Sommaire des motifs de décision portant sur Blexten

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Blexten est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Blexten

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Blexten

Mise à jour : 2023-08-09

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Blexten, un produit dont l'ingrédient médicinal est bilastine. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN):

  • DIN 02454130 - 20 mg bilastine, comprimé, administration orale
  • DIN 02519011 – 2.5 mg bilastine, solution, administration orale
  • DIN 02519038 – 10 mg bilastine, comprimé (à désintégration orale), administration orale
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Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DINs 02519011, 02519038) Sans objet Date de la première vente : 2022-02-10 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
SPDN No 241318 2020-07-07 Délivrance d’un AC 2021-08-11 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour élargir l'indication pédiatrique, ajouter deux nouvelles formes posologiques, et pour faire passer la MP au format 2020. L'indication a été élargie aux patients âgés de 4 ans et plus. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré et deux nouveaux DINs (02519038, 02519011) a été émis pour les nouvelles présentations. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.
SPDN No 241781 2020-07-15 Délivrance d’un AC 2020-11-25 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour les étiquettes afin de répondre aux exigences relatives à l’étiquetage en langage clair. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à l'étiquette d’emballage. Un AC a été délivré.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02454130) Sans objet Date de la première vente :
2019-05-30		 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 222326 2018-11-28 Délivrance d'un AC
2018-12-14		 Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit (c'est-à-dire [c.-à-d.] le nom du promoteur) de Aralez Pharamaceuticals Trading DAC à Aralez Pharamaceuticals Canada Inc. Avis de conformité délivré.
PM Nº 214883 2018-04-03 Délivrance d'une LNO
2018-07-11		 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) pour mettre à jour l'MP afin d'y apporter des modifications touchant l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été apportées aux Effets indésirables de l'MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM Nº 206314 2017-06-05 Délivrance d'une LNO
2017-09-11		 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) pour mettre à jour l'MP afin d'y apporter des modifications touchant l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été apportées aux Mises en gardes et précautions de l'MP. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02454130) Sans objet Date de la première vente :
2016-12-02		 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 184231 2015-05-11 Délivrance d'un AC
2016-04-21		 Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Blexten

SMD émis le : 2016-06-29

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Blexten.

Bilastine, 20 mg, comprimés, voie orale

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02454130

Aralez Pharamaceuticals Trading DAC

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 184231

 

Le 21 avril 2016, Santé Canada a émis à l'intention de Aralez Pharamaceuticals Trading DAC un avis de conformité du produit pharmaceutiquel Blexten.

L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie clinique, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Blexten a un profil avantages/risques favorable au

  • Rhinite allergique saisonnière
    • Le soulagement des symptômes nasaux et non nasaux de la rhinite allergique saisonnière (RAS) chez les patients de 12 ans et plus.
  • Urticaire chronique spontanée
    • Le soulagement des symptômes associés à l'urticaire chronique spontanée (UCS) (par exemple, prurit et urticaire), chez les patients de 18 ans et plus.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Blexten, un antagoniste des récepteurs H1 de l'histamine, a été autorisé pour

  • Rhinite allergique saisonnière
    • Le soulagement des symptômes nasaux et non nasaux de la rhinite allergique saisonnière (RAS) chez les patients de 12 ans et plus.
  • Urticaire chronique spontanée
    • Le soulagement des symptômes associés à l'urticaire chronique spontanée (UCS) (par exemple, prurit et urticaire), chez les patients de 18 ans et plus.

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans. L'innocuité et l'efficacité de Blexten chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été établies.

Blexten est contre-indiqué chez les patients présentant les états suivants :

  • Une hypersensibilité à la bilastine ou à tout ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant;
  • Des antécédents d'un allongement de l'intervalle QT ou de torsade de pointes, y compris le syndrome du QT long congénital.

Blexten a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit Blexten, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.

Blexten (20 mg de bilastine) est offert sous forme de comprimés. En plus de l'ingrédient actif, les comprimés contiennent de la silice colloïdale anhydre, du stéarate de magnésium, de la cellulose microcristalline et du glycolate d'amidon sodique.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Blexten approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Blexten a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Blexten a un profil avantages/risques favorable pour les indications suivantes :

  • Le soulagement des symptômes nasaux et non nasaux de la rhinite allergique saisonnière (RAS) chez les patients de 12 ans et plus;
  • Le soulagement des symptômes associés à l'urticaire chronique spontanée (UCS) (par exemple, prurit et urticaire), chez les patients de 18 ans et plus.

La rhinite allergique saisonnière (RAS) est causée par une réaction à des allergènes saisonniers aéroportés et est caractérisée par une congestion nasale, une rhinorrhée, des éternuements et un prurit nasal, qui sont souvent accompagnés d'une conjonctivite allergique entraînant des symptômes tels qu'un prurit oculaire et une rougeur, un larmoiement, ainsi qu'un prurit des oreilles et/ou du palais. L'histamine joue un rôle dans la physiopathologie de la RAS. L'histamine exerce ses effets en se liant aux récepteurs H1 des vaisseaux sanguins et des tissus. La rhinite allergique est un problème de santé à l'échelle de la planète qui touche 10 % à 25 % de la population mondiale. La prévalence de la rhinite allergique est en hausse dans le monde, et, dans certaines collectivités, il a été établi récemment qu'elle peut atteindre 33 % de la population. On estime qu'une proportion de 20 % à 25 % de la population canadienne est atteinte de rhinite allergique, et tout laisse croire que la prévalence de cette affection augmente.

L'urticaire chronique spontanée (UCS) est une maladie chronique touchant jusqu'à 23 % de la population. Elle est caractérisée par des papules ortiées transitoires et des poussées de réactions cutanées associées à un grave prurit, qui durent plus de six semaines. Bien qu'elle soit rarement mortelle, il a été montré que l'UCS représente une cause importante de morbidité et a des répercussions sur tous les aspects de la vie d'un patient, notamment le travail, les études, les activités sociales, l'alimentation et le sommeil. Du point de vue de la pathologie, les mastocytes de la peau sont les cellules jouant le rôle le plus important chez les patients présentant une urticaire chronique, et l'histamine est le principal médiateur. La prévalence au cours de la vie de tous les types d'urticaire est de 8,8 %, mais l'urticaire chronique ne se développe que chez 30 % à 45 % de ces personnes.

Les antihistaminiques de deuxième génération sont considérés comme une option thérapeutique importante dans le traitement de la RAS et de l'UCS. La bilastine, l'ingrédient médicinal de Blexten, est un antagoniste des récepteurs H1 de deuxième génération qui a été mis au point pour traiter les symptômes de la RAS et de l'UCS.

Blexten s'est révélé efficace dans le traitement de la RAS chez les patients de 12 ans et plus. L'autorisation de mise en marché était fondée sur trois études cliniques pivots, randomisées, contrôlées contre placebo et témoin actif, avec groupe parallèle et menées à double insu (BILA 1003/RAE, BILA 1704/RAE et BILA 0802/RAE). Chacune des études a duré 14 jours. En tout, 2 359 patients adolescents (âgés de 12 ans et plus) et adultes atteints de RAS ont reçu de façon aléatoire le traitement par la bilastine, un placebo ou un témoin actif (5 mg de desloratadine ou 10 mg de cétirizine). Le paramètre primaire d'efficacité était la variation de l'aire sous la courbe (ASC) du score total des symptômes (STS) du début à la fin de l'étude (14e jour). Le STS était composé du score rétrospectif total des symptômes nasaux (STRSN) et le score rétrospectif total des symptômes non nasaux (STRSNN). L'étude BILA 0802 a été jugée « négative », puisque ni la bilastine ni le témoin actif n'ont donné de résultats statistiquement significatifs comparativement au placebo. Les deux autres études pivots, cependant, ont montré une amélioration statistiquement significative du traitement à la bilastine comparativement au placebo pour ce qui est du paramètre primaire, soit l'ASC du STS. D'autres résultats provenant de paramètres secondaires confirment que la bilastine améliore de façon statistiquement et cliniquement significative les symptômes nasaux et oculaires de la RAS.

Il a aussi été établi que Blexten est efficace dans le traitement de l'UCS chez les patients de 18 ans et plus. L'autorisation de mise en marché a été accordée à la suite de l'examen d'une étude de phase II d'envergure visant l'établissement de la dose (BILA 0601/UCI) et d'un essai clinique pivot de phase III (BILA 2006/UCI). Les deux études étaient des études randomisées, contrôlées contre placebo, avec groupe parallèle, d'une durée de 4 semaines et menées à double insu auxquelles ont participé 742 patients de 18 ans et plus, parmi lesquels 231 ont été traités par Blexten (20 mg de bilastine) une fois par jour et 237, par le placebo. Le paramètre primaire d'efficacité était la variation par rapport aux valeurs de départ de la moyenne du score total des symptômes mesurés le matin et en soirée, ce score total étant défini comme la somme des scores suivants : intensité du prurit, nombre de papules ortiées et taille maximale de ces papules, sur les 28 jours du traitement. Les deux études pivots ont montré une efficacité statistiquement significative de la bilastine comparativement au placebo pour ce qui est des paramètres primaire et secondaire d'efficacité, et les résultats sur l'efficacité sont jugés satisfaisants pour le moment pour étayer l'indication de Blexten, qui est le soulagement des symptômes associés à l'UCS (par exemple [p. ex.], prurit et urticaire) chez les patients âgés de 18 ans et plus.

L'innocuité clinique de la bilastine a été évaluée à l'aide de 19 études de pharmacologie clinique réalisées avec des sujets en bonne santé et de 10 études de phase II et de phase III menées auprès de patients présentant une rhinite allergique saisonnière (RAS) ou une urticaire chronique spontanée (UCS) et d'une étude sur l'innocuité à long terme effectuée auprès de patients présentant une rhinite allergique perpétuelle (RAP).

Le pourcentage de patients ayant eu des effets indésirables au cours des études cliniques était semblable pour Blexten, le placebo et les témoins actifs. Les effets indésirables les plus fréquents associés au traitement signalés chez ≥ 1 % des sujets dans les études de phase III menées à double insu se sont manifestés chez 931 sujets traités par Blexten et concernaient le système nerveux central (céphalées, étourdissements et somnolence) et l'appareil gastro-intestinal (douleur abdominale haute). Aucun décès n'a été relevé dans les essais cliniques. Douze effets indésirables graves ont été déclarés au cours des essais cliniques, parmi lesquels 11 concernaient des patients traités par Blexten; cependant, aucun d'entre eux n'a été jugé en lien avec le traitement par Blexten par le promoteur.

Une étude exhaustive sur l'intervalle QT semble indiquer que Blexten allongerait l'intervalle QT, en particulier dans les populations sensibles. Par conséquent, Blexten est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT et/ou de torsade de pointes, y compris le syndrome du QT long congénital. En outre, à la section des mises en garde et des précautions de la monographie de produit de Blexten, on fait mention de ces effets sur le système cardiovasculaire.

Comme la bilastine est un substrat de la glycoprotéine P, il existe un risque d'interaction médicamenteuse de la bilastine avec des inhibiteurs de la glycoprotéine P, interaction qui pourrait se traduire par une hausse de la concentration de plasmatique de la bilastine. Un énoncé à cet effet a donc été ajouté à la monographie de produit de Blexten. Par ailleurs, la section « Mises en garde et précautions » de la monographie de produit de Blexten spécifie qu'il faut éviter d'administrer conjointement Blexten avec des inhibiteurs de la glycoprotéine P chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée ou grave. Blexten n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique. Ces problèmes sont l'objet d'une mention dans la section des mises en garde et des précautions de la monographie de produit de Blexten.

Le promoteur a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Blexten. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

À la suite de l'évaluation de l'aspect et de la consonance de la dénomination, le nom proposé Blexten a été accepté.

Dans l'ensemble, les avantages thérapeutiques d'un traitement par Blexten observés dans les études pivots l'emportent sur les risques. Blexten est associé à un profil d'innocuité acceptable, compte tenu des données non cliniques et des résultats des études cliniques. Les problèmes d'innocuité relevés sont signalés à l'aide d'étiquetage approprié et feront l'objet d'une surveillance clinique. La monographie de produit de Blexten présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité soulevés.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Blexten?

 

Étapes importantes de la présentation: Blexten

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2014-02-05
Dépôt de la présentation : 2015-05-11
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2015-06-26
Examen  
Évaluation biopharmaceutique terminée : 2016-03-29
Évaluation de la qualité terminée : 2016-04-04
Évaluation clinique terminée : 2016-04-21
Examen de l'étiquetage terminé : 2016-04-21
Délivrance de l'Avis de conformité par la Directrice générale, Direction des produits thérapeutiques : 2016-04-21

 

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

 

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard deBlexten?

 

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que la décision de Santé Canada (positive ou négative). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Blexten est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

La bilastine, l'ingrédient médicinal de Blexten, est un antihistaminique de deuxième génération. Son principal effet est attribuable à une inhibition sélective des récepteurs H1 périphériques. Cette molécule a une affinité modérée ou élevée pour les récepteurs H1, mais aucune affinité pour les récepteurs muscariniques, sérotoninergiques, dopaminergiques et noradrénergiques. À la suite de son administration par voie orale, la bilastine présente une distribution limitée dans le cerveau.

La bilastine a été évaluée au cours de 19 essais de phase I, durant lesquels on a examiné sa biodisponibilité, sa pharmacocinétique et sa pharmacodynamique. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Des interactions médicamenteuses possibles avec la glycoprotéine P et des transporteurs des anions organiques (TAO) ont été relevées et font l'objet d'une mention dans la monographie de produit de Blexten. Par ailleurs, l'administration de la bilastine avec des composés alimentaires, notamment le jus de pamplemousse, n'est pas recommandée, car elle pourrait avoir des effets sur la concentration plasmatique de la bilastine.

La bilastine a été associée à un allongement de l'intervalle QT qui dépend de la concentration. Au quatrième jour de traitement avec la dose thérapeutique de 20 mg/jour, la différence moyenne maximale par rapport au placebo était de 4,0 ms (intervalle de confiance [IC] à 90 % : 1,20, 6,73) après 1 h. Au quatrième jour de traitement avec la dose suprathérapeutique de bilastine de 100 mg/jour, la différence moyenne maximale par rapport au placebo était de 6,0 ms (intervalle de confiance [IC] à 90 % : 2,59, 9,48) après 2 h. Elle est donc contre-indiquée chez les patients sensibles, c'est-à-dire (c.-à-d.) ceux ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT et/ou de torsade de pointes, y compris le syndrome du QT long congénital.

L'administration de bilastine à des doses de 20 mg/jour et de 100 mg/jour pendant quatre jours n'a pas eu d'effet visible sur la durée du complexe QRS, de l'intervalle PR, ou sur le rythme cardiaque.

Les données pharmacologiques cliniques étayent l'utilisation de Blexten pour les indications recommandées.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Blexten approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Rhinite allergique saisonnière

L'efficacité de Blexten dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière (RAS) a été évaluée au cours de trois études cliniques pivots de phase III contrôlées (BILA 1003/RAE, BILA 1704/RAE et BILA 0802/RAE) et au cours de trois études de phase II (deux études d'établissement de la dose et une étude sur la chambre de provocation de Vienne).

Les deux études d'établissement de la dose et les études pivots de phase III étaient des études d'une durée de 14 jours, randomisées, contrôlées contre placebo et menées à double insu, et dans certains cas, à groupe parallèle et contrôlées contre témoin actif. L'étude sur la chambre de provocation de Vienne était une étude croisée. En tout, les deux études d'établissement de la dose et les trois études pivots ont porté sur 2 978 patients du monde entier. Parmi ces derniers, 923 ont été traités avec 20 mg de bilastine, 712 ont reçu un témoin actif et 840, le placebo. Soixante-quinze autres patients ont participé à l'étude croisée sur la chambre de provocation de Vienne. La majorité des patients était de race blanche, et tous les patients avaient des antécédents documentés de RAS. La cétirizine, la desloratadine ou la fexofénadine ont servi de témoin actif.

Dans les deux études d'établissement de la dose, ainsi que dans les études pivots, le paramètre primaire d'efficacité était la variation de l'aire sous la courbe (ASC) du score total des symptômes (STS) mesurés du début à la fin de l'étude (14e jour). Le STS était constitué du score rétrospectif total des symptômes nasaux (STRSN) et du score rétrospectif total des symptômes non nasaux (STRSNN). Le STRSN a été mesuré deux fois par jour, soit le matin et le soir, et découlait d'une évaluation rétrospective de quatre symptômes nasaux : rhinorrhée, congestion nasale, prurit nasal et éternuements, à l'aide d'une échelle de quatre points, allant de 0 (aucun) à 3 (grave). Le STRSNN englobait quatre symptômes non nasaux : prurit oculaire, larmoiement, rougeur des yeux, prurit des oreilles et/ou du palais. Les paramètres secondaires étaient la variation par rapport aux valeurs de base du STRSN, du STRSNN, du STS et les résultats du questionnaire évaluant la qualité de vie en présence d'une rhinoconjonctivite.

Études de phase II

Les trois études de phase II comprenaient deux études d'établissement de la dose dans lesquelles la bilastine a été administrée une fois par jour à des doses variant de 2,5 mg à 40 mg, et une étude sur la chambre de provocation de Vienne.

Les deux études d'établissement de la dose ont révélé que la bilastine administrée à 20 mg une fois par jour était la dose le plus adéquate pour traiter la RAS.

L'étude de phase II sur la chambre de provocation de Vienne (CPV) (étude BILA 2306/ACC), qui permettait de comparer l'efficacité de la bilastine à celle de la fexofénadine et de la cétirizine chez des patients présentant une RAS dans des conditions contrôlées d'exposition aux allergènes, a permis de confirmer que la bilastine à 20 mg est plus efficace que le placebo dans ces conditions. Cette étude a aussi révélé que l'efficacité de la bilastine est comparable à celle de deux antihistaminiques déjà autorisés, soit la fexofénadine à 120 mg et la cétirizine à 10 mg.

Études pivots de phase III

Trois études pivots de phase III contrôlées contre placebo et témoin actif ont été réalisées : l'étude BILA 0802/RAE, l'étude BILA 1003/RAE et l'étude BILA 1704/RAE, menées chez des patients âgés de 12 ans et plus présentant une RAS. Les résultats du paramètre primaire n'étaient pas significativement différents de ceux du placebo du point de vue statistique dans l'étude BILA 0802/RAE. Or, les résultats du témoin actif de cet essai, soit la cétirizine à 10 mg, n'étaient pas non plus statistiquement significatifs. Cependant, les deux autres études pivots ont montré une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo pour ce qui est du paramètre primaire, l'ASCSTS. Puisqu'il n'existe aucune différence minimale validée d'importance clinique du STS, l'importance clinique du résultat du paramètre primaire a été justifiée par le fait que les résultats étaient semblables à ceux des témoins actifs. Par ailleurs, comme le paramètre secondaire, soit le STRSN, est un paramètre bien validé pour étudier la RAS, et que la différence minimale établie d'importance clinique était de 0,55, la différence du STRSN par rapport au placebo de 0,67 de l'étude BILA 1003/RAE et celle de 1,15 de l'étude BILA 1704/RAE, confirment que ces résultats sont à la fois statistiquement et cliniquement significatifs. Il s'agissait là d'une donnée suffisante démontrant que la bilastine améliore de façon significative statistiquement et cliniquement, les symptômes nasaux et oculaires de la RAS lorsqu'elle est administrée à la dose de 20 mg une fois par jour pour traiter les symptômes nasaux et non nasaux de RAS chez les patients âgés de 12 ans et plus.

L'urticaire chronique spontanée

L'efficacité de Blexten dans le traitement de l'urticaire chronique spontanée (UCS) a été évaluée au cours d'une étude de phase II d'envergure (BILA 0601/UCI) et d'un essai clinique de phase III (BILA 2006/UCI). Les deux études étaient des études d'une durée de 4 semaines, randomisées, contrôlées contre placebo, avec groupe parallèle et menées à double insu. Dans l'essai de phase III, on a administré de la lévocétirizine à raison de 5 mg une fois par jour; toutefois, la lévocétirizine n'est pas autorisée pour traiter l'UCS au Canada et n'a pas été considérée comme un témoin actif.

Les deux études combinées ont été menées auprès de 742 patients, âgés de 18 ans et plus, qui ont reçu les traitements à l'étude durant 4 semaines. Parmi ces patients, 231 ont été traités avec 20 mg de bilastine une fois par jour, et 237, avec le placebo. Le paramètre primaire d'efficacité était la variation par rapport aux valeurs de base de la moyenne du score total des symptômes mesurés le matin et le soir, ce score étant défini comme la somme des scores suivants : intensité du prurit, nombre de papules ortiées et taille maximale de ces papules. Les paramètres secondaires d'efficacité englobaient la variation du score du prurit, du score du nombre de papules ortiées, de la taille maximale des papules et les résultats du questionnaire sur la qualité de vie.

Les deux études pivots ont révélé une efficacité statistiquement significative de la bilastine par rapport au placebo pour ce qui est des paramètres primaire et secondaire d'efficacité, et les résultats sur l'efficacité sont considérés satisfaisants pour le moment pour étayer l'indication de la bilastine administrée à 20 mg une fois par jour pour soulager les symptômes de l'UCS (p. ex., prurit et urticaire), chez les patients âgés de 18 ans et plus.

Indication

La présentation de drogue nouvelle concernant Blexten a été déposée avec les indications proposées suivantes :

Blexten (bilastine) est indiqué pour le traitement des symptômes des affections suivantes :

  • rhinite allergique saisonnière (RAS) et les symptômes oculaires associés;
  • urticaire chronique idiopathique (UCI).

Santé Canada a modifié l'indication proposée pour tenir compte des données cliniques les plus récentes (le terme « urticaire chronique idiopathique » [UCI] a été remplacé par « urticaire chronique spontanée » [UCS]). En outre, Santé Canada a restreint l'indication visant la population atteinte d'UCS en fonction de la population à l'étude (c'est-à-dire [c.-à-d.], les patients âgés de 18 ans et plus). Par conséquent, Santé Canada a recommandé l'indication suivante :

Rhinite allergique saisonnière
Blexten (bilastine) est indiqué pour le traitement des symptômes nasaux et non nasaux de la rhinite allergique saisonnière (RAS) chez les patients âgés de 12 ans et plus.

Urticaire chronique spontanée
Blexten (bilastine) est indiquée pour le soulagement des symptômes associés à l'urticaire chronique spontanée (UCS) (par exemple, prurit et urticaire) chez les patients de 18 ans et plus.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Blexten approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Conclusion

Les données sur l'efficacité fournies dans cette présentation étayent l'autorisation de Blexten utilisée pour traiter les symptômes nasaux et non nasaux de la RAS chez les patients âgés de 12 ans et plus, et pour soulager les symptômes associés à l'UCS (p. ex., prurit et urticaire) chez les patients âgés de 18 ans et plus.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Blexten chez les patients a été évaluée au cours de 10 études de phases II et III réalisées auprès de 2 186 sujets présentant une rhinite allergique ou une urticaire chronique spontanée, qui ont reçu la bilastine à des doses variant entre 10 et 40 mg sur une période de 2 à 4 semaines. Le pourcentage de patients ayant manifesté des événements indésirables au cours de ces études était semblable pour la bilastine, le placebo et les témoins actifs. Les effets indésirables les plus fréquents associés au traitement signalés chez ≥ 1 % des sujets dans les études de phase III menées à double insu auxquels participaient 931 sujets traités avec 20 mg de bilastine concernaient le système nerveux central (céphalées, étourdissements et somnolence) et l'appareil gastro-intestinal (douleur abdominale haute). On n'a relevé aucun décès au cours des essais cliniques. Douze événements indésirables graves ont été déclarés au cours des essais cliniques, parmi lesquels 11 sont survenus chez des patients traités avec la bilastine; cependant, aucun d'entre eux n'a été jugé en lien avec le traitement par Blexten par le promoteur.

L'innocuité à long terme de la bilastine a été évaluée au cours d'une étude ouverte effectuée avec 513 patients recevant 20 mg de bilastine une fois par jour pendant une période pouvant aller jusqu'à un an. Au cours des 12 mois du traitement, 68,8 % des sujets ont déclaré au moins un événement indésirable. La céphalée était l'événement le plus fréquemment signalé (111 patients ou 21,6 %). Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de la bilastine était semblable à celui des études cliniques de phases II et III contrôlées d'une durée de 2 à 4 semaines.

La bilastine est un antagoniste des récepteurs H1; par conséquent, l'apparition de problèmes d'innocuité associés à cette classe d'agent pharmacologique, comme les effets sur le système nerveux central (SNC) et le système cardiaque, a été étroitement surveillée au cours du développement clinique de Blexten. On n'a observé aucun effet cliniquement significatif de la bilastine sur le SNC; cependant, une étude exhaustive sur l'intervalle QT indique un allongement de l'intervalle QTc qui dépend de la concentration (voir la section Pharmacologie clinique). Par conséquent, Blexten est contre-indiqué chez les patients sensibles, c.-à-d. ceux ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT et/ou de torsade de pointes, y compris le syndrome du QT long congénital. Par ailleurs, des mises en garde concernant les effets cardiovasculaires ont été ajoutées à la monographie de produit de Blexten.

Comme la bilastine est un substrat de la glycoprotéine P, la section sur les interactions médicamenteuses de la monographie de produit de Blexten a été modifiée pour indiquer les interactions possibles de la substance avec les inhibiteurs de la glycoprotéine P ou d'autres substrats, car ces interactions peuvent induire une hausse de la concentration plasmatique de la bilastine.

Aucun problème d'innocuité particulier n'a été relevé chez les patients ayant une insuffisance rénale et les personnes âgées.

Dans l'ensemble, Blexten était généralement bien toléré et semble présenter un profil d'innocuité acceptable lorsqu'il est utilisé pour traiter les patients présentant une RAS et une UCS. La monographie de produit de Blexten présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité soulevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Blexten approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Les données pharmacologiques non cliniques à l'appui des effets antihistaminiques de Blexten (bilastine), un antagoniste sélectif des récepteurs H1 (ou agoniste inverse), et des effets antiallergiques du produit dans des modèles d'allergie de type 1, et les résultats concordent avec le fait que la bilastine présente peu d'effets anticholinergiques. Les résultats sur l'innocuité pharmacologique et la caractérisation de la distribution de la bilastine correspondent à la distribution limitée de la bilastine dans le SNC après l'administration orale. Les modèles souris et rat répondaient aux effets pharmacologiques de la bilastine, mais les réactions induites par les allergènes ou l'histamine étaient atténuées.

Le développement clinique de Blexten comprenait un programme exhaustif d'études de toxicité. Le type, la conception, la durée et la portée du programme d'évaluation de la toxicité étaient généralement en harmonie avec les lignes directrices les plus récentes sur les données scientifiques et la réglementation et sont jugés appropriés pour étayer les indications cliniques prévues de Blexten.

Comme chez les humains, la bilastine est peu métabolisée chez les animaux, et les espèces choisies (souris, rat, chien et lapin) sont adéquates sur les plans pharmacologique, toxicologique et règlementaire. La bilastine présente une très faible toxicité aiguë par voie orale, et la létalité à la suite de l'administration d'une dose par voie intraveineuse est survenue à des concentrations supérieures à 190 fois la concentration plasmatique maximale (Cmax) clinique. Après l'administration de doses répétées par voie orale, la bilastine a été tolérée sans qu'il y ait de signes cliniques de réduction de l'efficacité ou en présence de signes mineurs de cette réduction. On a noté des changements dans le foie et la thyroïde chez les souris et les rats, lesquels ont été considérés comme des réponses adaptatives aux doses élevées. Dans l'étude menée chez le chien une durée de 52 semaines, on a observé une augmentation du nombre de spermatozoïdes ayant une morphologie anormale et une mobilité réduite dans l'épididyme. Aucun changement histopathologique n'a été constaté dans les testicules et la prostate, et on a établi une dose sans effet nocif observé (DSENO) non équivoque.

La bilastine n'était pas génotoxique in vitro et in vivo, et on n'a noté aucune augmentation de la fréquence des tumeurs pendant 22 à 24 mois à la suite de l'administration de bilastine à des souris et à des rats.

Les études menées pour évaluer la toxicité pour l'appareil reproducteur n'ont révélé aucun effet sur les premiers stades du développement embryonnaire et la fécondité des rats mâles et femelles. La bilastine n'a eu aucun effet chez les mères et sur le développement embryofœtal, et chez les lapines gravides, le retard de l'ossification des fœtus était probablement lié à une consommation alimentaire réduite. Dans l'étude sur le développement périnatal et postnatal chez le rat, une femelle a présenté une perte postimplantation de 100 % à la dose élevée. Le traitement des mères à la bilastine n'a eu d'effets ni sur les petits, ni sur leur capacité de reproduction, ni sur la génération suivante. La DSENO a été déterminée dans toutes les études. L'exposition à la DSENO était au moins 10 fois et, pour la plupart des résultats, plusieurs centaines de fois plus élevée que la Cmax clinique et l'aire sous la courbe (ASC) à la dose clinique de 20 mg.

Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour les humains figurent dans la monographie de produit de Blexten. Compte tenu de l'utilisation prévue de Blexten, on ne peut conclure, d'après cette présentation, à l'existence d'un problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Blexten approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Blexten montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique sont jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité présentée, on estime que la durée de conservation proposée de 5 ans est acceptable pour le produit pharmaceutique, lorsqu'il est conditionné dans des plaquettes alvéolées en aluminium et qu'il est conservé entre 15 et 30 °C.

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation (l'ICH) et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrits ci-dessus) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments.

 

Date modifiée: