Sommaire des motifs de décision portant sur Orkambi

 

Pharmacologie clinique

La fibrose kystique (FK) est une maladie qui affecte plusieurs systèmes, principalement les poumons et le système digestif. Elle est due à des mutations du gène régulateur transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) qui causent l'absence de la protéine CFTR ou une fonction déficiente de celle-ci à la surface des cellules. La protéine CFTR forme un canal chlorure à la surface des cellules épithéliales de nombreux organes. La mutation F508del entraîne la formation de protéines mal repliées en causant un dysfonctionnement de la maturation et des échanges cellulaires qui réduit la quantité de protéines CFTR à la surface de la cellule. La petite quantité de protéine CFTR mutée F508del qui atteint la surface de la cellule est moins stable et présente une faible probabilité d'ouverture du canal (dysfonctionnement de l'activation du canal) comparativement à la protéine CFTR de type sauvage.

Orkambi est un correcteur et un potentialisateur du CFTR composé de deux ingrédients médicinaux : le lumacaftor et l'ivacaftor. Le lumacaftor est un correcteur du CFTR qui améliorerait la stabilité conformationnelle des protéines CFTR mutées F508del, entraînant une augmentation de la maturation et des échanges cellulaires de la protéine CFTR mutée F508del mature vers la surface de la cellule, où la fonction des canaux chlorure est améliorée par rapport à la protéine CFTR mutée F508del non corrigée. L'ivacaftor est un potentialisateur du CFTR qui facilite l'augmentation du transport de chlorure en potentialisant la probabilité d'ouverture (ou d'activation) du canal lié à la protéine CFTR à la surface des cellules. L'association d'un correcteur et d'un potentialisateur de CFTR est une approche innovante afin d'améliorer la quantité et la fonction de la protéine CFTR déficiente chez les patients atteints de FK porteurs de la mutation F508del-CFTR.

La pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage d'Orkambi pour l'indication recommandée.

Le lumacaftor a été évalué dans le cadre de 17 études cliniques, administré en monothérapie ou en association avec de l'ivacaftor chez des sujets volontaires sains ou chez des patients atteints de FK porteurs de la mutation F508del, la mutation la plus courante du gène CFTR.

Suivant l'administration d'une double dose de comprimés à doses fixes de 200 mg de lumacaftor et de 125 mg d'ivacaftor après un repas à forte teneur en lipides et en calories, la surface sous la courbe en fonction du temps (SSC_T) et la concentration maximale (C_max) de lumacaftor ont augmenté de 1,6 fois et de 2,2 fois, respectivement, par rapport à l'administration des mêmes doses à jeun. De même, la SSC_T et la C_max d'ivacaftor ont augmenté de 2,6 fois et de 3,7 fois, respectivement.

L'exposition (SSC) au lumacaftor était environ deux fois plus élevée chez les adultes volontaires sains que l'exposition des patients non atteints de FK. L'exposition à l'ivacaftor était similaire entre les adultes volontaires sains et les patients atteints de FK. Chez les sujets volontaires sains, les concentrations plasmatiques de lumacaftor et d'ivacaftor à l'état d'équilibre ont généralement été atteintes après sept jours de traitement, avec un coefficient d'accumulation d'environ 1,9 pour le lumacaftor. L'exposition à l'ivacaftor à l'état d'équilibre diminue avec le temps en raison de l'effet d'induction du cytochrome P450 (CYP) 3A du lumacaftor.

Populations particulières

Il est recommandé de réduire la dose à deux comprimés le matin plus un comprimé le soir chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Le traitement d'association n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), mais l'exposition devrait être plus élevée que chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée. Ces patients doivent donc faire l'objet d'une étroite surveillance, et la dose devrait être réduite au moins de moitié (un comprimé deux fois par jour).

Les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou d'une néphropathie en stade terminal peuvent présenter des capacités métaboliques réduites. La prudence est donc de mise lors de l'administration de l'association de lumacaftor et d'ivacaftor chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de créatinine ≤ 30 mL/min) ou d'une néphropathie en stade terminal.

Les études pharmacodynamiques portant sur Orkambi ont révélé une augmentation de la pression artérielle et une diminution du rythme cardiaque. La prudence est de mise chez les patients qui présentent une hypertension préexistante, un rythme cardiaque de référence lent (< 60 battements par minute), des antécédents de syncope ou d'arythmie, une maladie des sinus, un bloc sino-auriculaire, un bloc auriculoventriculaire, une maladie cardiaque ischémique ou une insuffisance cardiaque congestive. Dans la mesure du possible, il faut éviter la prise concomitante de médicaments qui réduisent le rythme cardiaque durant le traitement par Orkambi.

Interactions médicamenteuses

Les études sur les interactions médicamenteuses ont montré que le lumacaftor, un inducteur puissant du CYP3A, réduit l'exposition à l'ivacaftor et à son métabolite, M1. En outre, l'exposition à différents autres substrats du CYP3A peut donc être touchée, ce qui peut conduire à une efficacité réduite. Cela englobe les substrats du CYP3A sensibles ou qui ont un index thérapeutique étroit, comme le midazolam, le triazolam, la cyclosporine, l'évérolimus, le sirolimus et le tacrolimus.

Lors de la mise en œuvre d'un traitement d'association par lumacaftor et ivacaftor en concomitance avec un inhibiteur puissant des CYP3A, la dose initiale devrait être ajustée à un comprimé une fois par jour durant la première semaine de traitement, puis augmentée à la dose normale.

L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants des CYP3A ne devrait avoir aucun effet sur l'exposition au lumacaftor, mais elle devrait réduire l'exposition à l'ivacaftor. Par conséquent, la coadministration de l'association de lumacaftor et d'ivacaftor est déconseillée avec les inducteurs puissants des CYP3A, comme la rifampine, la rifabutine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis commun.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Orkambi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité d'Orkambi chez les patients atteints de FK qui présentent une mutation homozygote F508del sur le gène CFTR a été évaluée dans le cadre de deux études cliniques de phase III randomisés, à double insu et contrôlés par placebo (les études 1 et 2). Au total, 1 122 patients ont participé à ces deux études (559 patients dans l'étude 1 et 563 dans l'étude 2), dont 1 108 ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude (549 patients dans l'étude 1 et 559 dans l'étude 2). Parmi ces 1 108 patients, 49 % étaient des femmes et 99 % étaient de race blanche.

Dans les deux études, les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport 1:1:1 afin de recevoir 600 mg de lumacaftor une fois par jour et 250 mg d'ivacaftor toutes les 12 heures (q12h) (nombre total [n] = 369), Orkambi (400 mg de lumacaftor q12h et 250 mg d'ivacaftor q12h; n = 369), ou bien le placebo (n = 370). Les patients ont reçu le médicament à l'étude avec des aliments contenant des matières grasses pendant 24 semaines en plus des traitements qui leur étaient prescrits contre la FK (par exemple [p. ex.], bronchodilatateurs, antibiotiques par inhalation, dornase alpha et solution saline hypertonique). Dans ces études, les patients avaient la possibilité de passer ensuite à une étude de prolongation non contrôlée.

L'étude 1 a été mené auprès de 549 patients atteints de FK âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 25,1 ans) présentant, lors de la sélection, un pourcentage des valeurs prédites du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) compris entre 40 et 90 (moyenne de 60,7 au départ [plage de 31,1 à 94,0]). L'étude 2 a été mené auprès de 559 patients atteints de FK âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 25,0 ans) présentant, lors de la sélection, un pourcentage des valeurs prédites du VEMS compris entre 40 et 90 (moyenne de 60,5 au départ [plage de 31,3 à 99,8]).

Dans les deux études, tous les patients ont subi un dépistage du génotype de FK lors de la sélection; les patients admissibles présentaient la mutation F508del sur les deux allèles. Les patients ayant des antécédents de colonisation par des organismes tels que Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus, ou qui ont présenté des résultats anormaux à au moins trois analyses de la fonction hépatique (alanine transaminase [ALT], aspartate transaminase [AST], phosphatase alcaline [PA], gammaglutamyl transférase [GGT] ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale, ou bilirubine totale ≥ 2 fois la limite supérieure de la normale) ont été exclus.

Dans les deux études, le paramètre primaire d'efficacité était l'amélioration de la fonction pulmonaire déterminée par la variation absolue du pourcentage des valeurs prédites du VEMS, depuis le départ jusqu'à la semaine 24, évaluée selon la moyenne des effets du traitement à la semaine 16 et à la semaine 24.

Au total, 348 patients du groupe ayant reçu 600 mg de lumacaftor une fois par jour et 250 mg d'ivacaftor q12h, 344 patients du groupe ayant reçu 400 mg de lumacaftor q12h et 250 mg d'ivacaftor q12h (Orkambi), et 362 patients du groupe placebo ont poursuivi le traitement jusqu'à la semaine 24.

Le traitement par Orkambi a entraîné dans les deux études une amélioration statistiquement significative du VEMS. La différence entre Orkambi et le placebo pour ce qui est de la variation absolue moyenne du pourcentage des valeurs prédites du VEMS, du départ à la semaine 24 (évaluée selon la moyenne des effets du traitement à la semaine 16 et à la semaine 24), était de 2,6 points de pourcentage dans l'étude 1 (p = 0,0003) et de 3,0 points de pourcentage dans l'étude 2 (p < 0,0001). Ces variations ont persisté tout au long de la période de traitement de 24 semaines. Une amélioration du pourcentage des valeurs prédites du VEMS a été observée chez les participants sans égard à l'âge, à la gravité de la maladie, au sexe et à la région géographique.

Les paramètres secondaires d'efficacité comprenaient la variation relative du pourcentage des valeurs prédites du VEMS depuis le départ jusqu'à la semaine 24, évaluée selon la moyenne des effets du traitement à la semaine 16 et à la semaine 24, la variation absolue de l'indice de masse corporelle (IMC) depuis le départ jusqu'à la semaine 24, et la variation absolue du score respiratoire obtenu au questionnaire sur la fibrose kystique (CFQ-R) depuis le départ jusqu'à la semaine 24. Le CFQ-R est un outil spécifique à la FK qui permet de déterminer la qualité de vie liée à la santé évaluée par le patient et qui comprend des volets généraux et des volets sur la FK. Le volet du CFQ-R sur la fonction respiratoire a été utilisé comme outil d'évaluation des symptômes respiratoires pertinents sur le plan clinique, dont la toux, la respiration sifflante, la congestion, la production d'expectorations et la difficulté à respirer. Le pourcentage de patients atteignant une variation relative ≥ 5 % du pourcentage des valeurs prédites du VEMS depuis le départ, d'après la moyenne des semaines 16 et 24, a aussi été évalué dans les deux études, ainsi que le nombre d'exacerbations pulmonaires jusqu'à la semaine 24. Dans le cadre de ces études, une exacerbation pulmonaire était définie par un changement d'antibiothérapie (intraveineuse, par inhalation ou orale) rendu nécessaire en raison de la présence d'au moins 4 des 12 signes ou symptômes prédéfinis touchant les sinus ou les poumons.

Les patients traités par Orkambi ont démontré une amélioration statistiquement significative de la variation relative du pourcentage des valeurs prédites du VEMS (dans les deux études) et de la variation absolue de l'IMC (dans l'étude 2 seulement).

Indication

L'indication visée par le promoteur était la suivante :

Orkambi (lumacaftor/ivacaftor) est indiqué pour le traitement de la fibrose kystique (FK) chez les patients de 12 ans ou plus qui sont homozygotes pour la mutation F508del du gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (gène CFTR).

(Pour de plus amples renseignements sur l'utilisation chez les patients qui sont hétérozygotes pour la mutation F508del, voir les sections Essais Cliniques et Mises en Garde et Précautions.)

Gériatrie (> 65 ans) :
L'innocuité et l'efficacité d'Orkambi chez les patients âgés de 65 ans ou plus n'ont pas été évaluées.

Pédiatrie (< 12 ans) :
L'innocuité et l'efficacité d'Orkambi n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans.

Pour assurer l'utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada recommande l'indication suivante :

Orkambi (lumacaftor/ivacaftor) est indiqué pour le traitement de la fibrose kystique (FK) chez les patients de 12 ans ou plus qui sont homozygotes pour la mutation F508del du gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (gène CFTR).

Emploi limité
L'efficacité et l'innocuité d'Orkambi n'ont pas été établies chez les patients atteints de FK autres que ceux qui sont homozygotes pour la mutation F508del.

Gériatrie (> 65 ans) :
L'innocuité et l'efficacité d'Orkambi chez les patients âgés de 65 ans ou plus n'ont pas été évaluées.

Pédiatrie (< 12 ans) :
L'innocuité et l'efficacité d'Orkambi n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans.

Analyse globale de l'efficacité

Le programme clinique portait sur le traitement de la mutation F508del. La nature réduite du programme s'explique par le nombre limité de patients dans la population visée. Les analyses effectuées dans les deux études cliniques pivots ainsi que les données à l'appui ont montré un effet positif modéré sur la fonction pulmonaire chez les patients de 12 ans ou plus; cet effet était relativement rapide (après deux semaines) et s'est maintenu pendant au moins 24 semaines (durée de l'exposition). Étant donné que l'insuffisance respiratoire est la principale cause de mortalité prématurée chez les patients atteints de FK, l'administration d'Orkambi peut modifier le déroulement naturel de la maladie.

Bien que la différence observée entre les traitements d'après le pourcentage des valeurs prédites du VEMS était seulement de 3 %, le taux moyen de déclin de la fonction pulmonaire dans l'ensemble de la population atteinte de FK est estimé entre 1 et 3 points de pourcentage par an. La fonction pulmonaire (VEMS) étant liée à la mortalité, même une stabilisation de la fonction pulmonaire, un ralentissement du déclin ou une légère amélioration de celle-ci peut être jugé cliniquement significatif. En outre, on a observé des réponses variables chez les patients, 25 % d'entre eux affichant une amélioration absolue d'au moins 5 % du pourcentage des valeurs prédites du VEMS et 13 % des patients montrant une amélioration supérieure à 10 %.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Orkambi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d'innocuité d'Orkambi repose sur les données regroupées sur 1 108 patients atteints de FK âgés de 12 ans ou plus, qui présentent une mutation homozygote F508del sur le gène CFTR et qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude dans le cadre de deux études cliniques de phase III, à double insu et contrôlés par placebo, chacun comptant 24 semaines de traitement (les études 1 et 2, décrits dans la section Efficacité clinique). Des données à l'appui provenant des résultats intermédiaires d'une étude de transition à long terme ont également été évaluées.

Dans les études pivots, la proportion de patients ayant arrêté prématurément le médicament à l'étude en raison d'événements indésirables était de 5 % des patients ayant reçu Orkambi et de 2 % de ceux ayant reçu le placebo. Dans les études de phase III contrôlés par placebo, regroupés, les réactions indésirables les plus fréquentes chez les patients ayant reçu Orkambi étaient la dyspnée (13 %), la rhinopharyngite (13 %), les nausées (13 %), la diarrhée (12 %) et les infections des voies respiratoires supérieures (10 %). Les réactions indésirables graves, jugées ou non liées au médicament par les chercheurs, s'étant produites chez les patients ayant reçu Orkambi étaient notamment la pneumonie, l'hémoptysie, la toux, l'augmentation des taux sanguins de créatine phosphokinase et l'élévation des transaminases. Ces réactions ont touché 1 % ou moins des patients.

À la dose thérapeutique recommandée, des réactions indésirables hépatiques, respiratoires, menstruelles et cardiovasculaires peuvent se produire. Plus précisément, on a observé une augmentation des enzymes du foie, en particulier chez les personnes ayant des antécédents de maladie hépatique. Pour gérer les réactions indésirables, des ajustements posologiques sont recommandés, en fonction de la gravité de l'insuffisance hépatique. Le traitement doit également être interrompu lorsque les analyses montrent une élévation de la fonction hépatique et temporairement réduit en cas d'administration concomitante avec un inhibiteur du CYP3A, comme est détaillée dans la monographie de produit.

L'incidence de réactions indésirables de nature respiratoire (gêne thoracique, dyspnée et respiration anormale) était également plus courante chez les patients traités par Orkambi. De plus, les patients prenant des contraceptifs hormonaux ont affiché une incidence plus élevée d'événements d'anomalies menstruelles (aménorrhée, dysménorrhée, ménorragie, irrégularités menstruelles, métrorragie, oligoménorrhée et polyménorrhée). Enfin, on a observé chez les patients une augmentation de la pression artérielle et une baisse du rythme cardiaque. La fonction hépatique, la pression artérielle et les événements respiratoires doivent être surveillés par un médecin chez les patients qui reçoivent Orkambi.

Études à l'appui

Les résultats intermédiaires de l'étude 105, un étude non pivot à long terme de transition des études pivots 1 et 2 et d'un autre étude, ont été soumis à l'appui d'Orkambi. Cet étude n'était pas terminé au moment de l'examen. Son objectif étant d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité à long terme d'Orkambi chez les patients atteints de FK et porteurs de la mutation F508del homozygote (partie A) ou hétérozygote (partie B). Seules les données de la partie A ont été examinées, la partie B n'étant pas pertinente pour cette présentation. Les données sur l'innocuité provenant d'études non contrôlés n'ont pas révélé de nouveau problème d'innocuité par rapport aux données des études de phase II et III contrôlés par placebo. Toutefois, contrairement aux études antérieurs, un décès a été constaté durant l'étude 105 chez un patient ayant subi une exacerbation pulmonaire. La cause du décès n'a pas pu être évaluée d'après les renseignements disponibles.

Analyse globale de l'innocuité

Orkambi a été globalement bien toléré dans la population visée, avec un profil d'innocuité similaire à celui observé dans les populations visées atteintes de FK précédemment étudiées. Cependant, à la dose thérapeutique recommandée, des réactions indésirables graves de type hépatique, respiratoire et cardiovasculaire sont possibles. Pour gérer les réactions indésirables, des ajustements posologiques sont recommandés, en fonction de la gravité de l'insuffisance hépatique. Le traitement doit également être interrompu lorsque les analyses montrent une élévation de la fonction hépatique, et temporairement réduit en cas d'administration concomitante avec un inhibiteur du CYP3A.

Comme indiqué ci-dessus, les études pharmacodynamiques portant sur Orkambi ont révélé une augmentation de la pression artérielle et une diminution du rythme cardiaque. La prudence est de mise chez les patients qui présentent une hypertension préexistante, un rythme cardiaque de référence lent, des antécédents de syncope ou d'arythmie, une maladie des sinus, un bloc sino-auriculaire, un bloc auriculoventriculaire, une maladie cardiaque ischémique ou une insuffisance cardiaque congestive. Dans la mesure du possible, il faut éviter la prise concomitante de médicaments qui réduisent le rythme cardiaque durant le traitement par lumacaftor et ivacaftor. Ces constatations ont été proposées dans la monographie de produit; toutefois, le promoteur ne souhaitait pas inclure d'énoncé concernant les événements cardiovasculaires, ce qui a entraîné la délivrance d'un avis de non-conformité (ANC).

Après avoir discuté de ce point, le promoteur s'est conformé aux demandes de Santé Canada et a ajouté les énoncés adéquats concernant les événements cardiovasculaires dans les sections Mises en garde et précautions, Effets indésirables et Mode d'action et pharmacologie clinique de la monographie de produit.

La monographie de produit approuvée présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Orkambi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.