Sommaire des motifs de décision portant sur Nucala

Pharmacologie clinique

Une production excessive d'interleukine-5 (IL-5) a été observée en particulier chez les patients présentant une variété de troubles associés aux éosinophiles, dont l'asthme. Nucala (mépolizumab) est un anticorps monoclonal (AcM) humanisé immunoglobine G1 (IgG1) kappa qui cible l'interleukine-5 (IL-5). L'IL-5 est la principale cytokine responsable de la croissance, de la différentiation, de l'attraction, de l'activation et de la survie des éosinophiles. Le mépolizumab se lie à l'IL-5 avec une grande affinité, empêchant celle-ci de se lier à la chaîne alpha du complexe du récepteur IL-5 exprimé à la surface de la cellule éosinophile, ce qui a pour effet de diminuer la production et la survie des éosinophiles. L'inflammation étant un élément important de la pathogenèse de l'asthme,la diminution de l'inflammation éosinophile pourrait jouer un rôle important dans l'effet thérapeutique observé en présence d'asthme éosinophile sévère. Toutefois, le mode d'action exact du mépolizumab dans les cas d'asthme n'a pas été établi de façon absolue.

La pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Nucala pour l'indication recommandée.

Les propriétés pharmacocinétique et pharmacodynamiques cliniques de la présentation commerciale proposée de mépolizumab après administration par voie intraveineuse (IV) ou sous-cutanée (SC) à des volontaires ou à des patients en bonne santé atteints d'asthme éosinophile sévère ont été évaluées dans le cadre de trois études complètes sur la pharmacologie clinique. En outre, les données pharmacocinétiques recueillies de façon aléatoire dans le cadre des trois études de phase III menées auprès de la population cible, c'est-à-dire les patients atteints d'asthme éosinophile sévère, ont été analysées selon une approche pharmacocinétique de la population et l'effet des covariables a été examiné.

Pharmacocinétique

Suivant l'administration SC d'une dose unique de 250 mg de mépolizumab chez des sujets en bonne santé les concentrations plasmatiques maximales (C_max) ont été atteintes au bout de 2 à 14 jours. Selon les estimations, la biodisponibilité absolue du mépolizumab était de 64 à 75 % et la demi-vie d'élimination, de 18 à 20 jours. À la suite d'une perfusion IV de 30 minutes, les concentrations plasmatiques de mépolizumab ont affiché une décroissance bi-exponentielle. Dans l'intervalle de doses IV, c'est-à-dire de 10 à 750 mg, le mépolizumab présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose.

À la suite d'injections SC répétés à 12,5 mg, à 125 mg ou à 250 mg toutes les 4 semaines pendant 12 semaines chez des patients asthmatiques présentant au départ un taux moyen d'éosinophiles supérieur à 300 cellules/µL (intervalle : de 150 à 2420 cellules/µL), le temps d'atteinte de la C_max (T_max) était de 6 à 8 jours suivant l'administration, et la demi-vie d'élimination terminale était de 22 jours avec un rapport d'accumulation d'environ le double à la semaine 12. La biodisponibilité absolue estimée était de 81 %, 82 % et 64 % pour les cohortes ayant respectivement reçu une dose de 12,5 mg, 125 mg et 250 mg SC. La surface sous la courbe (SSC) et la C_max ont augmenté un peu moins que proportionnellement à la dose, en particulier en ce qui concerne les doses de 125 mg et de 250 mg SC.

Selon l'analyse pharmacocinétique de la population réalisée dans le cadre de l'étude MENSA, l'exposition systémique au mépolizumab était comparable à des doses de 75 mg IV et de 100 mg SC toutes les quatre semaines. La clairance systémique (CL) pour un sujet type de 70 kg après l'administration de 75 mg de mépolizumab IV a été estimée à 0,220 L/jour (3,1 mL/jour/kg). La clairance apparente (CL/F) pour un sujet type de 70 kg après l'administration de Nucala a été estimée à 0,280 L/jour, les prédictions des valeurs individuelles oscillant entre 0,126 et 0,852 L/jour. L'état d'équilibre a été atteint en 16 semaines, et l'accumulation est augmentée d'environ deux fois à l'état d'équilibre. La biodisponibilité absolue par voie SC a été estimée à 80 % (intervalle de confiance [IC] à 90 % : de 76 % à 84 %).

Selon une analyse pharmacocinétique de la population réalisée à partir de 13 études de phase I à III sur mépolizumab menées auprès de patients atteints d'asthme éosinophile sévère, les covariables (par exemple, le sexe, l'âge, l'origine ethnique et le poids corporel) n'ont eu aucune incidence significative sur les propriétés pharmacocinétiques du mépolizumab.

Pharmacodynamique

Les effets pharmacodynamiques du mépolizumab, qui se mesurent par la réduction des éosinophiles dans le sang, ont été démontrés chez des patients asthmatiques adultes présentant au départ un taux sanguin moyen d'éosinophiles supérieur à 300 cellules/µL (valeur moyenne variant de 348 à 586 cellules/µL) à la suite de l'administration toutes les quatre semaines répétée de mépolizumab SC ou IV (étude 114092). À la semaine 12 (84^e jour), la réduction de la moyenne géométrique par rapport au taux sanguin de départ d'éosinophiles était de 78 %, 64 %, 84 % et 90 % dans les groupes ayant reçu 75 mg IV, 12,5 mg SC, 125 mg SC et 250 mg SC respectivement.

On a observé une relation dose/exposition-réponse dans la réduction des taux d'éosinophiles dans la circulation sanguine à la suite de l'administration IV ou SC de mépolizumab. Les doses requises estimées pour obtenir une réduction maximale en pourcentage de 50 % et de 90 % des éosinophiles dans la circulation sanguine étaient de 11 mg et de 99 mg, respectivement.

Aucune relation dose-réponse ou exposition-réponse n'a été observée sur le plan du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et du taux d'exacerbation.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Nucala approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Le programme de développement clinique de Nucala pour l'indication proposée s'appuie sur une étude de détermination posologique de phase II et deux études cliniques pivots de phase III randomisés, à double insu et à groupes parallèles d'une durée de 24 à 32 semaines menés auprès de patients de 12 ans et plus. Nucala a initialement fait l'objet d'une étude avec administration IV (étude DREAM), qui a mené au programme de développement pour l'administration SC (études MENSA et SIRIUS).

Les patients participant aux trois études étaient atteints d'asthme sévère réfractaire non maîtrisé malgré des doses élevées de corticostéroïdes en inhalation en association avec un autre produit pour maîtriser l'asthme (et des corticostéroïdes à action générale dans la troisième étude). Les patients des études DREAM et MENSA avaient des antécédents d'exacerbations (au moins deux par année) nécessitant un traitement par corticostéroïdes à action générale ou une hospitalisation ou une consultation à l'urgence. Les participants à tous les essais cliniques présentaient des signes d'inflammation éosinophilique. L'étude DREAM portait sur les marqueurs prédictifs de l'efficacité utilisés dans le cadre des deux autres études. Les deux critères suivants ont été sélectionnés : un taux sanguin d'éosinophiles d'au moins 150 cellules/µL au début du traitement ou d'au moins 300 cellules/µL au cours des 12 mois précédents.

Étude DREAM (Dose-Ranging Efficacy and Safety with Mepolizumab)

L'étude DREAM était un essai clinique de détermination posologique multicentrique, randomisé, à double insu, contrôlé par placebo et à groupes parallèles de 52 semaines pour déterminer les effets de mépolizumab sur les taux d'exacerbation chez les patients atteints d'asthme sévère réfractaire non maîtrisé.

L'étude avait pour objectif d'évaluer la dose-réponse de trois doses de mépolizumab (75 mg IV, 250 mg IV et 750 mg IV) administrées chaque mois en plus du traitement d'entretien existant contre l'asthme chez des patients atteints d'asthme sévère non maîtrisé en fonction de paramètres pharmacodynamiques et d'efficacité. Au total, 616 patients ont participé à cette étude.

Le paramètre primaire d'efficacité était la fréquence des exacerbations cliniquement significatives de l'asthme définies comme une aggravation de l'asthme qui, de l'avis du chercheur, exige l'utilisation de corticostéroïdes oraux/à action générale ou une hospitalisation ou une consultation à l'urgence. Dans le cas des patients suivant un traitement d'entretien par CSO, une exacerbation nécessitant des CSO a été définie comme l'emploi de corticostéroïdes oraux/à action générale à une dose au moins deux fois supérieure à la dose d'entretien courante pendant au moins 3 jours. Dans le cas des patients qui ont terminé l'étude, les exacerbations à compter du début du traitement jusqu'à quatre semaines après la dernière dose du produit à l'étude ont été prises en compte dans l'analyse (semaine 52). Dans le cas des patients qui ont abandonné prématurément l'étude, toutes les données jusqu'au moment de l'abandon ont été prises en compte.

Les réductions des taux d'exacerbation observées chez les patients traités par mépolizumab par rapport ceux du groupe placebo sont les suivantes : une réduction de 48 % dans le groupe ayant reçu la dose de 75 mg; une réduction de 39 % dans le groupe ayant reçu la dose de 250 mg; et une réduction de 52 % dans le groupe ayant reçu la dose de 750 mg.

Aucune relation dose-réponse n'a été observée.

Étude MENSA (Mepolizumab as Adjunctive Therapy in Patients with Severe Asthma)

L'étude MENSA était une étudeclinique multicentrique de phase III randomisé, à double insu, à double placebo, contrôlé par placebo et à groupes parallèles de 32 semaines évaluant l'efficacité et l'innocuité de mépolizumab comme traitement d'appoint chez les patients atteints d'asthme éosinophile sévère. L'étude a été menée auprès de 576 patients. L'étude MENSA est la seule étude déterminante sur les exacerbations qui visait à évaluer l'effet direct de la dose administrée par voie SC sur la fréquence des exacerbations. Étant donné que l'injection SC est le mode d'administration proposé, les renseignements sur l'efficacité figurant sur l'étiquette du produit s'appuient principalement sur les résultats de cette étude.

L'étude avait pour objectif principal d'évaluer l'efficacité de mépolizumab à 75 mg IV et à Nucala (100 mg mépolizumab SC) administré toutes les 4 semaines par rapport au placebo sur le plan de la fréquence des exacerbations cliniquement significatives chez les patients adultes et adolescents.

Le paramètre primaire d'efficacité était la fréquence des exacerbations de l'asthme cliniquement significatives (définies comme une aggravation de l'asthme nécessitant l'emploi de corticostéroïdes à action générale ou une hospitalisation ou une consultation à l'urgence) au cours de la période de traitement de 32 semaines, exprimé sous la forme d'un taux d'exacerbations par année. L'emploi de corticostéroïdes à action générale a été défini comme la prise de corticostéroïdes IV ou oraux pendant au moins 3 jours ou sous forme de dose intramusculaire unique. Dans le cas des patients suivant un traitement d'entretien par corticostéroïdes à action générale, une dose au moins deux fois supérieure à la dose d'entretien courante durant au moins 3 jours était nécessaire.

Le paramètre primaire, c'est-à-dire la fréquence des exacerbations cliniquement significatives de l'asthme, a connu une réduction dans les deux groupes traités par mépolizumab (taux d'exacerbation/année : 0,93 chez les sujets traités par mépolizumab à 75 mg IV et 0,81 chez ceux traités par Nucala [100 mg mépolizumab SC]), comparativement au groupe placebo (taux d'exacerbation/année : 1,74). Ces résultats étaient statistiquement significatifs (p ≤ 0,001). (Les erreurs de type 1 ont été contrôlées en suivant une procédure d'essai fermé).

Comparativement au groupe placebo, la réduction du taux d'exacerbations nécessitant une hospitalisation ou une consultation à l'urgence s'est avérée statistiquement significative chez les sujets traités par Nucala à 100 mg mépolizumab SC, mais pas chez ceux traités par mépolizumab à 75 mg IV. Par ailleurs, les taux des exacerbations cliniquement significatives nécessitant une hospitalisation chez les sujets traités par Nucala à 100 mg SC, par mépolizumab à 75 mg IV, et chez les patients du groupe placebo étaient de 0,03, 0,06 et 0,10 respectivement.

Étude SIRIUS (Steroid Reduction with Mepolizumab Study)

L'étude SIRIUS était une étude clinique multicentrique de phase IIIA randomisé, à double insu, contrôlé par placebo et à groupes parallèles de 24 semaines évaluant les effets du traitement d'appoint Nucala pour réduire l'emploi de stéroïdes chez les patients atteints d'asthme sévère réfractaire non maîtrisé.

L'étude avait pour objectif principal de comparer les effets de Nucala à 100 mg mépolizumab SC par rapport au placebo pour réduire la nécessité de recourir à un traitement d'entretien par CSO chez les patients dépendants aux corticostéroïdes à action générale atteints d'asthme sévère avec un taux élevé d'éosinophiles. Les 135 patients admis à l'étude ont été randomisés pour recevoir Nucala ou le placebo toutes les 4 semaines pendant 20 semaines (c'est-à-dire 6 doses), en fournissant 24 semaines de traitement. Tous les patients ont poursuivi leur traitement d'entretien courant de l'asthme tout au long de l'étude, en plus de suivre le traitement à l'étude, en réduisant la dose de CSO.

L'étude comprenait quatre phases : 1) optimisation des CSO (début de l'étude avec la plus faible dose de CSO requise pour maîtriser les symptômes); 2) induction (dose optimisée de CSO + mépolizumab pendant 4 semaines pour obtenir une baisse des éosinophiles avant la réduction de la dose de CSO); 3) réduction de la dose de CSO; et 4) phase d'entretien (semaines 20 à 24, aucun ajustement supplémentaire de la dose de CSO).

Le paramètre primaire d'efficacité était la réduction de la dose de CSO en pourcentage, comparativement à la dose de départ pendant les semaines 20 à 24, tout en conservant la maîtrise de l'asthme. Le paramètre primaire d'efficacité a été atteint. Les sujets traités par Nucala sont parvenus à réduire davantage leur dose de CSO que les sujets du groupe placebo, tout en conservant la maîtrise de leur asthme.

Indication

L'indication visée par le promoteur était la suivante :

Nucala (mépolizumab) est indiqué comme traitement d'entretien d'appoint de l'asthme éosinophile sévère chez les patients de 18 ans et plus.

• Nucala s'est révélé efficace pour réduire considérablement les exacerbations de l'asthme chez les patients présentant des antécédents d'exacerbations et l'emploi de corticostéroïdes oraux chez les patients nécessitant des corticostéroïdes à action générale.
• Nucala devrait être utilisé chez les patients dont le nombre d'éosinophiles dans la circulation sanguine s'élève à au moins 150 cellules/µL (0,15 × 10⁹/L) au moment d'amorcer le traitement par Nucala ou à au moins 300 cellules/µL (0,3 × 10⁹/L) au cours des 12 mois précédents.

Pour assurer l'utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada recommande l'indication suivante :

Nucala (mépolizumab) est indiqué comme traitement d'entretien d'appoint pour les patients adultes atteints d'asthme éosinophile sévère :

• dont l'asthme n'est pas adéquatement maîtrisé à l'aide de corticostéroïdes en inhalation à dose élevée et d'un médicament supplémentaire pour maîtriser l'asthme comme un bêta-agoniste à longue durée d'action (BALA);
• dont le nombre d'éosinophiles dans la circulation sanguine s'élève à au moins 150 cellules/µL (0,15 × 10⁹/L) au moment d'amorcer le traitement par Nucala ou à au moins 300 cellules/µL (0,3 × 10⁹/L) au cours des 12 mois précédents.

Nucala n'est pas indiqué pour le traitement d'autres troubles éosinophiles ni pour faire céder un bronchospasme aigu ou l'état de mal asthmatique.

Analyse globale de l'efficacité

À la lumière des données fournies, Nucala a montré un effet cliniquement pertinent pour réduire le nombre d'exacerbations chez les patients atteints d'asthme éosinophile sévère non maîtrisé malgré de fortes doses de corticostéroïdes en inhalation. Dans le cadre du programme de développement clinique du mépolizumab, les patients qui ont bénéficié le plus du médicament sont ceux qui présentaient le plus souvent des exacerbations et qui avaient les taux sanguins d'éosinophiles les plus élevés au début de l'étude, un résultat qui cadre parfaitement avec le mode d'action du mépolizumab.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Nucala approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de mépolizumab administré à des doses de 100 mg SC (Nucala) ou de 75 mg à 750 mg IV a été évaluée dans le cadre des trois études randomisées contrôlées décrits à la section Efficacité clinique, ainsi que dans le cadre de deux études de prolongation ouvertes. Ces études ont servi de fondement à la synthèse intégrée sur l'innocuité.

Étude DREAM (Dose-Ranging Efficacy and Safety with Mepolizumab)

Le nombre de patients ayant signalé des événements indésirables (EI) a été semblable dans les quatre groupes de traitement : 119 (77 %), 126 (82 %), 124 (82 %) et 122 (78 %) dans le groupe placebo et dans les groupes traités par mépolizumab à 75 mg, à 250 mg et à 750 mg, respectivement. Par ailleurs, 6 (4 %), 5 (3 %), 8 (5 %) et 9 (6 %) patients appartenant respectivement aux groupes ci-dessus ont connu des EI qui ont mené à l'interruption du traitement ou à l'abandon de l'étude.

Les EI les plus souvent signalés dans les quatre groupes sont les céphalées et la rhinopharyngite : 17 % des patients du groupe placebo et 21 % des patients de chaque groupe ayant reçu une dose de mépolizumab ont signalé des céphalées, et 15 % des patients du groupe placebo et de 19 à 22 % des patients des groupes ayant reçu une dose de mépolizumab ont signalé une rhinopharyngite.

Des nombres comparables de patients ont connu des EI jugés comme étant possiblement liés au produit à l'étude dans chaque groupe : 26 (17 %); 28 (18 %); 29 (19 %) et 33 (21 %) dans le groupe placebo et dans les groupes traités par mépolizumab à 75 mg, à 250 mg et à 750 mg, respectivement. Les EI les plus souvent signalés et jugés comme étant possiblement liés au produit à l'étude sont les réactions liées à la perfusion, lesquelles ont été signalées dans chacun des groupes ci-dessus. Pas plus de 2 % des patients de tous groupes confondus ont connu un événement d'hypersensibilité jugé comme étant possiblement lié au produit à l'étude (2 % pour le placebo, 0 pour 75 mg, <1 % pour 250 mg, et 1 % pour 750 mg).

Les nombres de patients ayant connu des événements indésirables graves (EIG) en cours de traitement étaient comparables dans les quatre groupes : 25 (16 %); 20 (13 %); 24 (16 %); et 19 (12 %) patients dans le groupe placebo et dans les groupes traités par mépolizumab à 75 mg, à 250 mg et à 750 mg, respectivement. Deux EIG, dont l'un est survenu dans le groupe traité par mépolizumab  à 250 mg (baisse du nombre de réticulocytes) et l'autre, dans le groupe traité par Nucala à 750 mg (tachycardie supraventriculaire), ont été jugés comme étant possiblement liés au produit à l'étude par le chercheur.

Aucun problème important d'innocuité n'a été observé concernant le risque accru de troubles cardiaques, de néoplasmes, de réactions systémiques et d'infections (y compris les infections opportunistes).

Un déséquilibre apparent des événements cardiovasculaires chez les patients traités par mépolizumab dans le cadre de l'étude DREAM a incité le promoteur à mettre en œuvre un programme de surveillance amélioré; toutefois, peu d'événements cardiovasculaires ont été signalés dans le cadre des autres études (qu'elles soient contrôlées par placebo ou ouvertes).

Étude MENSA (Mepolizumab as Adjunctive Therapy in Patients with Severe Asthma)

Mépolizumab a été bien toléré et présente un profil d'innocuité similaire à celui du placebo. Les EI les plus souvent signalés sont la rhinopharyngite (de 17 à 24 % dans les groupes de traitement), les céphalées (de 17 à 24 %) et les infections des voies respiratoires supérieures (de 12 à 14 %). Une aggravation de l'asthme a été signalée comme un EI survenant plus fréquemment chez les patients ayant reçu le placebo (15 %) que chez ceux ayant reçu un traitement actif (9 % et 7 % dans les groupes IV et SC).

Aucun signe de risque accru d'EIG n'a été observé avec mépolizumab, que le médicament soit administré par perfusion IV ou par injection SC. Un plus grand nombre d'EIG consistant en une aggravation de l'asthme a été signalé chez les patients ayant reçu le placebo (17 %) et non chez les patients traités par mépolizumab, peu importe la dose reçue (5 % et 3 % avec 75 mg IV et Nucala [100 mg mépolizumab SC], respectivement).

Étude SIRIUS (Steroid Reduction with Mepolizumab)

Dans l'ensemble, l'incidence des EI pendant le traitement s'est avérée plus élevée dans le groupe placebo (92 %) que dans le groupe traité par Nucala (83 %). Les EI les plus souvent signalés sont les céphalées et la rhinopharyngite, dont l'incidence a été similaire dans les différents groupes de traitement. L'incidence des autres EI fréquents s'est également révélée similaire dans les différents groupes de traitement, à l'exception de l'asthme (exacerbation), qui est survenue plus fréquemment dans le groupe placebo (12 %) que dans le groupe traité par Nucala (3 %).

Treize patients (12 patients dans le groupe placebo et 1 patient dans le groupe traité par Nucala) ont connu des EIG non mortels pendant l'étude. L'asthme (exacerbation) (7 patients dans le groupe placebo) et la pneumonie (3 patients dans le groupe placebo) sont les EIG qui ont été les plus souvent signalés.

Aucun événement cardiaque, vasculaire, thromboembolique ou ischémique grave n'a été observé au cours de l'étude.

Six patients (3 patients dans le groupe placebo et 3 patients dans le groupe traité par Nucala) ont abandonné prématurément l'étude en raison d'EI. Deux de ces patients (groupe placebo) ont abandonné l'étude en raison d'EIG (hémorragie gastro-intestinale mortelle et cancer de la prostate). Les autres abandons étaient attribuables à un œdème de Quincke (groupe placebo), à une réaction au point d'injection et à de l'urticaire (groupe traité par Nucala; les deux considérés comme étant liés au médicament). Par ailleurs, un patient du groupe traité par Nucala a abandonné l'étude en raison d'un bloc de branche gauche (un trouble préexistant).

Aucune tendance liée au traitement ni conclusion cliniquement significative n'a été observée lors des analyses de laboratoire, des évaluations des signes vitaux ou des électrocardiogrammes (ECG).

Immunogénicité

Pendant les études, peu de sujets ont développé des anticorps anti-médicament : 6 % des patients traités par Nucala et 2 % des patients du groupe placebo ont présenté au moins un échantillon positif après le début de l'étude. Moins de 1 % des patients ont présenté des anticorps neutralisants. Aucune association apparente n'a été observée entre l'innocuité ou l'efficacité et le développement d'anticorps anti-médicament. Aucune association claire n'a été établie entre le développement d'anticorps anti-médicament avec deux formulations du médicament utilisées dans le cadre des études, et aucune préoccupation particulière n'a été soulevée quant à l'immunogénicité de la formulation courante du médicament qui sera commercialisée.

Populations particulières

Étant donné que peu de données ont été fournies sur l'innocuité chez les patients âgés (plus de 65 ans d'âge), il s'est avéré difficile de tirer des conclusions visant à savoir si le profil d'innocuité dans cette population est comparable à celui chez les patients plus jeunes.

Les études menées sur les animaux n'ont pas montré de toxicité pour la reproduction; toutefois, les données sur l'utilisation de Nucala pendant la grossesse sont limitées. Au moment de l'autorisation de mise sur le marché, un registre des grossesses était ouvert. Il est présenté dans le plan de gestion du risque.

Analyse globale de l'innocuité clinique

L'innocuité à long terme du traitement par Nucala (en particulier par voie s.c.) est limitée et sera évaluée et caractérisée de façon plus approfondie à la lumière des résultats définitifs des études de prolongation ouvertes qui sont en cours.

Selon les données fournies, aucun risque accru d'affection maligne, d'infection ou d'événement cardiaque, vasculaire ou ischémique grave ne semble exister.

Dans l'ensemble, le risque de réaction systémique allergique et non allergique de même que le potentiel immunogène associés à Nucala semblent faibles.

La monographie de produit approuvée présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Nucala approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.