Sommaire des motifs de décision portant sur Rebinyn

 

Pharmacologie clinique

Les patients atteints d'hémophilie B présentent un déficit en facteur IX (FIX) de coagulation, qui est essentiel à une hémostase efficace. Le traitement par Rebinyn remplace temporairement le FIX de coagulation manquant.

Le FIX est activé par le facteur XIa et par le complexe facteur tissulaire-facteur VII. Au moment de l'activation de Rebinyn, le peptide d'activation comprenant une fraction de polyéthylène glycol de 40 kDa est détaché par clivage, ce qui laisse la molécule de FIX native. Le FIX activé, en association avec le facteur VIII activé, a pour effet d'activer le facteur X, et le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, ce qui mène à la formation d'un caillot.

La pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Rebinyn pour l'indication recommandée.

On a évalué dans une étude de phase I l'innocuité et les paramètres pharmacocinétiques de Rebinyn chez des patients atteints d'hémophilie B ayant reçu un traitement antérieur (taux d'activité du FIX ≤ 2 %) et ne présentant pas de saignement au moyen de trois doses différentes (25, 50 et 100 UI/kg). Les paramètres pharmacocinétiques après une seule dose de Rebinyn et un traitement antérieur par un produit contenant le FIX ont été évalués chez 15 patients adultes (5 patients dans chaque groupe de dose). La récupération différentielle moyenne observée après le traitement par Rebinyn était supérieure à celle observée après le traitement antérieur par le produit contenant le FIX. La demi-vie moyenne de Rebinyn était beaucoup plus longue que celle du produit contenant le FIX déjà utilisé. Après l'administration du Rebinyn, tous les patients de toutes les cohortes de dose présentaient un taux d'activité du FIX > 1 % après 168 heures. En général, Rebinyn a été bien toléré après une seule dose chez les groupes de dose à l'étude. Un patient (1/16) a eu une réaction allergique grave.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Rebinyn approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Rebinyn a été évaluée dans quatre études de phase III (une étude pivot, une étude en situation d'intervention chirurgicale, une étude de prolongation et une étude menée chez les enfants). L'objectif des études de phase III était d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de Rebinyn dans la prophylaxie de routine, la maîtrise et la prévention des épisodes hémorragiques, et la prise en charge périopératoire chez les patients de sexe masculin atteints d'hémophilie B ayant reçu un traitement antérieur (taux d'activité du FIX ≤ 2 %). Les patients ayant reçu un traitement antérieur ont été définis comme des patients traités par d'autres produits à base de FIX pendant au moins 150 jours d'exposition (adolescents et adultes) ou au moins 50 jours d'exposition (enfants). Dans toutes les études, les critères d'exclusion clés comprenaient les éléments suivants : hypersensibilité connue ou soupçonnée au médicament à l'étude ou à des produits connexes, antécédents connus d'inhibiteurs du FIX ou taux actuel d'inhibiteurs ≥ 0,6 unité Bethesda (UB), infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec une charge virale ≥ 400 000 copies/mL ou nombre de lymphocytes CD4+ ≤ 200/µL, autres troubles de la coagulation congénitaux ou acquis, accident thromboembolique artériel antérieur et prise d'immunomodulateurs ou de médicaments chimiothérapeutiques.

Étude pivot (étude 3747)

L'étude 3747 était une étude multicentrique, randomisée, à simple insu et non contrôlée comprenant trois groupes de traitement : traitement prophylactique à raison de 10 ou 40 UI/kg une fois par semaine pendant 52 semaines (patients répartis aléatoirement), ou traitement au besoin pendant 28 semaines. La dose administrée en prophylaxie était de 10 ou 40 UI/kg une fois par semaine. Les saignements légers ou modérés ont été traités par une ou plusieurs injections de 40 UI/kg et les saignements graves, par une injection de 80 UI/kg. Au total, 74 patients adolescents ou adultes ayant reçu un traitement antérieur ont été traités par Rebinyn (traitement prophylactique : 59 et traitement au besoin : 15).

Un total de 345 épisodes hémorragiques ont été traités chez 55 patients durant l'étude pivot. La réponse hémostatique à Rebinyn a été évaluée par les patients pour 341 épisodes hémorragiques : dans 91,3 % des épisodes, la réponse était jugée excellente ou satisfaisante (89,4 % dans le cas des saignements spontanés et 94,8 % dans le cas des saignements traumatiques). La réponse hémostatique a également été analysée selon le siège du saignement : la réponse a été jugée excellente ou satisfaisante dans 91,2 % des épisodes hémorragiques touchant les articulations, 96,3 % des épisodes hémorragiques touchant les muscles/la peau/les tissus mous et 83,3 % des épisodes hémorragiques touchant la bouche/les gencives/le nez. Tous les épisodes hémorragiques ont été classés comme étant légers ou modérés, exception faite d'un épisode hémorragique touchant les articulations qui a été classé comme étant grave.

Sur 345 épisodes hémorragiques, 300 ont été traités à l'aide de 1 injection de Rebinyn, 36 ont été traités à l'aide de 2 injections de Rebinyn et 9 ont été traités à l'aide de 3 injections ou plus de Rebinyn. Le taux médian annualisé de saignement était de 1,04 dans le groupe recevant un traitement prophylactique de 40 UI/kg (nombre de patients [n] = 29) et de 2,93 dans le groupe recevant un traitement prophylactique de 10 UI/kg (n = 30).

Étude en situation d'intervention chirurgicale (étude 3773)

L'étude 3773 était une étude multicentrique, ouverte et non contrôlée visant à évaluer l'efficacité de Rebinyn lors d'interventions chirurgicales majeures. Au cours de l'étude en situation d'intervention chirurgicale menée auprès de 13 patients adolescents et adultes ayant déjà reçu un traitement, les patients ont reçu une injection de 80 UI/kg de Rebinyn le jour même d'une intervention chirurgicale majeure, et des injections de 40 UI/kg pendant une période de 3 semaines après l'intervention, à la discrétion de l'investigateur. Au total, 11 interventions chirurgicales majeures réalisées chez 11 patients (de 15 à 56 ans) ont été déclarées. Dans l'ensemble, les résultats de l'étude démontrent l'effet hémostatique de Rebinyn pendant les interventions chirurgicales réalisées chez la population à l'étude. De plus, le profil d'innocuité associé à une exposition à court terme à Rebinyn pour la prise en charge périopératoire a été jugé généralement acceptable.

Étude de prolongation (étude 3775)

L'étude 3775 était une étude de prolongation des études 3747 et 3773. Il s'agissait d'une étude multicentrique, ouverte et non contrôlée visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité à long terme de Rebinyn dans la prophylaxie et le traitement des saignements auprès de 71 patients. L'étude comptait quatre groupes de traitement : prophylaxie à raison de 10 ou 40 UI/kg une fois par semaine, prophylaxie à raison de 80 UI/kg une fois toutes les deux semaines ou traitement au besoin. Les patients étaient libres de choisir parmi les groupes de traitement offerts, et pouvaient passer d'un groupe de traitement à un autre pendant l'étude.

Un total de 207 épisodes hémorragiques ont été traités chez 71 patients durant l'étude. La réponse hémostatique à Rebinyn a été évaluée par les patients en ce qui concerne 205 épisodes hémorragiques : dans 93,7 % des épisodes hémorragiques, la réponse a été jugée excellente ou satisfaisante. Tous les épisodes hémorragiques ont été classés comme étant légers ou modérés. Les taux moyens et médians annualisés de saignement pour les deux doses du traitement prophylactique étaient comparables à ceux observés dans l'étude pivot 3747. La concentration minimale moyenne du FIX était également comparable à celle observée dans l'étude 3747.

Étude menée chez les enfants (étude 3774)

L'étude 3774 était une étude ouverte visant à évaluer l'efficacité de Rebinyn administré en prophylaxie et au besoin chez des enfants (≤ 12 ans) atteints d'hémophilie B et dont le taux d'activité du FIX était ≤ 2 %. Dans la phase principale de l'étude, 25 patients au total ont été traités par Rebinyn à raison de 40 UI/kg une fois par semaine en prophylaxie; de ce nombre, 24 patients ont reçu le traitement pendant les 52 semaines de l'étude.

Au total, 51 injections de Rebinyn ont été administrées pour traiter 42 épisodes hémorragiques chez 15 patients au cours de l'étude. Tous les épisodes ont été classés comme étant légers ou modérés. Dans la majorité des cas, les saignements étaient d'origine traumatique. Les sièges de saignement les plus fréquents chez les enfants de 7 à 12 ans et les enfants de 1 à 6 ans étaient respectivement les articulations (41,9 %) et le tissu sous-cutané (45,5 %). La majorité des épisodes hémorragiques (36/42) ont été interrompus au moyen de 1 injection; tandis que 5 épisodes hémorragiques ont exigé 2 injections et 1 épisode a exigé 5 injections. Dans 39 des 42 épisodes hémorragiques, la réponse hémostatique au traitement a été jugée excellente ou satisfaisante.

Les taux moyens et médians annualisés de saignement chez la population étudiée étaient comparables à ceux observés chez les adultes dans l'étude 3747. Chez les enfants de 12 ans ou moins, la récupération différentielle était comparable à celle observée chez les adolescents et les adultes (études 3639 et 3747). Cependant, la concentration minimale moyenne du FIX après une dose unique était plus faible et la demi-vie moyenne était plus courte, comparativement à celles observées chez les adolescents et les adultes.

Indication

La présentation de drogue nouvelle portant sur Rebinyn a été déposée pour l'indication suivante :

Rebinyn (facteur IX de coagulation [recombinant], pégylé) est un facteur antihémophilique à action prolongée indiqué chez les adultes et les enfants atteints d'hémophilie B (déficit congénital du facteur IX ou maladie de Christmas) pour :

• la maîtrise et la prévention des épisodes hémorragiques
• la prophylaxie de routine, afin de prévenir les épisodes hémorragiques ou d'en réduire la fréquence
• la maîtrise et la prévention des saignements dans un contexte périopératoire.

Des préoccupations en matière d'innocuité liées à l'utilisation chronique à long terme du produit ont été soulevées lorsque des études non cliniques ont révélé l'accumulation de polyéthylène glycol (PEG) dans les plexus choroïdes (Rebinyn) et la vacuolisation des cellules épithéliales des plexus choroïdes (PEG seul à raison de 45 000 µg de PEG/kg/semaine).

Pour garantir une utilisation sûre et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

Rebinyn (facteur IX de coagulation [recombinant], pégylé) est un facteur antihémophilique indiqué chez les adultes et les enfants atteints d'hémophilie B (déficit congénital du facteur IX ou maladie de Christmas) pour :

• la maîtrise et la prévention des épisodes hémorragiques
• la maîtrise et la prévention des saignements dans un contexte périopératoire.

Rebinyn est également indiqué chez les patients de 18 ans ou plus atteints d'hémophilie B pour :

• la prophylaxie de routine, afin de prévenir les épisodes hémorragiques ou d'en réduire la fréquence.

Analyse globale de l'efficacité

Dans l'ensemble, les résultats concernant l'efficacité obtenus dans le cadre des études mentionnées ci-dessus appuient l'usage de Rebinyn pour le traitement des épisodes hémorragiques et en prophylaxie. Les avantages de Rebinyn ont été démontrés pour la prophylaxie de routine, la maîtrise des épisodes hémorragiques et la prise en charge périopératoire.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rebinyn approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Dans le cadre des études cliniques, 115 patients de sexe masculin ayant reçu un traitement antérieur se sont vu administrer au moins une dose de Rebinyn pour la prophylaxie de routine, la maîtrise des épisodes hémorragiques et la prise en charge périopératoire ainsi que dans le cadre d'une étude de pharmacocinétique à dose unique. Le nombre total de jours d'exposition était de 8 801, soit l'équivalent de 170 années-patients. Au total, 40 patients (35 %) ont été traités pendant plus de 2 ans. Les effets indésirables fréquents (fréquence ≥ 1 %) chez les patients ayant reçu un traitement antérieur étaient le prurit et les réactions au site d'injection. Quoique rares, des réactions d'hypersensibilité et/ou allergiques ont été observées. Le profil d'innocuité de Rebinyn chez les enfants ayant reçu un traitement antérieur était comparable à celui des patients adultes ayant reçu un traitement antérieur dans les études cliniques.

Dans l'ensemble, Rebinyn était généralement bien toléré dans la population à l'étude. Aucun inhibiteur n'a été détecté. Les anticorps liants détectés chez 3 des 74 patients (étude 3747) étaient transitoires et n'avaient aucun effet inhibiteur. Cependant, dans les résultats non cliniques, l'accumulation de PEG dans les plexus choroïdes (Rebinyn) et la vacuolisation des cellules épithéliales des plexus choroïdes (PEG seul à raison de 45 000 µg de PEG/kg/semaine) ont soulevé des préoccupations au sujet des risques potentiels liés à l'utilisation chronique à long terme de Rebinyn chez les humains, en particulier chez les enfants et les personnes âgées. Il est difficile de déterminer les répercussions cliniques de ces résultats. Les études cliniques présentées ne comportaient aucun signal de pharmacovigilance clair associé à l'accumulation de PEG observée; cependant, ces études n'étaient pas spécialement conçues pour évaluer la fonction neurocognitive.

La monographie de produit approuvée de Rebinyn présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rebinyn approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.