicament à l'étude avant la mesure du paramètre à la 24e semaine était de 10 % parmi ceux traités par Praluent et de 0 % parmi ceux recevant le placebo.
Le principal objectif de cette étude a été atteint, car une réduction statistiquement et cliniquement significative du taux de C-LDL a été obtenue avec Praluent en tant que traitement d'appoint à une statine administrée à la dose maximale tolérée et stable une fois par jour, avec ou sans autre traitement modifiant les lipides, par rapport au placebo après la 24e semaine de traitement administré à des patients atteints d'HF hétérozygote. À la 24e semaine, la variation moyenne en pourcentage du taux de C-LDL par rapport au taux de départ était de -43,3 % pour Praluent et de -6,9 % pour le placebo, et la différence moyenne de la variation en pourcentage du taux de C-LDL par rapport au taux de départ du groupe Praluent par rapport au groupe placebo était de -36,3 % (IC à 95 % : -48,5 %, -24,2 %, valeur de p <0,0001).
Analyse globale de l'efficacité
Le traitement par Praluent dans les cinq études contrôlées par placebo a abouti à une baisse considérable et statistiquement significative du taux de C-LDL comparativement au placebo chez les patients atteints d'hyperlipidémie primaire (HF hétérozygote ou maladie cardiovasculaire athéroscléreuse avec manifestations cliniques) qui ne réussissaient pas à atteindre le taux cible de C-LDL au début de l'étude malgré un traitement par une statine à la dose maximale tolérée (avec ou sans autre traitement abaissant le taux de lipides). Dans le groupe Praluent, une réduction du taux de C-LDL par rapport au taux de départ a été observée de la 4e à la 52e semaine. Praluent a aussi réduit le taux de C-non HDL, d'Apo B et de C-total.
Les résultats sur l'efficacité tirés des études susmentionnées ont été largement validés et ont été obtenus à l'aide de méthodes statistiques qui reflètent les courants de pensée actuels sur des sujets particuliers, et concordent avec ceux d'autres organismes de réglementation.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Praluent approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L'innocuité clinique de Praluent administré en association avec une statine a été principalement évaluée à l'aide de cinq études de phase III contrôlées par placebo (décrites dans la section sur l'efficacité clinique) et quatre études de phase II contrôlées par placebo avec 2 476 patients recevant 75 mg ou 150 mg de Praluent q2sem, auxquelles ont participé 1 999 exposés pendant au moins 52 semaines et 639 patients exposés pendant au moins 76 semaines.
Les réactions indésirables les plus fréquentes étaient les suivantes : réaction au point d'injection (notamment rougeur, œdème, douleur et ecchymose), voies respiratoires supérieures des signes et des symptômes et prurit (démangeaisons). Les réactions indésirables ont entraîné l'abandon du traitement chez 5,3 % des patients traités par Praluent et 5,1 % des patients ayant reçu le placebo. Les réactions indésirables ayant le plus fréquemment causé un arrêt du traitement chez les patients traités par Praluent étaient les réactions allergiques (0,6 % pour Praluent contre 0,2 % pour le placebo) et les réactions au point d'injection (0,2 % pour Praluent contre 0,4 % pour le placebo). Des événements indésirables graves se sont produits chez 13,7 % des patients traités par Praluent et 14,3 % des patients ayant pris le placebo.
Dans un résumé de l'ensemble des données sur l'innocuité qui portait sur 3 340 patients traités par Praluent à la dose de 75 mg ou 150 mg q2sem, les événements indésirables attribuables au traitement et les événements indésirables graves étaient semblables dans le groupe Praluent et les groupes de comparaison, à quelques exceptions près. Le pourcentage d'événements indésirables graves était considérablement plus élevé chez les patients ayant reçu uniquement 150 mg de Praluent (16,2 %) que chez les patients ayant reçu 75 et 150 mg de Praluent (10,8 %), ce qui indique un lien entre les doses élevées et les événements indésirables graves.
Les problèmes d'innocuité d'intérêt, qui nécessitent une surveillance post-commercialisation et un examen plus approfondi, sont liés à des événements indésirables neurocognitifs et aux effets à long terme de très faibles taux de C-LDL induits par Praluent.
D'après les données sur l'innocuité provenant des neuf études contrôlées par placebo (quatre études de phase II et cinq études de phase III), les événements neurocognitifs ont été déclarés par 0,8 % des patients traités par Praluent et 0,7 % des patients du groupe placebo. La confusion et les troubles de mémoire ont chacun été signalés par 0,2 % des patients traités par Praluent et moins de 0,1 % (pour chacun des événements) des patients du groupe placebo. La majorité des événements neurocognitifs n'étaient pas graves. Le lien causal entre ces événements et Praluent n'a pas été établi.
Dans l'ensemble constitué des études contrôlées par placebo et témoin actif, 796 patients sur 3 340 (23,8 %) traités par Praluent ont présenté deux valeurs consécutives de C-LDL inférieures à 0,65 mmol/L (25 mg/dL), dont 288 (8,6 %) ayant deux valeurs consécutives de C-LDL inférieures à 0,39 mmol/L (15 mg/dL). Cette tendance est apparue plus fréquemment lorsque les patients ont reçu dès le départ 150 mg q2sem de Praluent, peu importe le taux de C-LDL au début de l'étude ou la réaction au traitement. On n'a relevé aucun effet indésirable aux très faibles taux de C-LDL au cours de ces études, mais on ignore les effets à long terme de très faibles taux de C-LDL induits par Praluent.
Comme pour toutes les protéines ayant un effet thérapeutique, il existe un risque d'immunogénicité. Dans les études cliniques de phase III contrôlées par placebo, 4,8 % des patients traités par Praluent avaient des anticorps dirigés contre le médicament induits par le traitement comparativement à 0,6 % des patients du groupe témoin. Un total de 1,2 % des patients présentait des titres faibles et transitoires de ces anticorps, qui n'avaient aucune activité neutralisante.
Dans une analyse de l'ensemble des données des études de phase III, la mortalité toutes causes confondues était de 0,6 % (20 sur 3 182) des patients du groupe Praluent et de 0,9 % (17 sur 1 792) des patients du groupe témoin. La principale cause de décès chez la majorité de ces patients était des événements cardiovasculaires.
Les effets de Praluent sur le risque de maladie cardiovasculaire ont été évalués au cours des études de phase III, mais il était impossible de tirer des conclusions définitives sur les effets de Praluent sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaires à partir de ces données. On évalue actuellement la réduction du risque de maladie cardiovasculaire dans le cadre d'une étude continue portant sur 18 000 patients dans laquelle le paramètre primaire est les principaux événements cardiovasculaires (décès attribuable à une maladie coronarienne, infarctus du myocarde, AVC et angine instable nécessitant une hospitalisation, confirmés à l'aide d'une évaluation).Dans une analyse prédéterminée de l'ensemble des données des études de phase III, les principaux événements indésirables cardiovasculaires ont été relevés chez 52 patients sur 3 182 (1,5 % patients-années) dans le groupe Praluent et chez 33 patients sur 1 792 (1,8 % patients-années) dans le groupe témoin (placebo ou témoin actif).
Dans l'ensemble, Santé Canada estime que le profil d'innocuité de Praluent est acceptable pour la population ciblée à traiter. Afin de s'assurer que cet avantage continue de l'emporter sur tout risque survenant à la suite de l'autorisation, Santé Canada a exigé que soient menées plusieurs activités post-autorisation et que soit élaboré un plan de gestion des risques. La monographie de produit approuvée de Praluent contient les mises en garde et les précautions tenant compte des problèmes d'innocuité soulevés.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Praluent approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Indication
Dans la première soumission de cette présentation de drogue nouvelle (PDN), le promoteur a proposé l'indication suivante :
- Praluent (alirocumab) est indiqué comme traitement d'appoint au régime alimentaire pour le traitement à long terme de patients adultes atteints d'hypercholestérolémie primaire (non familiale et familiale hétérozygote) ou de dyslipidémie mixte, y compris les patients atteints de diabète sucré de type 2, pour réduire le taux de cholestérol associé aux lipoprotéines de faible densité (C-LDL).
Santé Canada a approuvé l'indication suivante pour Praluent :
- Praluent (alirocumab) est indiqué comme traitement d'appoint au régime alimentaire et aux statines à la dose maximale tolérée chez les adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou de maladie cardiovasculaire athéroscléroseuse cliniquement manifeste qui ont besoin d'abaisser davantage leur taux de cholestérol associé aux lipoprotéines de faible densité (C-LDL).
- Les effets de Praluent sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'ont pas été déterminés.
En l'absence de données tirées d'un essai sur les effets cardiovasculaires, l'indication portant sur l'utilisation de Praluent dans le cadre d'une monothérapie chez les patients qui ne tolèrent pas les statines ne peut être envisagée. Dès lors, pour le moment, l'indication doit être restreinte aux patients recevant un traitement de fond constitué d'une statine à la dose maximale tolérée. Pour les mêmes raisons, l'indication doit être limitée aux patients atteints d'hypercholestérolémie hétérozygote (présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire) et aux patients ayant déjà une maladie cardiovasculaire athéroscléroseuse cliniquement manifeste. Cette façon de procéder respecte l'étiquetage des médicaments biologiques semblables de la même classe vendus au Canada, et à l'étiquetage de Praluent approuvé par la FDA.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Des études non cliniques sur la pharmacologie (pharmacodynamique primaire et innocuité), la pharmacocinétique et la toxicité générale ont été réalisées avec des espèces pertinentes sur le plan pharmacologique (rats et singes). Les voies d'administration sous-cutanée (SC) et intraveineuse (IV) ont été choisies, compte tenu de l'utilisation prévue dans les études cliniques menées chez l'humain.
Aucun effet indésirable significatif n'a été observé chez les rats et les singes lorsque l'alirocumab, l'ingrédient actif de Praluent, a été administré par injection SC ou IV à une dose pouvant aller jusqu'à 75 mg/kg, une fois par semaine pendant 6 mois.
On n'a relevé aucun effet additif ou synergique lorsque l'alirocumab a été administré en association avec l'atorvastatine à des singes à une dose pouvant aller jusqu'à 75 mg/kg une fois par semaine et jusqu'à 40 mg/kg une fois par jour (q.d.), respectivement, durant 3 mois. On n'a observé aucun effet indésirable sur les marqueurs substituts de la fécondité (par exemple, cycle œstral, volume testiculaire ou paramètres liés aux spermatozoïdes) à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg une fois par semaine dans une étude de toxicologie menée à long terme sur 26 semaines avec la substance administrée par voie sous-cutanée à des singes ayant atteint leur maturité sexuelle. En outre, en pathologie ou en histopathologie, aucune observation liée à l'alirocumab n'a indiqué l'existence d'un effet sur les tissus de l'appareil reproducteur dans les études de toxicologie réalisées chez le rat ou le singe.
Aucun effet sur le développement embryo-fœtal n'a été constaté chez les rats à des doses pouvant aller jusqu'à 75 mg/kg, administrées par voie SC route au 6e et au 12e jour de la gestation. Des études effectuées chez le singe indiquent que l'alirocumab traverse la barrière placentaire et est pharmacologiquement active chez les nourrissons exposés au cours de l'organogenèse et jusqu'à l'accouchement. Des baisses liées à la dose de la production des anticorps dépendants des lymphocytes T dirigés contre l'hémocyanine de la fissurelle ont été mesurées à des doses supérieures ou égales à 15 mg/kg, administrées une fois par semaine chez les petits de mères exposées à 4 à 6 mois d'âge, ce qui semble indiquer une suppression de la réponse immunitaire humorale.
Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour les humains figurent dans la monographie de produit de Praluent. Compte tenu de l'utilisation prévue de Praluent, Santé Canada n'a relevé aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui empêche l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Praluent approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'alirocumab, l'ingrédient actif de Praluent, est un anticorps monoclonal entièrement humain (immunoglobuline G1 [IgG1]) qui se lie à la PCSK9.
Praluent est une solution limpide, incolore ou légèrement jaunâtre, dont le pH est d'environ 6,0.
Praluent est vendu sous la forme d'un stylo prérempli à usage unique ou d'une seringue préremplie à usage unique contenant une solution pour injection stérile sans agent de conservation, dont la concentration est de 75 mg/mL ou de 150 mg/mL.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
Des études de caractérisation approfondies ont été réalisées pour garantir que l'alirocumab présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.
Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse a été optimisé et mis à l'échelle au cours de la mise au point. Les modifications apportées à chaque génération du procédé ont été décrites correctement et évaluées par comparaison. Les données portant sur la mise en circulation des lots, la stabilité et la caractérisation ont aussi été utilisées pour étayer les comparaisons.
Les impuretés et les produits de dégradation découlant de la fabrication ou de la conservation ont été déclarés et caractérisés. Il a été établi que ces produits ne dépassaient pas les limites établies et sont jugés acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
Alirocumab est fabriqué à l'aide de la technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant et de cellules d'ovaire de hamster chinois en suspension obtenues d'une culture.
Ces cellules expriment la protéine (alirocumab) et la sécrètent dans le milieu de culture. Chaque lot produit par le bioréacteur est recueilli et purifié par affinité à l'aide de la protéine A, a subi une inactivation virale (pH faible) et une clarification par filtration en profondeur, est purifié davantage à l'aide d'une série d'étapes faisant appel à la chromatographie et à la filtration par membrane (chromatographie par échange d'anion, chromatographie d'interaction hydrophobe et filtration retenant les virus), et subi l'étape de la formulation.
La production du produit pharmaceutique Praluent comprend un dégel, une mise en commun et une dilution (ne s'applique qu'à la fabrication de la solution d'alirocumab pour injection à la concentration de 75 mg/mL) de la substance médicamenteuse, suivis d'une filtration stérile et d'un remplissage des seringues stériles par de la solution en vrac du produit pharmaceutique en conditions aseptisées.
Les stylos préremplis sont fabriqués en insérant une seringue préremplie d'alirocumab en vrac dans un autoinjecteur jetable à usage unique.
Les procédés de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique ont été validés.
Les contrôles en cours de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique ont été établis, les méthodes d'analyse correspondantes ont été validées et les critères d'acceptation ont été justifiés. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé dans des limites justifiées.
Les matières utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique sont jugées adéquates et conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu.
Dans l'ensemble, le procédé de fabrication et les contrôles en cours de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique sont valables et sont considérés comme étant dûment contrôlés dans des limites justifiées.
Contrôle de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique ont été analysés et comparés à des normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier qu'ils respectent les spécifications approuvées, et les procédés d'analyse ont été validés et sont conformes aux lignes directrices de l'International Council on Harmonisation (l'ICH).
Chaque lot du produit pharmaceutique Praluent a été soumis à des tests visant à vérifier l'apparence, le contenu, l'identité, l'activité, la pureté et les impuretés. Les spécifications établies des tests et les méthodes d'analyse validées sont considérées acceptables.
Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada mis en œuvre avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, les lots du produit final fabriqués consécutivement ont été analysés, évalués et respectaient les spécifications du produit pharmaceutique, ce qui indique une uniformité du procédé de fabrication.
Stabilité de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée et les conditions de conservation proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique ont été convenablement étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 24 mois de 2°C à 8°C pour Praluent est jugée acceptable.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec les systèmes récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
Le conditionnement proposé et les composants sont jugés acceptables.
Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Aucune évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse de la substance médicamenteuse, soit l'alirocumab, n'a été effectuée, car à la suite d'une évaluation, l'installation a été jugée en règle.
La Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques de Santé Canada a effectué une évaluation sur place des installations chargées de la fabrication et des analyses du produit pharmaceutique Praluent.
Les deux installations jouant un rôle dans la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
On a soumis la lignée cellulaire exprimant l'alirocumab, la banque de cellules maîtresse et la banque de cellules de travail à des analyses approfondies pour déceler les agents viraux endogènes et adventices et ainsi s'assurer que les banques de cellules ne sont pas contaminées par des virus adventices détectables. On a aussi vérifié que les cellules des dernières étapes de la production et à la limite de leur durée de vie in vitro sont exemptes de virus au cours du procédé de fabrication pour garantir l'absence de virus latents.
Le procédé de fabrication de l'alirocumab comporte des mesures de contrôle suffisantes pour prévenir la contamination et assurer une lutte contre les microorganismes. Des analyses du liquide de culture effectuées sur chaque lot avant la récolte permettent de vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus). Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et à inactiver les virus ont été validées.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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PRALUENT | 02453835 | SANOFI-AVENTIS CANADA INC | Alirocumab 150 MG / ML |
PRALUENT | 02453819 | SANOFI-AVENTIS CANADA INC | Alirocumab 75 MG / ML |