Sommaire des motifs de décision portant sur Alecensaro

 

Pharmacologie clinique

Les données sur l'alectinib, l'ingrédient actif d'Alecensaro, ont démontré son activité in vitro et in vivo contre les formes mutantes de l'enzyme ALK, y compris les mutations à l'origine de la résistance au crizotinib. Le principal métabolite de l'alectinib (M4) a montré une puissance et une activité similaires in vitro.

Suivant l'administration orale de 600 mg 2 fois par jour à des sujets non soumis au jeûne, la concentration plasmatique maximale a été atteinte après environ 4 à 6 heures. L'état d'équilibre de l'alectinib est atteint après 7 jours en situation d'administration continue, et le rapport estimé des moyennes géométriques de l'accumulation est de 5,6. D'après une analyse pharmacocinétique de population, l'exposition à l'alectinib a augmenté de manière proportionnelle à la dose pour la plage de doses allant de 300 à 900 mg. La biodisponibilité absolue de l'alectinib chez des sujets en bonne santé non soumis au jeûne était de 36,9 %. L'alectinib et le M4 étaient les principales fractions circulantes dans le plasma (représentant ensemble 76 %). Après l'administration par voie orale d'une dose unique, 98 % du produit et de ses métabolites ont été excrétés dans les selles de sujets en santé. Au total, 84 % de la dose d'alectinib excrétés dans les selles étaient inchangés. L'excrétion de la dose d'alectinib administrée et des métabolites de la molécule dans l'urine était inférieure à 0,5 %. D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la moyenne géométrique de la demi-vie d'élimination de l'alectinib était estimée à 32,5 heures et celle du M4, à 30,7 heures. La pharmacocinétique de l'alectinib n'a pas été évaluée chez les enfants. D'après l'analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a pas d'effet sur l'exposition à l'alectinib. La pharmacocinétique de l'alectinib n'a pas été évaluée chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique modérée ou grave, ni chez ceux qui présentent une insuffisance rénale grave.

Le cytochrome P450 (CYP) CYP3A4 est la principale enzyme à l'origine du métabolisme d'Alecensaro et de son principal métabolite actif. Des interactions médicamenteuses ont été observées lorsque l'alectinib a été administré avec un puissant inducteur ou inhibiteur du CYP3A4. Par conséquent, mention est faite dans la monographie d'Alecensaro d'user de prudence si Alecensaro est administré en concomitance avec un puissant inducteur ou inhibiteur du CYP3A. Selon les données obtenues in vitro, la co-administration d'Alecensaro et de substrats du CYP2C8 ou de transporteurs de la P-gp ou de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) [protéine de résistance du cancer du sein] pourrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces médicaments. Une diminution de la fréquence cardiaque (FC) ayant été observée avec Alecensaro, sa co-administration avec d'autres médicaments qui réduisent la FC et/ou prolongent l'intervalle PR doit être évitée dans la mesure du possible, car elle pourrait entraîner des interactions médicamenteuses.

Globalement, l'ensemble de données sur la pharmacologie clinique d'Alecensaro est jugé acceptable pour appuyer cette présentation de drogue. Les données pharmacologiques et les incertitudes d'importance figurent adéquatement dans la monographie de produit d'Alecensaro.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Alecensaro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique d'Alecensaro a été évaluée dans le cadre de deux études cliniques pivots ouvertes et multicentriques de phase I/II (études NP28761 et NP28673) chez des patients atteints du CPNPC ALK-positif localement avancé (pour lequel il n'existe aucun traitement curatif) ou métastatique antérieurement traités au crizotinib. Au moment de la soumission du formulaire de présentation du médicament, l'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité à long terme dans le cadre des deux études n'était pas encore terminée.

L'étude NP28761 de phase I avait pour but de déterminer la dose selon la méthode 3+3 modifiée. La dose recommandée de 600 mg 2 fois par jour (bid) pour l'étude de phase II a été déterminée en fonction des preuves de tolérabilité et d'efficacité (deux toxicités nécessitant une réduction de la dose, soit la neutropénie et la céphalée, ont été observées dans la cohorte traitée au moyen de la dose supérieure suivante de 900 mg bid). Pour la phase II des deux études, tous les patients ont reçu une dose initiale de 600 mg bid à partir de gélules de 150 mg correspondant à la préparation commerciale proposée.

Dans les deux études pivots, l'analyse primaire a été réalisée après que tous les patients aient fait l'objet d'un suivi avec évaluation des tumeurs de 12 et 16 semaines dans les études de phase II NP28761 et NP28673, respectivement. Au total, 87 et 138 patients respectivement ont été inscrits à la phase II des études NP28761 et NP28673. Les caractéristiques des patients et de la maladie étaient généralement semblables au sein des populations étudiées; par exemple, patients moins âgés, plus grand nombre de femmes, personnes n'ayant jamais fumé ou anciens fumeurs pour la plupart, etc. Au début de l'étude, les patients avaient obtenu pour la plupart un indice fonctionnel de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) [groupe d'oncologie coopératif de l'Orient] de 0 ou 1. Tous les patients ont reçu un traitement antérieur au crizotinib. La grande majorité d'entre eux avaient déjà reçu une chimiothérapie (74 et 80 % respectivement dans les études NP28761 et NP28673). Parmi les participants à ces études, 99 % avaient un cancer métastatique (stade V) et environ 60 % présentaient des métastases au cerveau (seuls les patients présentant des métastases stables au SNC ont été autorisés à participer aux études).

Suivant l'analyse primaire, les TRO déterminés par un CEI étaient de 47,8 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 35,6 % à 60,2 %) et de 49,2 % (IC à 95 % : 40,0 % à 58,4 %) dans les populations évaluables des études NP28761 et NP28673, respectivement, les valeurs minimales de l'IC à 95 % étant de 35 % supérieures au seuil de signification statistique défini dans les protocoles des études. Le TRO évalué par le chercheur et le TRO déterminé par un CEI à partir des derniers résultats publiés pour l'étude NP28673 (50 %, IC à 95 % : 40,8 % à 59,1 %) étaient généralement comparables, ce qui appuie les résultats du paramètre primaire d'efficacité. En raison de la brève durée du suivi, les données concernant le délai d'apparition d'un événement n'étaient pas suffisantes au moment de l'analyse pour permettre d'estimer de façon fiable la durée de la réponse et les autres paramètres y étant associés, y compris la SSP et la SG. Les rapports des études NP28761 et NP28673 font néanmoins état d'une durée de la réponse de 7,5 mois (période de suivi médiane de 20,7 semaines) et de 11,2 mois (période de suivi médiane de 47,3 semaines), respectivement. Le TRO dans les cas d'atteinte du SNC était un paramètre secondaire d'efficacité prédéfini. Des patients présentant des métastases stables au SNC ont été inscrits aux études, et Alecensaro a montré une activité antitumorale prometteuse contre les tumeurs du SNC. Dans le cadre d'analyses regroupées, le TRO dans les cas de métastases du SNC était de 60,8 %, et la durée de la réponse de 9,1 mois. Afin de faciliter l'interprétation des résultats portant sur le TRO et la durée de la réponse en présence d'une atteinte du SNC, les critères d'inclusion utilisés pour les patients présentant des métastases au SNC au début des études ont été inclus dans la monographie de produit d'Alecensaro.

Peu de patients atteints du CPNPC localement avancé (pour lequel il n'existe aucun traitement curatif) ont participé aux deux études, probablement parce qu'à ce stade, les patients font moins souvent l'objet d'un suivi au service d'oncologie. Compte tenu du fait que le CPNPC ALK-positif localement avancé pour lequel il n'existe aucun traitement curatif est souvent pris en charge de la même manière que les cancers métastatiques et qu'il devrait conserver sa sensibilité à l'action des inhibiteurs de l'ALK, Santé Canada a jugé acceptable d'inclure les patients qui présentent un cancer localement avancé (pour lequel il n'existe aucun traitement curatif) dans l'indication proposée afin qu'ils puissent tirer profit du traitement par Alecensaro.

Les rapports des deux études comportaient peu de données sur des patients ayant abandonné le traitement au crizotinib en raison de toxicités, probablement à cause de l'exclusion des patients ayant abandonné un traitement antérieur en raison de toxicités irréversibles, du moins en partie. Cependant, il pourrait y avoir des cas cliniques où ces patients préféreraient recevoir un traitement par Alecensaro et seraient susceptibles d'en tirer profit, étant donné que leurs tumeurs devraient conserver leur sensibilité à l'action inhibitrice exercée contre l'ALK. Par conséquent, Santé Canada a jugé que ces patients ne devaient pas être exclus de l'indication proposée. Afin de communiquer les limitations des données d'efficacité et d'innocuité obtenues dans cette population de patients, les critères d'exclusion des patients ayant abandonné un traitement antérieur en raison de toxicités irréversibles ont été inclus dans la monographie de produit d'Alecensaro.

La présentation de drogue nouvelle relative à Alecensaro a été déposée pour l'indication suivante :

Alecensaro (alectinib) est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients atteints du CPNPC à mutation ALK (ALK-positif) localement avancé ou métastatique, dont la maladie a évolué malgré l'emploi du crizotinib ou qui ne tolèrent pas cette substance.

Pour les raisons susmentionnées, Santé Canada recommande l'indication suivante.

Alecensaro (alectinib) est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients atteints du CPNPC à mutation ALK (ALK-positif) localement avancé ou métastatique (pour lequel il n'existe aucun traitement curatif), dont la maladie a évolué malgré l'emploi du crizotinib ou qui ne tolèrent pas cette substance.

L'autorisation de mise en marché avec conditions repose principalement sur le TRO et la durée de la réponse; aucun bienfait relativement à la survie globale n'a été démontré.

Dans l'ensemble, le degré d'activité antitumorale d'Alecensaro, tel qu'il a été démontré par le TRO et les résultats préliminaires associés à la durée de la survie évalués dans le cadre des deux études pivots (NP28761 et NP28673), a été jugé significatif sur le plan clinique et considéré offrir une preuve prometteuse de bienfaits cliniques, dans le contexte de l'indication proposée et compte tenu du degré d'activité d'autres traitements offerts.

Conformément à la Ligne directrice sur les AC-C, Hoffmann-La Roche Limitée a convenu de fournir à Santé Canada des données d'efficacité plus étoffées provenant des deux études pivots en cours et des résultats de l'étude BO28984 de phase III (ALEX) aussi en cours, afin de confirmer les bienfaits cliniques d'Alecensaro.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Alecensaro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'analyse d'innocuité pivot à l'appui de la présentation de drogue a été faite à partir des données d'innocuité regroupées des études NP28761 et NP28673 précédemment décrites à la section Efficacité clinique. Au total, 253 patients atteints du CPNPC ALK-positif ont été traités par Alecensaro selon la dose recommandée, soit 600 mg bid. La durée d'exposition médiane à Alecensaro était de 41 semaines.

Les réactions indésirables (RI) ont été très fréquentes chez les patients qui ont reçu un traitement par Alecensaro. Dans le cadre des essais cliniques sur Alecensaro, les RI les plus fréquentes évaluées par le chercheur (≥ 10 %) ont été les suivantes : fatigue (41 %), constipation (34 %), œdème (30 %), myalgie (29 %), nausées (18 %), céphalées (17 %), diarrhée (16 %), élévation du taux d'AST (16 %), augmentation de la bilirubine (15 %), anémie (14 %), élévation du taux d'ALT (14 %), éruption cutanée (18 %), vomissements (12 %), augmentation de la concentration sanguine de CPK (12 %), augmentation du poids pondéral (11 %), troubles de la vision (10 %), arthralgie (10 %), étourdissements (10 %) et réaction de photosensibilité (10 %). Les RIG (grade 3 ou 4) suivantes sont survenues chez au moins 1 % des patients : diarrhée (1,2 %), fatigue (1,2 %), myalgie (1,2 %), élévation du taux d'AST (2,8 %), élévation du taux d'ALT (3,2 %), augmentation de la bilirubine (2,8 %), augmentation de la concentration sanguine de CPK (3,6 %) et anémie (1,6 %). Des RIG ont été signalées chez 19 % des patients, dont les plus fréquentes ont été les suivantes : dyspnée et hyperbilirubinémie (1,2 % chacune). Des EI donnant lieu à l'abandon du traitement par Alecensaro sont survenus chez 6 % des patients traités. La RI qui a le plus souvent entraîné l'abandon du traitement par Alecensaro a été l'augmentation de la concentration sanguine de bilirubine, survenant chez 1,6 % des patients traités. Les EI fatals suivants sont survenus chez 2,8 % des patients : hémorragie (0,8 %; 2 patients), perforation intestinale, dyspnée, embolie pulmonaire, endocardite et mort (non précisée) (1 patient chacune).

Les risques importants suivants associés à Alecensaro qui ont été répertoriés durant l'examen du dossier sont adéquatement présentés et accompagnés de recommandations concernant leur surveillance et leur prise en charge dans la monographie de produit d'Alecensaro.

Perforation gastro-intestinale

Un total de 8 cas de perforation GI avaient été signalés au 18 juillet 2016, dont 1 dans le cadre des études cliniques sur Alecensaro et 7 après la mise sur le marché du produit. Dans tous les cas signalés, les patients présentaient des facteurs de risque de perforation GI, mais il n'a cependant pas été possible d'écarter tout lien causal avec Alecensaro. Des cas de perforation GI ont été signalés dans le cadre d'études cliniques portant sur d'autres traitements du CPNPC. Le peu de cas répertoriés et l'exposition limitée des patients n'ont pas permis d'effectuer une évaluation approfondie du rôle d'Alecensaro dans la survenue d'une perforation GI. Cette préoccupation quant à l'innocuité du produit est adéquatement formulée dans l'encadré Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit d'Alecensaro.

Bradycardie

Des cas de bradycardie ont été signalés chez des patients traités par Alecensaro dans le cadre des deux études cliniques de phase II. Sur les 253 patients traités par Alecensaro, une bradycardie sinusale et une bradycardie ont été observées respectivement chez 13 (5,1 %) et 7 patients (2,8 %). Le traitement par Alecensaro a entraîné une diminution de la FC de plus ou moins 11 à 13 battements par minute (bpm) à la semaine 2. Cette diminution s'est ensuite stabilisée durant toute la période de traitement restante, puis a disparu à l'arrêt de celui-ci. Chez 20 % des patients, la FC la plus basse enregistrée durant le traitement était inférieure à 50 bpm. Bien que tous les cas de bradycardie signalés étaient bénins et qu'il n'y ait eu aucun cas grave dans le cadre des études cliniques, les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire majeure au départ pourraient présenter un risque plus élevé d'événements indésirables cardiovasculaires graves et/ou sérieux. Le risque de bradycardie est mentionné dans l'encadré Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit d'Alecensaro. Des précautions à prendre en cas d'interactions médicamenteuses avec des médicaments qui diminuent la FC ou prolongent l'intervalle PR ont aussi été incluses dans la monographie.

Hépatotoxicité

Une élévation des taux d'ALT et d'AST de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ainsi qu'une augmentation de la bilirubine de plus de 3 fois la LSN se sont produites chez des patients participant aux études cliniques sur Alecensaro. La majorité de ces événements (76 % des patients qui ont présenté une élévation de leur taux de transaminase hépatique et 68 % des patients qui ont présenté une augmentation de leur bilirubine) sont survenus durant les 3 premiers mois de traitement. Dans le cadre des études cliniques pivots, des dommages hépatiques d'origine médicamenteuse confirmés par biopsie (cette mesure n'étant pas prévue au protocole) sont survenus chez 2 patients ayant présenté une élévation de grade 3-4 de leur taux d'AST/ALT. Une élévation du taux d'ALT ou d'AST de ≥ 3 fois la LSN et une augmentation de la bilirubine totale de ≥ 2 fois la LSN, accompagnées d'un taux de phosphatase alcaline (PhoA) normal, ont été simultanément enregistrées chez 1 patient traité par Alecensaro dans le cadre des études cliniques. Le risque d'hépatotoxicité est mentionné dans l'encadré Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit d'Alecensaro.

Myalgie et élévation de la concentration sanguine de la créatinine phosphokinase

Une myalgie ou une douleur musculo-squelettique s'est produite chez 29 % des patients dans le cadre des deux études pivots de phase II. L'incidence de la myalgie/douleur musculo-squelettique de grade 3 était de 1,2 %. Une modification de la dose a été nécessaire chez 0,8 % des patients en raison d'une myalgie/douleur musculo-squelettique. Une augmentation de la concentration de CPK est survenue chez 43 % des 218 patients pour lesquels des résultats d'analyse de la CPK étaient disponibles. L'incidence de l'augmentation de grade 3 de la CPK était de 4,6 %. Le délai médian avant l'apparition d'une augmentation de grade 3 de la CPK était de 14 jours. Une modification de la dose en raison d'une augmentation de la CPK a été nécessaire chez 5,0 % des patients traités par Alecensaro.

Pneumopathie interstitielle/pneumonite

Peu de cas de pneumopathie interstitielle ont été signalés dans le cadre des études cliniques sur Alecensaro. D'autres cas ont été signalés après la mise sur le marché du produit. Dans le cadre des deux études cliniques pivots de phase II, 1 des 253 patients traités par Alecensaro (0,4 %) a présenté une pneumopathie interstitielle de grade 3 qui a mené à l'abandon du traitement. Il n'y a eu aucun cas de pneumopathie interstitielle fatale.Le risque depneumopathie interstitielle est mentionné dans l'encadré Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit d'Alecensaro.

Autres problèmes d'innocuité

Nouvelles RIG; bloc auriculo-ventriculaire complet et pneumonie à éosinophiles signalés après la mise sur le marché du produit. Aucune étude n'a été menée sur Alecensaro chez la femme enceinte; des études non cliniques sur la reproduction ont cependant indiqué un risque d'atteinte du fœtus et d'avortement médicamenteux. In vitro, l'alectinib est aneugénique, mais pas mutagénique ou clastogénique. L'innocuité d'Alecensaro n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou grave. Les données d'innocuité chez les patients qui présentent d'importantes comorbidités et/ou des toxicités irréversibles causées par un traitement antérieur, dont le crizotinib, sont limitées.

Dans l'ensemble, les RI associées à l'utilisation d'Alecensaro ont semblé plutôt légères ou modérées et maîtrisables. Des RI graves pouvant mettre la vie en danger peuvent survenir durant le traitement au moyen du produit; un grand nombre d'entre elles sont communes aux autres médicaments de la même classe et connues des professionnels de la santé canadiens. Une surveillance des RI et des RIG inattendues associées au produit doit être faite après sa mise sur le marché, conformément au plan de gestion des risques (PGR). Santé Canada a évalué le PGR et l'a jugé acceptable.

En résumé, Alecensaro a montré une activité antitumorale significative sur le plan clinique chez les patients atteints du CPNPC ALK-positif, localement avancé (pour lequel il n'existe aucun traitement curatif) ou métastatique ayant déjà été traités au crizotinib. Relativement à l'indication proposée pour traiter une maladie qui met la vie en danger, qui est incurable et qui n'est pas maîtrisable au moyen des autres traitements offerts au Canada, nous avons jugé que les bienfaits cliniques d'Alecensaro l'emportaient sur les risques qui lui sont associés. Dans leur ensemble, les données fournies dans la présentation constituent une preuve clinique prometteuse indiquant qu'Alecensaro a le potentiel de procurer une efficacité significativement supérieure et/ou une réduction significative des risques lui permettant d'offrir un meilleur profil bienfaits-risques général que les autres traitements offerts sur le marché pour l'indication proposée. Les bienfaits cliniques devront être validés par les résultats des études de confirmation en cours.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Alecensaro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.