Sommaire des motifs de décision portant sur Galafold

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Galafold est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Galafold

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Galafold

Mise à jour : 2023-08-10

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Galafold, un produit dont l'ingrédient médicinal est migalastat (sous forme de chlorhydrate de migalastat). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Identifications numériques de drogues (DINs):

  • DIN 02468042 - 123 mg, migalastat, capsule, administration orale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
PDN Nº 276328 2023-06-22 Délivrance d’un AC 2023-07-28 Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit pharmaceutique de Amicus Therapeutics UK Ltd. à Amicus Therapeutics Canada Inc. Un AC a été délivré.
SPDN No 262810 2022-03-28 Délivrance d’un AC 2023-03-23 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour élargir l'indication, pour fournir des données sur l’innocuité et l’efficacité à long terme et de mettre à jour la liste des mutations susceptibles et non susceptibles d’être traitées. L'indication a été élargie aux patients âgés de 12 ans et plus, avec une spécification de poids (≥ 45 kg). La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Indications, Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, Posologie et administration, Mode d’action et pharmacologie clinique, et Essais cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.
SPDN No 247824 2021-01-08 Délivrance d’un AC 2021-12-16 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'efficacité, et la faire passer au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Posologie et administration, Pharmacologie clinique, et Essais cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré.
SPDN No 215579 2018-04-19 Délivrance d’un AC 2019-03-28 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité et l’efficacité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Effets indésirables, Posologie et administration, Mode d’action et pharmacologie clinique, et Essais cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02468042) Sans objet Date de la première vente :
2018-01-15
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 196956 2016-07-15 Délivrance d'un AC
2017-09-05
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Galafold

SMD émis le : 2017-12-13

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Galafold.

Migalastat
123 mg de migalastat (sous forme de chlorhydrate de migalastat), capsule, voie orale

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02468042

Amicus Therapeutics UK Ltd.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 196956

 

Le 5 septembre 2017, Santé Canada a émis à l'intention d'Amicus Therapeutics UK Ltd. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Galafold.

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-nocivités-incertitudes de Galafold est considéré comme étant favorable pour le traitement à long terme des adultes présentant un diagnostic confirmé de maladie de Fabry (déficit en α-galactosidase [α-Gal A]) et une mutation de l'enzyme α-Gal A considérée comme étant sensible au moyen d'un essai in vitro.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Galafold a été autorisé pour le traitement à long terme des adultes présentant un diagnostic confirmé de maladie de Fabry (déficit en α-galactosidase [α-Gal A]) et une mutation de l'enzyme α-Gal A considérée comme étant sensible au moyen d'un essai in vitro. Galafold est classé comme un produit divers à visée digestive et métabolique.

Le traitement par Galafold devrait être instauré et supervisé par des médecins spécialistes qualifiés dans le diagnostic et le traitement de la maladie de Fabry.

Les données cliniques appuyant l'efficacité de Galafold pour le traitement des patients atteints de la maladie de Fabry et porteurs de mutations sensibles sont limitées. Dans les essais cliniques, la réaction des personnes au traitement par Galafold variait considérablement entre les patients porteurs de mutations sensibles. La réponse des patients au traitement ou l'échec de celui-ci devraient être évalués lors de la mise en place de Galafold et faire l'objet d'une surveillance périodique par la suite (tous les six mois ou plus souvent) pendant toute la durée du traitement.

Galafold n'est pas indiqué et ne devrait pas être utilisé chez les patients porteurs de mutations non sensibles. Son efficacité n'a pas été démontrée chez ces patients. Galafold pourrait entraîner une perte nette de l'activité de l'enzyme α-Gal A chez les patients porteurs de mutations non sensibles, ce qui pourrait aggraver l'état pathologique.

Galafold ne devrait pas être utilisé en concomitance avec un traitement enzymatique de remplacement.

Les essais cliniques avec Galafold incluaient un petit nombre de patients âgés d'au moins 65 ans. L'ajustement de la posologie n'est pas attendu dans cette population.

L'innocuité et l'efficacité de Galafold chez les patients pédiatriques (< 18 ans) n'ont pas été établies. Par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication d'utilisation dans la population pédiatrique.

Galafold est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à l'un des ingrédients de la préparation ou à l'une des composantes de son contenant.

Galafold a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Galafold (123 mg de migalastat, sous forme de chlorhydrate de migalastat) est offert sous la forme de capsule. En plus de l'ingrédient médicinal, la capsule contient une encre de marquage noire, de la gélatine, de l'indigotine (colorant bleu FD&C no 2), du stéarate de magnésium, de l'amidon prégélatinisé et du dioxyde de titane.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Galafold approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Galafold a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Galafold a un profil avantages-nocivités-incertitudes favorable pour le traitement à long terme des adultes présentant un diagnostic confirmé de maladie de Fabry (déficit en alpha-galactosidase [α-Gal A]) pouvant faire l'objet d'une mutation de l'enzyme α-Gal A considérée comme étant sensible par un essai in vitro.

La maladie de Fabry est une maladie de surcharge lysosomale progressive liée au chromosome X dont l'incidence estimée est d'environ 1 cas pour 100 000 personnes. Au Canada, moins de 500 personnes sont atteintes de la maladie de Fabry. Les mutations du gène α-galactosidase A (GLA) entraînent un déficit de l'enzyme lysosomale α-galactosidase A (α-Gal A) nécessaire pour le métabolisme des substrats glycosphingolipidiques. La réduction de l'activité de l'α-Gal A entraîne une accumulation des glycosphingolipides, principalement le globotriaosylcéramide (GL-3) et la globotriaosylsphingosine (lyso-Gb3). Les symptômes et signes de la maladie de Fabry sont notamment la douleur, l'insuffisance rénale, la myocardiopathie, les événements vasculaires cérébraux, les symptômes gastro-intestinaux et la mortalité prématurée. Le lyso-Gb3 dans le plasma peut être un marqueur biologique utile pour le diagnostic et le suivi du traitement de la maladie de Fabry.

Le traitement enzymatique substitutif (TES) est le traitement autorisé à l'heure actuelle pour la maladie de Fabry et se traduit par des perfusions intraveineuses d'une des deux enzymes synthétiques, l'agalsidase bêta ou l'agalsidase alfa, toutes les deux semaines et tout au long de la vie du patient. Le TES est associé à un certain nombre de limitations liées à des réactions à la perfusion, à la formation d'anticorps et au fardeau pour les patients et leur famille de perfusions tout au long de leur vie.

Galafold s'est révélé être efficace chez les adultes atteints de la maladie de Fabry et présentant une mutation de l'enzyme α-Gal A. L'autorisation de mise sur le marché était fondée sur deux études pivots de phase III terminées et sur une étude de prolongation ouverte en cours. Une étude terminée était une étude contrôlée avec comparateur actif (TES) chez des patients ayant reçu un TES et l'autre étude était une étude contrôlée par placebo chez des patients naïfs de TES. Les paramètres évalués dans les deux études de phase III étaient pertinents sur le plan clinique pour la maladie de Fabry. Il a été démontré que Galafold stabilisait la fonction rénale, c.-à-d. le taux de filtration glomérulaire (TFG) pendant une période allant jusqu'à 30 mois. La fonction rénale était meilleure chez les patients traités par Galafold que chez les patients non traités et elle était comparable à celle observée chez les patients qui avaient reçu un TES. Le traitement à long terme par Galafold a également conduit à une réduction significative des indices de masse ventriculaire gauche (IMVG) chez les patients naïfs de TES et les patients ayant reçu un TES. Une incidence plus faible d'événements cliniques composites (rénaux, cardiaques, vasculaires cérébraux ou décès) a été observée chez les patients traités par Galafold comparativement aux patients ayant reçu un TES. Le traitement par Galafold était associé à une réduction des substrats liés à la maladie, du GL-3 et du lyso-Gb3 dans le plasma.

Il a été démontré que Galafold était globalement sûr et bien toléré. La réaction indésirable au médicament la plus courante, qui survenait chez plus de 10 % des patients, était les céphalées. Les événements indésirables étaient généralement d'intensité légère à modérée et n'étaient pas liés au traitement. Deux patients ont connu des événements indésirables graves considérés comme possiblement liés au traitement par Galafold : la protéinurie chez un patient et la paresthésie et la fatigue chez l'autre patient.

De nombreuses incertitudes sont apparues dans les données. Une importante incertitude découle du mode d'action de Galafold, la réponse individuelle au traitement variant considérablement chez les patients présentant différentes mutations sensibles. En outre, des études cliniques de phase III ont été menées chez des patients atteints de la maladie de Fabry et porteurs de moins de 17 % des mutations classées comme étant « sensibles » dans la monographie de produit. Puisque la réponse individuelle à Galafold est hétérogène en présence de mutations sensibles, on ignore si tous les patients porteurs de mutations sensibles répondraient adéquatement au traitement. Chez les patients qui ne sont pas porteurs de mutations sensibles, qui reçoivent un mauvais dosage ou qui sont atteints d'une insuffisance rénale grave, Galafold peut théoriquement aggraver l'état pathologique. Par conséquent, la réponse des patients au traitement devrait faire l'objet d'une surveillance périodique lorsque les patients amorcent un traitement par Galafold.

Dans le cas d'une maladie génétique rare, une expérience clinique limitée est attendue. Environ 16 % des mutations sensibles étaient représentées dans les études de phase III. Un nombre insuffisant de patients qui étaient des personnes âgées ((≥ 65 ans), des enfants (< 18 ans) ou qui étaient atteints d'insuffisance rénale ont été admis pour évaluer correctement l'innocuité et l'efficacité dans ces populations. Aucune donnée n'était disponible chez les patients ≥ 75 ans, <16 ans et chez les patients qui étaient atteints d'insuffisance rénale grave ou d'insuffisance hépatique. Galafold n'a pas été étudié en association avec le TES. Une étude sur les interactions médicamenteuses a montré qu'une seule dose de Galafold augmentait de cinq fois l'exposition à l'agalsidase.

On ignore l'effet de Galafold sur la fertilité de l'homme. L'ingrédient médicinal de Galafold, le migalastat, nuisait à la fertilité des rats mâles à des doses pertinentes sur le plan clinique. Ces effets indésirables étaient réversibles après l'arrêt du traitement.

Les préoccupations et les incertitudes concernant l'innocuité ont été prises en compte dans l'étiquetage et le plan de gestion des risques (PGR). Amicus Therapeutics UK Ltd. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Galafold. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Galafold a été accepté.

Dans l'ensemble, les données non cliniques et les études cliniques ont démontré que Galafold présente un profil avantages-nocivités-incertitudes favorable. La monographie de produit de Galafold comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Galafold?

Étapes importantes de la présentation: Galafold

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2016-03-07
Dépôt de la présentation : 2016-07-15
Examen préliminaire  
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : 2016-09-06
Réponse déposée : 2016-09-26
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2016-11-08
Examen  
Évaluation biopharmaceutique terminée : 2017-07-05
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : 2017-07-27
Évaluation de la qualité terminée : 2017-08-23
Évaluation clinique terminée : 2017-08-30
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : 2017-08-31
Délivrance de l'Avis de conformité par le Directeur Général, Direction des produits thérapeutiques : 2017-09-05

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Galafold est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

La maladie de Fabry est un trouble de surcharge lysosomale liée au chromosome X causé par l'activité déficiente de l'enzyme α-galactosidase A (α-Gal A), et par le dépôt subséquent de glycosylphingolipides dans les tissus de tout le corps, en particulier le rein, le cœur et le cerveau. La maladie de Fabry est causée par des mutations du gène α-galactosidase A (GLA). Plus de 800 mutations différentes du gène GLA ont été signalées chez les patients atteints de la maladie de Fabry. Parmi celles-ci, plus de 60 % sont des mutations faux-sens qui entraînent la substitution d'un seul acide aminé. Un grand nombre des protéines mutées sont totalement ou partiellement compétentes sur le plan catalytique, mais leur structure est instable, ce qui entraîne une réduction des niveaux de lysosomes pour décomposer le globotriaosylcéramide (GL-3) et d'autres substrats lipidiques. L'instabilité des protéines varie considérablement entre les différentes formes mutantes de protéines α-Gal A.

L'ingrédient médicinal de Galafold, le migalastat, est un inhibiteur réversible spécifique puissant en mode compétitif de l'enzyme humaine α-Gal A et également un stabilisant structurel spécifique des enzymes de type sauvage et de nombreuses formes mutantes de l'α-Gal A. Certaines mutations faux-sens sont sensibles au traitement par migalastat. La liaison stabilise des formes mutantes spécifiques (les génotypes correspondants sont appelés des mutations « sensibles »), augmente l'activité de l'α-Gal A et réduit les niveaux cellulaires de substrats accumulés, du GL-3 et de la globotriaosylsphingosine (lyso-Gb3). Environ 30 à 50 % des patients atteints de la maladie de Fabry sont porteurs de mutations sensibles. La plupart des mutations classées comme étant sensibles sont associées au phénotype classique de la maladie.

Chez les patients porteurs de mutations non sensibles dans les études cliniques de phase II et de phase III, le produit Galafold 123 mg (équivalant à 150 mg de chlorhydrate de migalastat [HCI]) administré tous les deux jours donnait lieu à une augmentation significative par rapport au début de l'étude des taux plasmatiques de lyso-Gb3 et du GL-3 dans l'urine chez tous les patients de sexe masculin et chez 80 % des patients de sexe féminin. L'augmentation provoquée par Galafold du GL-3 ou du lyso-Gb3 révèle une inhibition de l'α-Gal A.

Une étude approfondie de l'intervalle QT a démontré que le migalastat sous forme de chlorhydrate de migalastat administré à une dose thérapeutique (150 mg) ou à une dose suprathérapeutique (1 250 mg) n'avait pas d'effet sur l'intervalle QTc.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Galafold approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Galafold a été principalement évaluée dans deux études pivots de phase III, l'étude AT1001-012 et l'étude AT1001-011, ainsi que dans une étude de prolongation ouverte. Les études cliniques de phase III ont été menées chez des patients atteints de la maladie de Fabry et porteurs de 43 (< 17 %) des mutations sensibles énumérées dans la monographie de produit de Galafold.

Étude AT1001-012

L'étude AT1001-012, désignée comme l'étude chez les patients ayant déjà reçu un traitement enzymatique substitutif (TES), était une étude avec comparateur actif, ouverte, randomisée et d'une durée de 18 mois qui évaluait l'efficacité et l'innocuité de Galafold (123 mg de migalastat équivalant à 150 mg de chlorhydrate de migalastat [HCl]) comparativement au TES (agalsidase bêta ou agalsidase alfa). L'étude incluait des patients de sexe masculin et féminin (84 % de race blanche) atteints de la maladie de Fabry qui avaient reçu un TES avant de commencer l'étude et qui étaient porteurs de mutations sensibles (d'après un essai in vitro validé par les bonnes pratiques de laboratoire (BPL), nombre de patients [n] = 52). Au début de l'étude, 53 % des patients présentaient des troubles neurologiques, 72 % souffraient de troubles cardiaques et 75 % des patients avaient des troubles rénaux. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 1,5:1 pour passer au Galafold (150 mg de chlorhydrate de migalastat, tous les deux jours) ou poursuivre le TES. Après 18 mois de traitement, les patients du groupe de TES passaient au Galafold (150 mg de chlorhydrate de migalastat tous les deux jours) et les patients du groupe Galafold poursuivaient le même traitement pendant une période de prolongation de 12 mois.

Les paramètres primaires d'efficacité étaient les taux de variation annualisés du taux de filtration glomérulaire estimé au moyen de l'équation CKD-EPI utilisant la créatinine (DFGeCKD-EPI) et du taux de filtration glomérulaire mesuré en fonction de la clairance d'iohexol (mGFRiohexol). Les caractéristiques démographiques étaient comparables dans les deux groupes de traitement. Les antécédents médicaux, les traitements antérieurs et les médicaments concomitants étaient comparables entre les groupes. Le DFGeCKD-EPI moyen était de 89,6±22,2 mL/min/1,73 m2 au début de l'étude pour le groupe Galafold et de 95,8±19,2 mL/min/1,73 m2 dans le groupe TES. Le mGFRiohexol moyen était de 82,4±18,1 mL/min/1,73 m2 au début de l'étude pour le groupe Galafold et de 83,6±23,9 mL/min/1,73 m2 pour le groupe TES. Tous les patients présentaient une protéinurie au début de l'étude, d'après le rapport protéines/créatinine urinaires (groupe Galafold : 19,9±21,5 mg/mmol; groupe TES : 12,8±16,3 mg/mmol). Par conséquent, on considérait que ces patients étaient atteints d'une insuffisance rénale légère associée à une protéinurie.

Les résultats ont démontré que le produit Galafold et le TES ont des effets comparables sur la fonction rénale au cours de la période de traitement de 18 mois chez les patients porteurs de mutations sensibles. Les paramètres co-primaires étaient atteints avec les critères préétablis du chevauchement > 50 % de l'intervalle de confiance (IC) à 95 % et de la différence entre les moyennes des moindres carrés dans 2,2 mL/min/1,73 m2 par an pour le DFGeCKD-EPI et le mGFRiohexol.

Le taux de variation annualisé du DFGeCKD-EPI était comparable entre les groupes de traitement et respectait les mesures préétablies de comparabilité; 100 % de la largeur de l'IC à 95 % du groupe Galafold (-2,3, 1,5 mL/min/1,73 m2) était comprise dans la limite inférieure de l'IC à 95 % du groupe TES (-3,6, 1,6 mL/min/1,73 m2) et la différence entre les moyennes des moindres carrés des groupes de traitement était < 2,2 mL/min/1,73 m2 (Galafold, -0,4 mL/min/1,73 m2; TES, -1,0 mL/min/1,73 m2). Le taux de variation annualisé du mGFRiohexol était comparable entre les groupes de traitement et respectait les mesures préétablies de comparabilité; 100 % de la largeur de l'IC à 95 % du groupe Galafold (-7,7, -1,1 mL/min/1,73 m2) était comprise dans la limite inférieure de l'IC à 95 % du groupe TES (-7,8, 1,3 mL/min/1,73 m2) et la différence entre les moyennes des moindres carrés des groupes de traitement était <2,2 mL/min/1,73 m2 (Galafold, -4,4 mL/min/1,73 m2; TES, -3,2 mL/min/1,73 m2).

Tous les paramètres secondaires d'évaluation de l'efficacité liés au TFG, le taux de variation annualisé utilisant l'équation MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) du DFGeMDRD et la variation par rapport au début de l'étude du DFGeCKD-EPI, du DFGeMDRD et du mGFRiohexol, étaient conformes aux paramètres primaires d'efficacité. Après 18 mois, une réduction accrue des protéines urinaires sur une période de 24 heures a été observée dans le groupe TES comparativement au groupe Galafold. Il convient de noter que le groupe TES avait des valeurs plus élevées au début de l'étude, comparativement au groupe Galafold.

Le résultat clinique composite (pourcentage des sujets présentant un événement rénal, cardiaque ou vasculaire cérébral ou décédés au cours de la période de traitement de 18 mois) était de 29 % dans le groupe Galafold et de 44 % dans le groupe TES.

Les taux plasmatiques de lyso-Gb3 demeuraient faibles et stables chez les patients porteurs de mutations sensibles dans les deux groupes de traitement au cours de la période de traitement de 18 mois. Chez deux patients de sexe masculin porteurs de mutations non sensibles, les taux plasmatiques de lyso-Gb3 ont augmenté par rapport au début de l'étude après le passage du TES au Galafold.

L'indice de masse ventriculaire gauche (IMVG) tel qu'évalué par une échocardiographie (ECHO) a diminué entre le début de l'étude et le 18e mois chez les patients du groupe Galafold (variation moyenne, -6,6 g/m2), et sa diminution était moindre par rapport au début de l'étude chez les patients du groupe TES (variation moyenne, -2,0 g/m2). Une réduction plus forte a été observée chez les patients atteints d'une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) au début de l'étude (variation moyenne, -8,4 g/m2, n = 13). Les hommes du groupe Galafold présentaient une augmentation de l'activité de l'α-Gal A dans les leucocytes entre le début de l'étude et le 18e mois.

Les données recueillies après 30 mois montrent la durabilité de la réponse au traitement à long terme par Galafold pour les deux paramètres primaires, le DFGeCKD-EPI et le mGFRiohexol. Les données ont révélé une réduction de l'IMVG après le traitement à long terme par Galafold, cette réduction étant plus importante chez les patients atteints d'une HVG au début de l'étude. Grâce au Galafold, les taux plasmatiques de lyso-Gb3 demeuraient faibles au cours d'une période de 30 mois.

Étude AT1001-011

L'étude AT1001-011, désignée comme l'étude menée chez les patients n'ayant jamais reçu de TES, était une étude randomisée, à double insu, contrôlée par placebo de six mois comportant une période ouverte de 18 mois. L'étude évaluait l'efficacité et l'innocuité de Galafold chez les patients de sexe masculin et féminin (97 % de race blanche) atteints de la maladie de Fabry qui n'avaient jamais été traités par un TES ou qui avaient déjà reçu un TES, mais dont le traitement avait été interrompu au moins six mois auparavant et qui étaient porteurs de mutations sensibles (d'après un essai préliminaire in vitro, n = 67). Les patients ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 1:1 pour recevoir Galafold tous les deux jours ou un placebo pendant six mois (phase I), suivis de la phase II durant laquelle les patients du groupe Galafold ont continué à recevoir le produit Galafold tous les deux jours (le groupe G-G) et les patients du groupe placebo sont passés au Galafold tous les deux jours (le groupe P-G) pendant six mois, suivis d'une phase de prolongation ouverte, durant laquelle tous les patients ont continué à recevoir le traitement par Galafold pendant 12 mois.

Le paramètre primaire, la proportion de patients présentant une réduction de ≥ 50 %, entre le début de l'étude et le 6e mois, du nombre moyen d'inclusions de GL-3 dans les capillaires interstitiels, n'a pas été atteint. Cependant, la différence moyenne pour le paramètre de variation secondaire du pourcentage de capillaires interstitiels rénaux sans inclusion de GL-3 était plus élevée dans le groupe de traitement par Galafold (7,3 %) comparativement au groupe placebo (1,3 % p = 0,042). L'analyse a posteriori après six mois chez les patients considérés comme étant porteurs de mutations sensibles d'après un essai in vitro validé par les BPL a démontré une réduction beaucoup plus importante, sur le plan statistique, des inclusions moyennes de GL-3 dans les capillaires interstitiels pour le groupe Galafold (-0,25 ±0,10; -39 %, n = 25) comparativement au groupe placebo (+0,07±0,13; +14 %, n = 20) (p = 0,008).

Douze mois après (phase 2), la réduction du nombre moyen d'inclusions de GL-3 par capillaire interstitiel demeurait stable dans le groupe G-G et aucune réduction supplémentaire n'était observée. Chez les patients qui passaient du placebo au Galafold (le groupe P-G), une réduction significative, sur le plan statistique, du nombre moyen d'inclusions de GL-3 par capillaire interstitiel a été démontrée au 12e mois (-0,33 ± 0,15; -58 %, n = 17) (p = 0,014). Des réductions qualitatives des taux de GL-3 ont été observées dans diverses cellules rénales : les prodocytes, les cellules mésangiales et les cellules endothéliales glomérulaires, sur 12 mois de traitement par Galafold.

Après six mois, une diminution significative sur le plan statistique du lyso-Gb3 dans le plasma a été démontrée chez les patients porteurs de mutations sensibles dans le groupe Galafold comparativement au groupe placebo. Entre le 6e et le 12e mois, les taux plasmatiques réduits de lyso-Gb3 chez les patients porteurs de mutations sensibles du groupe G-G se maintenaient, et ceux du groupe P-G démontraient une diminution significative sur le plan statistique des taux plasmatiques de lyso-Gb3 au cours de la phase 2 comparativement à la phase 1.

Chez les patients porteurs de mutations sensibles, aucune différence cliniquement significative de la fonction rénale n'a été observée pendant la période initiale de l'étude contrôlée par placebo de six mois. Pendant l'étude comportant une période ouverte, la fonction rénale est demeurée stable pendant une période de traitement par Galafold allant jusqu'à 24 mois chez les patients porteurs de mutations sensibles. Après 18/24 mois de traitement par Galafold, la variation annualisée moyenne du DFGeCKD-EPI était de -0,30 mL/min/1,73 m2 (IC à 95 % : -1,65, 1,04; n = 41).

Chez les patients porteurs de mutations sensibles, aucune différence cliniquement significative dans l'IMVG ou d'autres paramètres échocardiographiques n'a été observée pendant la période initiale de l'étude contrôlée par placebo de six mois. Après 24 mois, la variation moyenne de l'IMVG par rapport au début de l'étude était de -7,7 g/m2 (IC à 95 % : -15,4, -0,01; n = 27). Des réductions plus importantes ont été observées chez les patients qui étaient atteints d'une HVG au début de l'étude et dont la variation moyenne de l'IMVG, du début de l'étude aux 18e/24e mois, était de -18,6 g/m2 (IC à 95 % : -38,2, 1,0; n = 8). D'autres réductions de l'IMVG ont été démontrées chez des patients porteurs de mutations sensibles qui poursuivaient le traitement par Galafold dans l'étude de prolongation de longue durée.

Analyse globale de l'efficacité

Il a été démontré que Galafold stabilisait la fonction rénale (TFG) pendant une période allant jusqu'à 30 mois. L'effet sur la fonction rénale était comparable à celui observé avec le TES et meilleur que celui signalé chez les patients atteints de la maladie de Fabry et non traités. Le traitement par Galafold a conduit à une réduction significative de l'IMVG après 18 mois chez les patients qui avaient été traités par TES comparativement à une réduction moindre chez les patients qui poursuivaient le TES. La réduction de l'IMVG se maintenait après 30 mois de traitement par Galafold, cette réduction étant plus importante chez les patients atteints d'une HVG au début de l'étude. Des réductions similaires de l'IMVG ont été observées chez les patients qui n'avaient pas reçu de TES pendant une période de traitement allant jusqu'à 24 mois. Après 18 mois de traitement, une incidence plus faible d'événements cliniques composites (rénaux, cardiaques ou vasculaires cérébraux) était remarquée avec le traitement par Galafold (29 %) comparativement au TES (44 %). Le traitement par Galafold était associé à une augmentation de l'activité de l'α-Gal A endogène et à une réduction des substrats liés à la maladie, du GL-3 dans les capillaires interstitiels rénaux et du lyso-Gb3 dans le plasma.

La réduction du lyso-Gb3 dans le plasma chez les patients porteurs de mutations sensibles variait considérablement entre les patients porteurs de différents types de mutations sensibles de l'enzyme α-Gal A et aussi entre les patients porteurs de la même mutation sensible. Une réduction variable du lyso-Gb3 dans le plasma a également été observée chez les patients par rapport aux patientes.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Galafold a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

  • Galafold (migalastat) est indiqué dans le traitement à long terme des adultes et des adolescents âgés de 16 ans et plus qui présentent un diagnostic confirmé de maladie de Fabry (déficit en α-galactosidase A) et qui sont porteurs d'une mutation sensible.

Pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante avec des restrictions d'utilisation :

  • Galafold (migalastat) est indiqué dans le traitement à long terme des adultes présentant un diagnostic confirmé de maladie de Fabry (déficit en α-galactosidase [α-Gal A]) et une mutation de l'enzyme α-Gal A considérée comme étant sensible par un essai in vitro.
  • Le traitement par Galafold devrait être instauré et supervisé par des médecins spécialistes qualifiés dans le diagnostic et le traitement de la maladie de Fabry.
  • Les données cliniques appuyant l'efficacité de Galafold pour le traitement des patients atteints de la maladie de Fabry et porteurs de mutations sensibles sont limitées. Dans les essais cliniques, la réaction des personnes au traitement par Galafold variait considérablement entre les patients porteurs de mutations sensibles. La réponse des patients au traitement ou l'échec de celui-ci devraient être évalués lors de la mise en place de Galafold et faire l'objet d'une surveillance périodique par la suite (tous les six mois ou plus souvent) pendant toute la durée du traitement.
  • Restrictions d'utilisation importantes : Galafold n'est pas indiqué et ne devrait pas être utilisé chez les patients porteurs de mutations non sensibles. L'efficacité n'a pas été démontrée chez ces patients. Galafold pourrait entraîner une perte nette de l'activité de l'enzyme α-Gal A chez les patients porteurs de mutations non sensibles, ce qui pourrait aggraver l'état pathologique. Galafold ne devrait pas être utilisé en concomitance avec un traitement enzymatique de remplacement.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Galafold approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le programme clinique concernant le produit Galafold (migalastat) pour la maladie de Fabry était composé de 20 études chez des patients ou volontaires sains de dix études de phase I, de six études de phase II et de quatre études de phase III. Deux des quatre études de phase III étaient terminées (l'étude menée chez 67 patients n'ayant jamais reçu de TES pendant une période allant jusqu'à 24 mois et l'étude menée chez 57 patients ayant déjà reçu un TES et traités pendant une période allant jusqu'à 30 mois, décrites dans la section Efficacité clinique) et parmi deux études de prolongation de longue durée non comparatives, une étude a été interrompue.

Étude AT1001-011

Dans l'étude menée chez des patients n'ayant jamais reçu de TES, pendant la phase 1 (la phase de l'étude à double insu, contrôlée par placebo, d'une durée de six mois), la fréquence d'événements indésirables (EI) apparus pendant le traitement était globalement similaire pour le produit Galafold et le placebo : 31 (91 %) dans le groupe Galafold et 30 (91 %) dans le groupe placebo. Les EI les plus souvent signalés (≥ 10 %) dans le groupe Galafold étaient les céphalées, la rhinopharyngite, les nausées, la fatigue, la pyrexie et la paresthésie. Les EI signalés à une fréquence plus élevée (≥ 10 % de différence) dans le groupe Galafold comparativement au groupe placebo étaient les céphalées et la rhinopharyngite. Le pourcentage global de patients qui subissaient des réactions indésirables aux médicaments (RIM) définies comme étant absolument, probablement ou potentiellement liées au médicament à l'étude, était de 44 % dans le groupe Galafold et de 27 % dans le groupe placebo. Les RIM signalées chez ≥ 3 % des patients du groupe Galafold et non signalées dans le groupe placebo étaient notamment la diarrhée, les nausées, la défécation impérieuse, l'inflammation, la prise de poids, l'augmentation de la pression artérielle, les torticolis, la myalgie, la paresthésie, les étourdissements, l'hyperesthésie, l'hypoesthésie, la dépression et les éruptions cutanées.

Pendant la phase 2 (tous les patients traités par Galafold pendant six mois), un pourcentage plus faible de patients (79 %) a signalé des EI comparativement aux patients de la phase 1 (91 %). Le pourcentage de patients qui ont signalé des RIM est de 27 % dans le groupe placebo-Galafold (P-G) et de 12 % dans le groupe Galafold-Galafold (G-G).

Pendant la phase 3 (tous les patients traités par Galafold pendant 12 mois), au total, 48 (84 %) patients ont subi au moins 1 EI. Douze (21 %) patients ont signalé des RIM. L'EI le plus souvent signalé (≥ 5 %) est la protéinurie, constatée chez 5 patients (9 %).

Deux événements indésirables graves (EIG) ont conduit à l'arrêt de l'étude. Ces deux événements sont survenus pendant la phase 2 et ont été jugés probablement non liés au traitement par Galafold. La fréquence des EIG a augmenté, passant de 6 % durant la phase 1 à 19 % durant les études de prolongation ouvertes (phases 2 et 3). Cependant, les analyses a posteriori et d'autres données sur l'innocuité ont révélé que la fréquence des EI n'augmentait pas au fil du temps.

Étude AT1001-012

Dans l'étude menée chez des patients ayant déjà reçu un TES, le nombre de sujets ayant subi au moins un EI pendant l'étude était comparable entre les groupes de traitement (94 % dans le groupe Galafold et 95 % dans le groupe TES). Les EI les plus souvent signalés (≥ 10 %) dans le groupe Galafold sont la rhinopharyngite, les céphalées, les étourdissements, la grippe, les douleurs abdominales, la diarrhée, les nausées, l'infection des voies respiratoires supérieures, l'infection des voies urinaires et la dorsalgie. L'infection des voies respiratoires supérieures et la dorsalgie ont été plus souvent signalées dans le groupe Galafold comparativement au groupe TES et sont survenues chez ≥ 10 % des patients des deux groupes de traitement. Un plus grand nombre de RIM ont été signalées dans le groupe Galafold comparativement au groupe TES sur une période de 18 mois (respectivement 39 % et 14 %). Aucun patient n'a arrêté le traitement en raison des EI. Un nombre plus faible d'événements indésirables graves (EIG) ont été signalés dans le groupe Galafold comparativement au groupe TES (respectivement 19 % et 33 %).

Analyse globale de l'innocuité

Les événements indésirables les plus souvent signalés (≥ 10 %) chez les patients traités par Galafold sont la rhinopharyngite, les céphalées, les étourdissements, la grippe, les douleurs abdominales, la diarrhée, les nausées, l'infection des voies respiratoires supérieures, l'infection des voies urinaires et la dorsalgie. Il y a eu peu d'abandons dus aux EIG (sept cas dans les études de phase II et III), et la plupart de ces abandons étaient liés aux affections concomitantes sous-jacentes de la maladie de Fabry. Dans le cadre du programme clinique, quatre patients ont connu des événements indésirables considérés comme liés au Galafold (vomissements, hypertension, protéinurie, vomissements et diarrhée) qui ont conduit à l'abandon du traitement.

Deux décès ont été signalés à ce jour pendant le programme clinique. Ces décès sont survenus pendant l'étude de prolongation de longue durée AT1001-041 de phase III et ont été évalués comme n'étant pas attribuables au traitement par Galafold. Dans les études de phase III, deux sujets ont présenté des EIG considérés comme étant liés Galafold : la protéinurie chez un sujet, et la fatigue et la paresthésie chez un autre. Aucun EIG lié au traitement n'a été signalé durant les essais en phase précoce.

Dans les études de phases I, II et III, aucune variation ou tendance ayant une signification clinique n'a été observée en ce qui concerne les paramètres des signes vitaux ou les observations réalisées dans le cadre de l'examen physique. Aucune tendance liée à la dose n'a été observée et il n'existait pas de différence entre le produit Galafold et les traitements comparatifs (placebo ou TES) en ce qui a trait aux paramètres d'innocuité. Il n'y avait aucune tendance cliniquement significative pour l'un des paramètres d'électrocardiogramme (ECG). Aucun des changements ECG n'a été considéré comme une RIM. Une étude approfondie de l'intervalle QT a démontré que le produit Galafold administré à une dose thérapeutique (150 mg) ou à une dose suprathérapeutique (1 250 mg) n'avait pas d'effet sur l'intervalle QTc.

Les données et analyses étant limitées, il n'est pas possible de tirer des conclusions définitives concernant les sous-groupes de patients. D'après les renseignements limités sur l'innocuité dans l'étude menée chez des patients ayant déjà reçu un TES, les femmes connaissaient plus d'EI que les hommes (plus d'EI distincts et EI plus fréquents). Dans l'ensemble, aucun patient de plus de 75 ans n'était inclus dans la base de données sur l'innocuité et très peu de patients inclus dans cette base de données avaient plus de 65 ans. Le nombre de patients atteints de la maladie de Fabry et qui ne sont pas de race blanche était trop faible pour tirer des conclusions concernant la race. Les analyses de l'innocuité laissent entendre que la fréquence et la gravité des EI ne sont pas liées à la fonction rénale. Cependant, le nombre de patients atteints d'insuffisance rénale était aussi limité.

Bien que l'effet de Galafold sur la fertilité de l'homme n'ait pas été étudié, aucune infertilité n'a été signalée dans les essais cliniques.

En conclusion, les données collectives sur l'innocuité fournies dans cette présentation de drogue (fondées sur le profil d'EI, les évaluations de laboratoire, les examens physiques, les signes vitaux et les ECG) ont démontré que Galafold (150 mg de chlorhydrate de migalastat, tous les deux jours) était généralement sûr et bien toléré dans le traitement des patients atteints de la maladie de Fabry. Le profil d'innocuité de Galafold a été caractérisé chez un nombre restreint de patients avec une exposition d'une durée relativement courte, compte tenu de la nature chronique de la maladie de Fabry. Bien que cela soit considéré comme acceptable aux fins d'autorisation, le profil d'innocuité de Galafold sera caractérisé plus en détail après l'autorisation.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Galafold approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Les études pharmacologiques et toxicologiques non cliniques appuient l'utilisation du migalastat, l'ingrédient médicinal de Galafold, pour l'indication précisée.

Le migalastat présente un risque de toxicité aiguë et chronique faible et n'est pas mutagène, génotoxique et cancérogène.

Le migalastat pourrait nuire à la fertilité des hommes à des doses pertinentes sur le plan clinique. D'après des études non cliniques menées chez les rats, les effets indésirables sur la fertilité des mâles étaient réversibles après l'arrêt du traitement. Il n'existait pas de changements macroscopiques et histologiques dans le système reproducteur masculin ou de modifications des paramètres de sperme qui pouvaient rendre compte de la réduction de la fertilité. Le mécanisme de la baisse de la fertilité est inconnu.

Dans l'étude sur le développement embryofœtal chez les lapins, une augmentation des décès embryofœtaux liée à la dose, une diminution du poids fœtal moyen, un retard d'ossification et une incidence accrue d'autres anomalies mineures du squelette ont été observés à des doses de migalastat qui étaient toxiques pour la mère. D'après les marges d'exposition pour les humains, ces effets étaient observés à des expositions plasmatiques qui étaient bien supérieures à l'exposition prévue chez les humains. Chez les rates en lactation, le migalastat était excrété dans le lait. Ces risques sont jugés acceptables, compte tenu du besoin médical non comblé pour le traitement de la maladie de Fabry.

La monographie de produit de Galafold présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. Des mesures adéquates de précaution et des mises en garde ont été incluses dans la monographie de produit de Galafold afin de répondre aux préoccupations soulevées en matière d'innocuité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Galafold approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Galafold montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 48 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 et 30 °C) et conservé dans son emballage d'origine afin de les protéger de l'humidité.

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.

Aucun excipient d'origine humaine ou animale n'est utilisé pour la fabrication du produit pharmaceutique.