Sommaire des motifs de décision portant sur Dupixent

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Dupixent est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Dupixent

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Dupixent

Mise à jour :

2023-02-28

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Dupixent, un produit dont l'ingrédient médicinal est dupilumab. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN):

  • DIN 02470365 – 150 mg/ml dupilumab, solution, administration sous-cutanée (seringue préremplie)
  • DIN 02492504 – 200 mg/1,14 ml dupilumab, solution, administration sous-cutanée (seringue préremplie)
  • DIN 02510049 – 150 mg/ml dupilumab, solution, administration sous-cutanée (stylo prérempli)
  • DIN 02524252 – 200 mg/1,14 ml dupilumab, solution, administration sous-cutanée (stylo prérempli)
  • DIN 02526190 – 100 mg/0,67 ml dupilumab, solution, administration sous-cutanée

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
PM No 266752 2022-08-05 Délivrance d’une LNO 2022-11-03 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour des changements au processus de fabrication et aux contrôles de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM No 266107 2022-07-15 Délivrance d’une LNO 2022-09-13 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour une changement de fournisseur d'un composant de l'emballage ou du dispositif de fermeture d'un contenant primaire. La présentation a été considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM No 265104 2022-06-10 Délivrance d’une LNO 2022-08-03 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour des changements au processus de fabrication et à l’échelle du produit médicamenteux. La présentation a été considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02524252) Sans objet Date de la première vente : 2022-06-23 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PM No 262316 2022-03-11 Délivrance d’une LNO 2022-05-19 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour des nouveaux sites pour les épreuves de contrôle de la qualité du produit médicamenteux. La présentation a été considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN No 257119 2021-09-29 Délivrance d’un AC 2022-05-05 Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d'ajouter des sites alternatifs pour la fabrication et l’essai de la substance médicamenteuse et le stockage de la banque de cellules de travail. Les données ont été examinées et sont considérées acceptables. Un AC a été délivré.
SPDN No 252306 2021-04-30 Délivrance d’un AC 2022-03-25 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication et une nouvelle présentation. L'indication autorisée était : un traitement d'entretien complémentaire chez les patients âgés de 6 à 11 ans atteints d'asthme grave présentant un phénotype éosinophilique/de type 2 ou un asthme dépendant aux corticostéroïdes par voie orale. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré et un nouveau DIN (02526190) a été émis pour la nouvelle présentation. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.
SPDN No 251729 2021-04-15 Délivrance d’un AC 2022-03-09 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour la MP avec de nouvelles données cliniques de l'étude TRAVERSE sur l'asthme et de l'étude AD-1225 sur la dermatite atopique. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Effets indésirables, Pharmacologie clinique, et Essais cliniques. Un AC a été délivré.
SPDN No 253234 2021-05-31 Délivrance d’un AC 2022-01-13 Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d'ajouter une nouvelle présentation. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré et un nouveau DIN (02524252) a été émis pour la nouvelle présentation.
SPDN No 251622 2021-04-12 Délivrance d’un AC 2021-08-17 Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Effets indésirables de la MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré.
SPDN No 248890 2021-01-28 Délivrance d’un AC 2021-06-24 Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d'ajouter un site de fabrication du produit médicamenteux. Les données ont été examinées et sont considérées acceptables. Un AC a été délivré.
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02510049) Sans objet Date de la première vente : 2021-05-27 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
SPDN No 243966 2020-09-15 Délivrance d’un AC 2021-03-24 Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d'ajouter un site de fabrication et d'essai de la substance médicamenteuse. Les données ont été examinées et sont considérées acceptables. Un AC a été délivré.
SPDN No 237081 2020-03-17 Délivrance d’un AC 2021-02-22 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication. L'indication autorisée était : traitement d'entretien complémentaire pour les enfants (âgés de > 6 ans et de < 12 ans) atteints d'une dermatite atopique de modérée à grave. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.
PM No 246167 2020-11-05 Délivrance d’une LNO 2021-02-17 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de modifier des spécifications utilisées pour la libération de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN No 243767 2020-09-09 Délivrance d’un AC 2021-01-20 Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré.
PM No 244653 2020-09-28 Délivrance d’une LNO 2021-01-07 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de constituer une nouvelle banque de cellules de travail. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN No 239184 2020-05-11 Délivrance d’un AC 2020-12-23 Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d'ajouter une ligne de remplissage pour le produit médicamenteux, et une nouvelle présentation. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré et un nouveau DIN (02510049) a été émis pour la nouvelle présentation.
PM No 241953 2020-07-20 Délivrance d’une LNO 2020-11-12 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour mettre à jour des procédures de contrôle utilisées dans le procédé de fabrication. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN No 234105 2019-12-02 Délivrance d’un AC 2020-11-12 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication. L'indication autorisée était : traitement d'entretien complémentaire pour les adultes et les adolescents (12 ans et plus) atteints d'asthme grave caractérisé par un type 2/un phénotype éosinophilique ou un asthme nécessitant des corticostéroïdes oraux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.
SPDN No 240037 2020-05-27 Délivrance d’un AC 2020-10-23 Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré.
SPDN No 231268 2019-09-04 Délivrance d’un AC 2020-08-12 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication. L'indication autorisée était : traitement d'entretien complémentaire avec des corticostéroïdes intranasaux chez des patients adultes atteints de la rhinosinusite chronique avec polypose nasale (CRSwNP) grave inadéquatement contrôlé par des corticostéroïdes systémiques et/ou une chirurgie sinonasale. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.
PM No 236044 2020-02-12 Délivrance d’une LNO 2020-05-04 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un nouveau site pour les épreuves de contrôle de la qualité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM No 231996 2019-09-27 Délivrance d’une LNO 2019-12-09 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de modifier des spécifications utilisées pour la libération de la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02492504) Sans objet Date de la première vente : 2019-11-29 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
SPDN No 221043 2018-10-16 Délivrance d’un AC 2019-09-25 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication et une nouvelle présentation. L'indication autorisée était : le traitement des patients âgés de 12 à 18 ans atteints de dermatite atopique (DA) modérée à grave chez qui la maladie n’est pas adéquatement contrôlée par des traitements topiques sous ordonnance ou quand ces traitements ne sont pas appropriés. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré et un nouveau DIN (02492504) a été émis pour la nouvelle présentation. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.
SPDN No 220709 2018-10-03 Délivrance d’un AC 2019-09-04 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément (use for afin de mettre à jour la MP avec les données d'une étude d'interaction médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Interactions médicamenteuses de la MP. Un AC a été délivré.
PM No 228256 2019-05-31 Délivrance d’une LNO 2019-07-11 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un nouveau site pour les épreuves de contrôle de la qualité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02470365) Sans objet Date de la première vente :
2018-02-06		 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 201285 2016-12-16 Délivrance d'un AC
2017-11-30		 Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Dupixent

SMD émis le : 2018-02-09

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Dupixent.

Dupilumab
150 mg/mL, solution, voie sous-cutanée

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02470365

Sanofi-aventis Canada Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 201285

 

Le 30 novembre 2017, Santé Canada a émis à l'intention de Sanofi-aventis Canada Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Dupixent.

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Dupixent a un profil avantages-risques favorable pour le traitement des patients adultes atteints de dermatite atopique modérée ou sévère chez qui la maladie n'est pas adéquatement maîtrisée par les médicaments topiques d'ordonnance ou pour qui un traitement topique est déconseillé.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Dupixent, un immunomodulateur, est un anticorps monoclonal recombinant humain de type immunoglobuline G4 (IgG4) qui inhibe la signalisation de l'interleukine-4 (IL-4) et de l'interleukine-13 (IL-13) en se liant spécifiquement à la sous-unité IL-4Rα commune aux complexes récepteurs de l'IL-4 et de l'IL-13. Il a été autorisé pour le traitement des patients adultes atteints de dermatite atopique modérée ou sévère chez qui la maladie n'est pas adéquatement maîtrisée par les médicaments topiques d'ordonnance ou pour qui un traitement topique est déconseillé.

Dupixent peut être utilisé avec ou sans corticostéroïdes topiques.

Dupixent est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce produit, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant.

Des 1 472 patients atteints de dermatite atopique exposés à Dupixent dans le cadre d'une étude de phase II d'établissement de la dose ou des études de phase III contrôlées contre placebo, seulement 67 étaient âgés de 65 ans ou plus. Bien qu'aucune différence n'ait été observée sur le plan de l'innocuité et de l'efficacité entre les patients âgés et les patients plus jeunes, le nombre de patients âgés de 65 ans et plus n'était pas suffisant pour établir s'ils réagissent au traitement différemment des patients plus jeunes.

L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les enfants (c'est-à-dire les patients âgés de moins de 18 ans).

Dupixent a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Dupixent (150 mg/mL de dupilumab) est offert sous forme de solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient du chlorhydrate de L-arginine, de la L-histidine, du polysorbate 80, de l'acétate de sodium, du saccharose et de l'eau pour injection dont le pH est équilibré à une valeur de 5,9 à l'aide d'acide acétique.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, veuillez consulter également la monographie de produit de Dupixent autorisée par Santé Canada; elle est accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Dupixent a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Dupixent a un profil avantages/risques favorable pour le traitement des patients adultes atteints de dermatite atopique modérée ou sévère chez qui la maladie n'est pas adéquatement maîtrisée par les médicaments topiques d'ordonnance ou pour qui un traitement topique est déconseillé.

La dermatite atopique (ou eczéma atopique) est une inflammation chronique récurrente de la peau caractérisée par un prurit (démangeaison) réfractaire, un xérosis (assèchement et desquamation anormaux de la peau) étendu et des lésions cutanées. La physiopathologie de la maladie consiste en des réactions d'hypersensibilité déclenchées par des facteurs génétiques, environnementaux et immunologiques. Les patients atteints de dermatite atopique modérée ou sévère présentent un risque accru d'infections bactériennes et virales de la peau. Les manifestations cliniques de la dermatite atopique peuvent aussi avoir des séquelles psychologiques et sociales qui affectent la qualité de vie des patients. Dans les pays développés, la dermatite atopique touche 15-30 % des enfants et 2-10 % des adultes. Son incidence est la même chez les hommes et chez les femmes.

La prise en charge non pharmacologique de la dermatite atopique comprend des mesures de réduction des facteurs environnementaux, l'hydratation de la peau et la photothérapie. Les corticostéroïdes, qui constituent le traitement topique de première intention, sont efficaces dans les cas de dermatite atopique légère. Les corticostéroïdes topiques sont associés à des effets secondaires, à savoir l'atrophie et la dépigmentation de la peau, ainsi que des éruptions acnéiformes. Les inhibiteurs de la calcineurine topiques, comme le tacrolimus et le pimécrolimus, sont utilisés de façon intermittente, au besoin, dans les traitements de courte et de longue durées; toutefois, ils sont associés à un risque accru d'affection maligne et de lymphome de la peau.

Dupixent est un anticorps monoclonal recombinant humain de type IgG4 qui inhibe la signalisation de l'interleukine-4 (IL-4) et de l'interleukine-13 (IL-13) en se liant spécifiquement à la sous-unité IL-4Rα commune aux complexes récepteurs de l'IL-4 et de l'IL-13. Dupixent inhibe la signalisation de l'IL-4 par l'intermédiaire du récepteur de type I (IL-4Rα/γc) et la signalisation de l'IL-4 et de l'IL-13 par l'intermédiaire du récepteur de type II (IL-4Rα/IL-13Rα). L'IL-4 et l'IL-13 sont des cytokines de type 2 qui interviennent fortement dans la maladie atopique.

Dupixent s'est révélé efficace chez les patients atteints de dermatite atopique modérée ou sévère chez qui la maladie n'est pas adéquatement maîtrisée par les médicaments topiques d'ordonnance. L'autorisation de mise en marché de Dupixent s'appuie sur des données issues de trois essais pivots de phase III randomisés, à double insu, contrôlés contre placebo, ayant évalué l'efficacité et l'innocuité de Dupixent utilisé en monothérapie (essais SOLO 1 et SOLO 2) ou en concomitance avec des corticostéroïdes topiques (essai CHRONOS). Dans les trois essais, les patients du groupe traité par Dupixent ont reçu au départ une injection sous-cutanée de 600 mg de Dupixent, suivie d'injections de 300 mg toutes les deux semaines. Dans les essais SOLO 1 et SOLO 2, les patients ont été traités soit par Dupixent, soit par un placebo pendant 16 semaines. Dans l'essai CHRONOS, les patients ont reçu Dupixent ou un placebo en concomitance avec des corticostéroïdes topiques et, au besoin, des inhibiteurs de la calcineurine topiques pour les régions posant problème (p. ex. visage, cou, zones intertrigineuses et génitales) pendant 52 semaines.

Dans chaque essai, le paramètre primaire était la variation, entre le début et la 16e semaine du traitement, de la proportion de patients ayant obtenu un score IGA (Investigator's Global Assessment) de 0 (aucun symptôme) ou 1 (presque aucun symptôme) et une amélioration d'au moins 2 points par rapport au score initial.

Les autres paramètres comprenaient notamment : la proportion de sujets ayant présenté, entre le début et la 16e semaine du traitement, une amélioration d'au moins 75 % du score EASI (Eczema Area and Severity Index) et une réduction d'au moins 4 points du prurit maximal selon le score NRS (Numeric Rating Scale).

Les trois essais cliniques ont montré que Dupixent avait été supérieur au placebo dans la population cible atteinte de dermatite atopique tant sur le plan du paramètre primaire que sur celui des principaux paramètres secondaires. Les résultats déclarés par les patients correspondaient aux résultats déclarés par les médecins.

Le profil d'innocuité de Dupixent a été jugé acceptable dans la population cible d'après les résultats obtenus chez les plus de 2 500 patients des trois essais pivots, dont 740 avaient été traités pendant plus de 52 semaines. Le profil d'innocuité établi d'après les essais de Dupixent en monothérapie était semblable au profil d'innocuité observé dans l'essai de Dupixent en concomitance avec des corticostéroïdes topiques. L'incidence accrue des cas de conjonctivite, de kératite, de blépharite et de sécheresse oculaire, qui étaient légers ou modérés, dans les groupes traités par Dupixent a rarement nécessité l'abandon du traitement. Dupixent était généralement bien toléré.

Sanofi-aventis Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Dupixent. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Dupixent a été accepté.

Dans l'ensemble, les avantages thérapeutiques de l'indication souhaitée de Dupixent pour la population cible l'emportent sur les risques. Le profil avantages/risques global de Dupixent est considéré comme favorable au traitement des patients adultes atteints de dermatite atopique modérée ou sévère chez qui la maladie n'est pas adéquatement maîtrisée par les médicaments topiques d'ordonnance ou pour qui un traitement topique est déconseillé. La monographie de produit autorisée de Dupixent présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Dupixent?

Étapes importantes de la présentation: Dupixent

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2016-10-19
Dépôt de la présentation : 2016-12-16
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2017-02-03
Examen  
Évaluation de la qualité terminée : 2017-11-30
Évaluation clinique terminée : 2017-11-30
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : 2017-11-20
Examen de l'étiquetage, y compris l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, terminé : 2017-11-29
Délivrance de l'avis de conformité par la Directrice Générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : 2017-11-30 - 2017-12-05

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen de la qualité de Dupixent et des données cliniques et non cliniques concernant le produit est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Dans le cadre de l'autorisation de mise en marché de Dupixent, le promoteur s'est engagé à mener plusieurs activités post-commercialisation à la demande de Santé Canada. Outre les exigences décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe, les engagements comprennent (sans s'y limiter) :

  • inclure les patientes canadiennes qui seront inscrites au registre des grossesses planifié;
  • présenter à Santé Canada les résultats de deux études de pharmacovigilance (3183-5 et 3183-6) ordonnées par la FDA des États-Unis lorsqu'ils seront disponibles;
  • présenter à Santé Canada le rapport clinique final sur l'essai CHRONOS lorsqu'il sera terminé;
  • présenter à Santé Canada les résultats des quatre études pédiatriques ordonnées par la FDA (3183-1, 3183-2, 3183-3, and 3183-4) lorsqu'ils seront disponibles;
  • présenter les résultats des études mentionnées ci-dessus sous forme de supplément à une présentation de drogue nouvelle et mettre à jour la monographie de produit canadienne au besoin;
  • présenter à Santé Canada des rapports périodiques de pharmacovigilance sur Dupixent tous les six mois pendant les deux premières années, puis tous les 12 mois par la suite.
5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard deDupixent?

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Dupixent est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

Les propriétés pharmacocinétiques du dupilumab, ingrédient médicinal de Dupixent, ont été évaluées dans des études à dose unique et à doses répétées menées auprès de volontaires en bonne santé et de patients atteints de dermatite atopique. Avec le schéma posologique recommandé, les concentrations sanguines maximales ont été atteintes en 3-7 jours (après la dose d'attaque administrée au jour 1) et l'état d'équilibre des concentrations, en 10 semaines. La clairance était non linéaire et dépendante de la dose. Une corrélation a été constatée entre le poids corporel et les concentrations sanguines de dupilumab. La concentration minimale moyenne chez les patients pesant < 70 kg était moins de la moitié de celle chez les patients pesant ≥ 100 kg. Les données pharmacologiques cliniques appuient le schéma posologique consistant en une dose d'attaque de 600 mg suivie de doses de 300 mg toutes les deux semaines.

Des anticorps dirigés contre le médicament ont été détectés chez < 2 % des patients lors des essais SOLO 1 et CHRONOS. Dans la plupart des cas où le schéma posologique recommandé était utilisé, la présence de ces anticorps n'a eu aucune incidence sur les concentrations sanguines de dupilumab. Cependant, l'administration de dupilumab à des intervalles plus courts (toutes les semaines) a entraîné des concentrations élevées d'anticorps dirigés contre le médicament et la présence d'anticorps neutralisants. Les anticorps neutralisants n'étaient généralement pas associés à une perte d'efficacité, sauf chez les patients qui présentaient des concentrations élevées d'anticorps dirigés contre le médicament.

Aucune étude n'a été menée sur les interactions médicamenteuses.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, veuillez consulter la monographie de produit de Dupixent autorisée par Santé Canada; elle est accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Dupixent a été évaluée dans trois essais de phase III randomisés, à double insu, contrôlés contre placebo (SOLO 1, SOLO 2 et CHRONOS) auxquels ont pris part au total 2 119 patients âgés de 18 ans et plus atteints d'une dermatite atopique modérée ou sévère non adéquatement maîtrisée par les médicaments topiques.

La gravité de la maladie a été définie par un score IGA ≥ 3 à l'évaluation globale des lésions de dermatite atopique sur une échelle de 0 à 4, un score EASI ≥ 16 sur une échelle de 0 à 72 et une surface corporelle atteinte de ≥ 10 %. Au départ, 52 % des patients avaient un score IGA de 3 (dermatite atopique modérée), et 48 % des patients avaient un score IGA de 4 (dermatite atopique sévère). Le score EASI moyen au départ était de 33. Le score NRS (score hebdomadaire moyen de prurit maximal) était de 7 sur une échelle de 0 à 10.

Dupixent a été administré en monothérapie dans les essais SOLO 1 et SOLO 2 et en concomitance avec des médicaments topiques dans l'essai CHRONOS. Dans les trois essais, les patients du groupe traité par Dupixent ont reçu une injection sous-cutanée de 600 mg de Dupixent au départ, puis 300 mg toutes les deux semaines par la suite. Dans les essais de monothérapie (SOLO 1 et SOLO 2), les patients ont été traités soit par Dupixent, soit par un placebo pendant 16 semaines. Dans l'essai de traitements concomitants (CHRONOS), les patients ont reçu Dupixent ou un placebo en concomitance avec des corticostéroïdes topiques et, au besoin, des inhibiteurs de la calcineurine topiques pour les régions posant problème (p. ex. visage, cou, zones intertrigineuses et génitales) pendant 52 semaines.

Dans chaque essai, le paramètre primaire était la variation, entre le début et la 16e semaine du traitement, de la proportion de patients ayant obtenu un score IGA de 0 (aucun symptôme) ou 1 (presque aucun symptôme) et une amélioration d'au moins 2 points par rapport au score initial.

Les autres paramètres comprenaient notamment : la proportion de sujets ayant présenté, entre le début et la 16e semaine du traitement, une amélioration d'au moins 75 % du score EASI et une d'au moins 4 points du score NRS.

Le paramètre primaire a été atteint dans les trois essais. Les patients répartis aléatoirement dans le groupe traité par Dupixent ont été plus nombreux de façon statistiquement significative que les patients du groupe traité par placebo à obtenir un score IGA de 0 ou 1 et une amélioration d'au moins 2 points par rapport à leur score IGA initial. Dans l'essai SOLO 1, 37,9 % des patients traités par Dupixent ont présenté la réponse souhaitée sur le plan du score IGA, comparativement à 10,3 % des patients traités par placebo. De même, dans l'essai SOLO 2, 36,1 % des patients traités par Dupixent ont présenté la réponse souhaitée sur le plan du score IGA, comparativement à 8,5 % des patients traités par placebo. Dans l'essai CHRONOS, 38,7 % des patients traités par Dupixent et par des corticostéroïdes topiques ont présenté la réponse souhaitée sur le plan du score IGA, comparativement à 12,4 % des patients traités par un placebo en concomitance avec des corticostéroïdes topiques.

Par ailleurs, dans les trois essais, les patients répartis aléatoirement dans le groupe traité par Dupixent ont été plus nombreux de façon statistiquement significative que les patients du groupe traité par placebo à obtenir une amélioration d'au moins 75 % de leur score EASI et de > 4 points de leur score NRS.

L'essai CHRONOS est toujours en cours. En date de l'analyse des données, 353 des 421 patients avaient participé à l'essai pendant 52 semaines. De ces 353 patients, ceux présentant une réponse au traitement à la 52e semaine comprenaient à la fois des patients dont la réponse s'était maintenue depuis la 16e semaine et des patients dont la réponse n'avait été observée qu'après la 16e semaine.

Les résultats déclarés par les patients dans les essais de monothérapie (SOLO 1 et SOLO 2) et dans l'essai de traitements concomitants par Dupixent et par des corticostéroïdes topiques (CHRONOS) correspondaient aux importantes améliorations ressorties dans les résultats déclarés par les médecins.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter la monographie de produit de Dupixent autorisée par Santé Canada; elle est accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Au total, 2 526 patients atteints de dermatite atopique ont été traités par Dupixent dans des essais cliniques contrôlés et non contrôlés. De ceux-ci, 740 ont été exposés au médicament pendant au moins un an.

L'innocuité de Dupixent en monothérapie a été évaluée après 16 semaines de traitement à l'aide de données issues des essais SOLO 1 et SOLO 2 (décrites dans la section Efficacité clinique) ainsi que d'une étude de phase II d'établissement de la dose. L'échantillon combiné de ces études totalisait 1 564 patients adultes atteints de dermatite atopique modérée ou sévère. L'innocuité de Dupixent administré en concomitance avec des corticostéroïdes topiques a été évaluée à l'aide des données de l'essai CHRONOS (décrites dans la section Efficacité clinique). Le profil d'innocuité de Dupixent en monothérapie était semblable au profil d'innocuité de Dupixent en concomitance avec des corticostéroïdes topiques.

Les réactions indésirables notables au médicament survenues chez ≥ 1 % des patients atteints de dermatite atopique traités par Dupixent pendant 16 semaines étaient les suivantes : réaction au point d'injection, conjonctivite et herpès buccal.

Des réactions au point d'injection ont été signalées chez 9,6 % des patients traités par Dupixent en monothérapie (vs 5,4 % des patients traités par placebo) et chez 10 % des patients traités par Dupixent en concomitance avec des corticostéroïdes topiques (vs 5,7 % des patients ayant reçu un placebo en concomitance avec des corticostéroïdes topiques).

Des conjonctivites sont survenues chez 9,6 % des patients traités par Dupixent en monothérapie et 9,1 % des patients traités par Dupixent en concomitance avec des corticostéroïdes topiques, comparativement à 2,3 % et 4,8 % des patients de leurs groupes témoins respectifs.

Des cas d'herpès buccal ont été signalés chez 3,8 % des patients traités par Dupixent en monothérapie (vs 1,5 % des patients du groupe traité par placebo) et chez 2,7 % des patients traités par Dupixent en concomitance avec des corticostéroïdes topiques (vs 1,6 % des patients ayant reçu un placebo en concomitance avec des corticostéroïdes topiques).

Aucun décès lié au traitement n'a été signalé. Les effets indésirables les plus fréquents appartenaient à la catégorie des infections et des infestations; la fréquence des effets indésirables chez les sujets du groupe Dupixent était comparable à celle observée chez les sujets du groupe placebo. Les effets indésirables les plus courants de cette catégorie étaient les suivants : rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, conjonctivite et herpès buccal. Les effets indésirables constatés au niveau de l'œil incluaient la conjonctivite (déjà mentionnée) ainsi que les affections suivantes : kératite, blépharite et sécheresse oculaire. Ces effets, qui étaient généralement légers ou modérés, ont rarement nécessité l'abandon du traitement.

Dans les essais de monothérapie, la proportion de patients ayant abandonné le traitement en raison d'effets indésirables était de 1,9 % dans le groupe traité par 300 mg de Dupixent toutes les deux semaines et de 1,9 % dans le groupe traité par placebo. Dans l'essai de traitement par Dupixent en concomitance avec des corticostéroïdes topiques, la proportion de patients ayant abandonné le traitement en raison d'effets indésirables était de 1,8 % dans le groupe traité par 300 mg de Dupixent toutes les deux semaines en concomitance avec des corticostéroïdes topiques et de 7,6 % dans le groupe traité par un placebo en concomitance avec des corticostéroïdes topiques.

Le profil d'innocuité de Dupixent en concomitance avec des corticostéroïdes topiques était sensiblement le même à la 16e et à la 52e semaine du traitement.

La monographie de produit autorisée de Dupixent présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter la monographie de produit de Dupixent autorisée par Santé Canada; elle est accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Le dupilumab, ingrédient médicinal de Dupixent, se lie spécifiquement au récepteur α de l'interleukine-4 (IL-4Rα) chez l'humain; il ne réagit chez aucune espèce animale. Par conséquent, les études toxicologiques pivots ont été menées à l'aide d'anticorps de substitution dirigés contre l'IL-4Rα du macaque de Buffon et de la souris CD-1.

Aucun effet indésirable notable n'a été constaté chez les macaques de Buffon ayant reçu par injection sous-cutanée ou intraveineuse un anticorps de substitution dirigé contre l'IL-4Rα à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/semaine pendant 6 mois.

Aucun effet embryo-fœtal, morphologique, immunologique ou touchant le fonctionnement ou le développement n'a été constaté chez les petits de macaques de Buffon gravides aux doses allant jusqu'à 100 mg/kg/semaine. Les concentrations de l'anticorps de substitution mesurées chez les macaques de Buffon nouveau-nés évoquaient un passage transplacentaire.

Aucun effet sur les paramètres de fertilité n'a été constaté chez les souris ayant atteint la maturité sexuelle qui avaient reçu par injection sous-cutanée un anticorps de substitution murin anti-IL-4Rα à des doses allant jusqu'à 200 mg/kg/semaine.

La monographie de produit de Dupixent présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Dupixent, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter la monographie de produit de Dupixent autorisée par Santé Canada; elle est accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

Le dupilumab, ingrédient médicinal de Dupixent, est un anticorps monoclonal recombinant humain de type IgG4 qui se lie spécifiquement à la sous-unité α des récepteurs de l'IL-4 et de l'IL-13 (IL-4Rα). Le dupilumab inhibe la signalisation de l'IL-4 par l'intermédiaire du récepteur de type I (IL-4Rα/γc) et la signalisation de l'IL-4 et de l'IL-13 par l'intermédiaire du récepteur de type II (IL-4Rα/IL-13Rα). L'IL-4 et l'IL-13 sont des cytokines de type 2 qui interviennent de façon importante dans la maladie atopique.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le dupilumab présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

La substance médicamenteuse dupilumab est obtenue par la technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant dans des cultures de cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) en suspension. Le procédé de fabrication comporte deux étapes distinctes : la préparation de la substance médicamenteuse non formulée et la préparation de la substance médicamenteuse formulée. Le milieu de culture contenant le produit protéique recombinant est obtenu par une centrifugation suivie d'une clarification par filtration en profondeur. La protéine dupilumab est ensuite purifiée par chromatographie d'affinité sur protéine A, inactivation virale en milieu acide, filtration en profondeur, chromatographie d'échange cationique, chromatographie d'échange anionique, chromatographie d'interaction hydrophobe, filtration à rétention virale et concentration/diafiltration pour atteindre 150 mg/mL. Elle est ensuite distribuée et entreposée.

La substance médicamenteuse formulée est décongelée, mélangée, puis soit filtrée au moyen d'un deuxième filtre stérilisant, soit soumise à une préfiltration visant à réduire la charge microbienne et à une filtration stérile durant le remplissage. Dupixent est offert sous forme de solution aqueuse tamponnée contenant : 150 mg/mL de dupilumab, 12,5 mM d'acétate, 20 mM d'histidine, 25 mM d'arginine, ainsi que 5 % (p/v) de saccharose et 0,2 % de polysorbate 80 super raffiné, à un pH de 5,9. Deux conditionnements sont offerts : une seringue préremplie, et une seringue préremplie dotée d'un système de sécurité destiné à prévenir les blessures.

La méthode de fabrication et les contrôles appliqués durant la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique sont valides et sont considérés comme dûment contrôlés à l'intérieur des limites justifiées.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données présentées sur la stabilité attestent la compatibilité du dupilumab avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour qu'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées. Les procédures d'analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (l'ICH).

Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, la constance des lots de produit final fabriqués consécutivement a été évaluée et jugée conforme aux spécifications du produit pharmaceutique.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

À la lumière des données présentées sur la stabilité, la durée de conservation proposée pour la substance médicamenteuse est bien étayée et est jugée satisfaisante. La durée de conservation de 24 mois à une température de 2 °C à 8 °C proposée pour Dupixent est jugée acceptable.

Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Aucune évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique n'était nécessaire, car les installations ont récemment fait l'objet d'une évaluation qui s'est révélée satisfaisante.

Les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l'innocuité des agents adventices

Le procédé de purification du dupilumab est caractérisé par une clairance virale élevée à l'égard de plusieurs types de virus. Le procédé comprend des méthodes de clairance virale et d'inactivation virale (chromatographie sur protéine A, inactivation virale en milieu acide, chromatographie d'échange anionique, filtration à rétention virale). Des études à petite échelle jugées appropriées ont montré que le procédé de purification du dupilumab permettait d'assurer l'innocuité des agents adventices.

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