Sommaire des motifs de décision portant sur Yescarta

 

Pharmacologie clinique

Yescarta est une immunothérapie par cellules T autologues (prélevées du patient) génétiquement modifiées exprimant le récepteur antigénique chimérique (CAR) dirigé contre l'antigène CD19 des cellules B. La protéine CD19 est présente à la surface de toutes les cellules de lignée B, dont les cellules malignes qui comprennent les lymphomes à grandes cellules B. Lorsque Yescarta est administré par perfusion au patient, les CAR anti-CD19 présents sur les cellules T interagissent avec l'antigène CD19 exprimé sur les cellules B, ce qui active une cascade de signalisation entraînant l'élimination des cellules exprimant l'antigène CD19.

La cinétique cellulaire de Yescarta (axicabtagène ciloleucel) a été étudiée chez les adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire. Une expansion rapide a été observée, et les taux de concentration maximale étaient atteints au cours des sept à 14 premiers jours suivant la perfusion de Yescarta. Le nombre de cellules d'axicabtagène ciloleucel présentes dans le sang était associé positivement à une réponse objective. Trois mois après la perfusion, le nombre de cellules avait connu un recul près des valeurs initiales. L'âge et le sexe ne semblaient pas influer significativement sur les paramètres cinétiques cellulaires de Yescarta.

Aucune étude officielle n'a été menée sur les interactions avec Yescarta. Cependant, le traitement par Yescarta peut causer l'aplasie des cellules B et une hypogammaglobulinémie prolongées, ce qui peut diminuer l'efficacité des vaccins. Bien que l'innocuité des vaccins à virus vivants reste inconnue chez les patients recevant Yescarta, le risque d'infection généralisée ne devrait pas être éliminé. Par ailleurs, les agents immunosuppresseurs peuvent être lymphotoxiques et diminuer l'efficacité de Yescarta, qui provient de cellules T viables.

Dans l'étude pivot ZUMA-1, le syndrome de libération des cytokines (SLC) et les effets indésirables neurologiques étaient pris en charge par le tocilizumab et/ou des corticostéroïdes. Aucune donnée probante tirée d'études cliniques n'indique que le tocilizumab ou les corticostéroïdes diminuent l'efficacité de Yescarta.

L'immunogénicité a aussi été examinée dans le cadre de l'étude ZUMA-1. Trois (3 %) des patients évalués affichaient des taux initiaux faibles d'anticorps anti-Yescarta sans augmentation du titre d'anticorps après le traitement. Rien ne prouve que la cinétique de l'expansion de Yescarta ou que l'innocuité ou l'efficacité de Yescarta étaient altérées chez ces patients. Le promoteur est censé continuer d'évaluer l'immunogénicité de Yescarta après son autorisation, y compris la surveillance des réactions graves liées à la perfusion ou d'hypersensibilité, et examiner l'immunogénicité humorale et cellulaire de Yescarta dans le cadre d'études cliniques en cours et à venir.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Yescarta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Yescarta a été évaluée principalement dans l'essai pivot ouvert de phase I/II ZUMA-1, mené auprès d'un seul groupe de patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire.

Les patients admissibles avaient reçu deux traitements systémiques ou plus et n'avaient pas répondu aux plus récents traitements ou avaient connu une récidive dans l'année ayant suivi leur greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) autologue. Les traitements antérieurs devaient comprendre un traitement par anticorps anti-CD20 et un schéma thérapeutique à base d'anthracycline.

L'étude excluait les patients qui avaient des antécédents de GCSH allogénique ou de traitement par CAR anti-CD19, qui étaient atteints d'un lymphome du système nerveux central (SNC) ou qui avaient des antécédents d'autres troubles du SNC (tels que l'agitation/les convulsions ou l'ischémie vasculaire cérébrale), qui avaient présenté des événements thrombotiques au cours des six derniers mois, qui présentaient un indice fonctionnel de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou supérieur, qui étaient atteints de troubles hématologiques importants, d'un dysfonctionnement rénal, hépatique, cardiaque ou pulmonaire, et d'une infection grave évolutive ou d'une maladie auto-immune évolutive nécessitant un traitement immunosuppresseur à action générale.

Avant le traitement par Yescarta, les patients ont reçu un schéma de lymphodéplétion, c'est-à-dire du cyclophosphamide à 500 mg/m² par voie intraveineuse (IV) et de la fludarabine à 30 mg/m² par voie intraveineuse aux 5^e, 4^e et 3^e jours précédant la perfusion de Yescarta. Yescarta a été administré en perfusion intraveineuse unique à une dose cible de 2 × 10⁶ cellules T CAR positives et viables/kg (dose maximale : 2 × 10⁸ cellules). Aucune chimiothérapie de transition n'était autorisée au cours de l'essai. Ce schéma posologique a été évalué chez sept patients pendant la phase I de l'essai, et un cas de toxicité limitant la dose a été détecté. Tous les patients ont été hospitalisés pendant la perfusion de Yescarta et durant au moins sept jours par la suite.

Yescarta a été administré à un plus grand nombre de patients à la phase II. À la date limite de collecte des données, 111 patients ont été soumis à une leucaphérèse, 103 patients ont reçu une chimiothérapie de conditionnement et 101 patients ont reçu Yescarta. Sur dix patients soumis à une leucaphérèse mais qui n'ont pas reçu Yescarta, deux patients ont eu des rémissions spontanées, et huit patients sont décédés à cause des maladies évolutives ou des effets indésirables graves.

Parmi les patients qui ont reçu Yescarta et étaient atteints d'un LDGCB confirmé sur le plan histologique, 75 patients étaient atteints d'un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (LDGCB; principalement des sous-types de LDGCB sans autre indication), quatre patients étaient atteints d'un lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B et 16 patients étaient atteints d'un LDGCB issu d'un lymphome folliculaire, selon la classification du lymphome de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) de 2008. Quarante-sept patients étaient évaluables pour ce qui est des anomalies génétiques. Sept de ces patients étaient atteints d'un lymphome B de haut grade, selon la classification du lymphome de l'OMS mis à jour en 2016.

Le taux de réponse objective (TRO), le paramètre d'efficacité principal, était de 72 %. Cinquante-et-un pour cent (51 %) des patients ont obtenu une rémission complète et 21 patients (21 %) ont obtenu une rémission partielle. La durée médiane du suivi était de 15,1 mois. Le TRO était déterminé par un comité d'examen indépendant d'après les critères de réponse de l'International Working Group (IWG) révisés en 2007 relatifs aux lymphomes malins, norme reconnue à l'échelle internationale.

Le temps médian écoulé avant l'obtention d'une réponse était d'un mois, et la durée de réponse médiane était de 14 mois. La durée de la réponse était plus longue chez les patients ayant obtenu une rémission complète, par rapport aux patients ayant obtenu une rémission partielle. En général, le TRO était semblable entre les sous-groupes de patients (selon les données démographiques ou les caractéristiques de la maladie).

Comme contrôle historique, le promoteur a fait une analyse rétrospective des résultats regroupés chez les patients présentant un LDGCB réfractaire, appelée SCHOLAR-1. Les données utilisées dans le cadre de cette analyse étaient tirées des bases de données de deux études cliniques d'envergure à répartition aléatoire et de trois centres de traitement différents. Les patients sélectionnés présentaient les mêmes caractéristiques principales de la maladie que les patients de l'étude ZUMA-1.

Le TRO dans l'analyse SCHOLAR-1 était de 26 % (comparativement à 72 % dans ZUMA-1), et 7 % des patients ont obtenu une rémission complète. La survie globale médiane était de 6,3 mois. Les données probantes découlant de cette analyse ne sont pas équivalentes à celles qui auraient pu être obtenues auprès d'un groupe de contrôle dans l'essai ZUMA-1. Cependant, il est peu probable que l'amélioration marquée du TRO observée dans l'étude ZUMA-1 comparativement à l'analyse SCHOLAR-1 soit attribuable à des différences relatives aux populations de patients et aux caractéristiques de la maladie.

En général, le TRO et les rémissions complètes observés en réponse au traitement par Yescarta sont jugés significatifs sur le plan clinique dans une population de patients dont les options thérapeutiques efficaces sont limitées.

Indication

La présentation d'une drogue nouvelle pour Yescarta a été déposée par le promoteur, concernant l'indication suivante, laquelle a été autorisée subséquemment par Santé Canada :

Yescarta, une immunothérapie par cellules T autologues génétiquement modifiées dirigées contre l'antigène CD19, est indiqué pour :

• le traitement des adultes atteints d'un lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire après au moins deux traitements systémiques (un traitement de première intention et un traitement de deuxième intention), y compris des cas de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) sans autre indication, de lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B, de lymphome à grandes cellules B de haut grade et de LDGCB issu d'un lymphome folliculaire.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Yescarta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Yescarta a été évaluée dans l'essai pivot ZUMA-1, qui est décrite en détail à la section Efficacité clinique. L'innocuité a été évaluée chez 108 patients qui ont reçu un traitement par Yescarta à la dose recommandée dans les phases I et II de l'essai ZUMA-1. La durée médiane du suivi dans cette population était de 15,4 mois.

Les effets indésirables non hématologiques les plus courants (chez au moins 20 % des patients) comprennent le syndrome de libération de cytokines (SLC; 93 %), l'encéphalopathie (58 %), la fatigue (43 %), la diminution de l'appétit (41 %), la fièvre (40 %), les maux de tête (40 %), la diarrhée (35 %), les nausées (31 %), les tremblements (31 %), la tachycardie (29 %), la toux (29 %), les infections par des agents pathogènes non identifiés (28 %), l'hypotension (27 %), les vomissements (23 %), les étourdissements (21 %), la constipation (20 %) et l'œdème (20 %).

Des effets indésirables graves se sont manifestés chez 55 % des patients. Les effets indésirables les plus souvent rapportés comprennent l'encéphalopathie (18 %), les infections pulmonaires (7 %), la pyrexie (7 %), la pneumonie (6 %), un état confusionnel (5 %), la neutropénie fébrile (5 %), l'aphasie (4 %), la fibrillation auriculaire (4 %), l'arrêt cardiaque (4 %), les infections urinaires (4 %), l'atteinte rénale aiguë (3 %), l'agitation (3 %), la baisse de la fraction d'éjection (3 %), l'hypotension (3 %), l'hypoxie (3 %), la neutropénie (3 %), la somnolence (3 %), le flutter auriculaire (2 %) et le délire (2 %). Dix-sept (17 %) patients ont dû être admis à l'unité des soins intensifs.

Les effets indésirables de grade 3 ou supérieur (≥ 10 % des patients) les plus souvent rapportés comprenaient l'encéphalopathie (30 %), les infections par des agents pathogènes non identifiés (19 %) et le syndrome de libération de cytokines (12 %). Dans l'ensemble, ces effets ont été signalés chez 65 % des patients.

Des effets indésirables de grade 5 (mortels) ont été signalés chez quatre patients. Il s'agissait d'une lésion cérébrale anoxique (consécutive à un arrêt cardiaque qui est survenu en présence d'un SLC), d'une lymphohistiocytose hémophagocytaire, d'une hémorragie intracrânienne en présence d'une thrombocytopénie et d'une embolie pulmonaire.

Le syndrome de libération des cytokines est un effet indésirable connu du traitement avec des cellules T CAR positives. Dans le cadre de l'étude ZUMA-1, le SLC est survenu chez 93 % des patients recevant Yescarta, y compris des cas de grade 3 ou supérieur chez 12 % des patients. Les signes les plus souvent observés du SLC (chez au moins 10 % des patients) dans cet essai comprennent la fièvre (76 %), l'hypotension (41 %), la tachycardie (21 %), l'hypoxie (21 %) et les frissons (19 %).

Le SLC peut causer un dysfonctionnement d'organes cibles et a été associé à divers effets indésirables graves. Ces derniers comprennent les arythmies cardiaques (dont la fibrillation auriculaire, le flutter auriculaire et la tachycardie ventriculaire), l'hypoxie, l'hypotension, l'arrêt cardiaque, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance rénale, des taux anormaux d'enzymes hépatiques, l'augmentation du taux de bilirubine sanguine, la coagulopathie, le syndrome de fuite capillaire et la lymphohistiocytose hémophagocytaire/le syndrome d'activation des macrophages (LHH/SAM).

Des effets indésirables neurologiques sont survenus chez 65 % des patients de l'étude ZUMA-1; chez 31 % d'entre eux, ces effets indésirables étaient de grade 3 ou supérieur. Les manifestations les plus souvent associées (chez plus de 10 % des patients) aux effets indésirables neurologiques comprennent l'encéphalopathie (37 %), les tremblements (31 %), un état confusionnel (27 %), l'aphasie (18 %) et la somnolence (17 %). Des effets indésirables graves, y compris l'encéphalopathie, l'aphasie, le délire et l'agitation/les convulsions, ont été signalés chez les patients recevant Yescarta. De graves cas d'œdème cérébral, parfois mortels, ont été signalés chez des patients traités par Yescarta dans d'autres essais cliniques.

Le syndrome de libération des cytokines et les effets indésirables neurologiques étaient généralement réversibles dans l'essai ZUMA-1, mais nécessitaient une étroite surveillance et une intervention rapide pour prévenir les complications potentiellement mortelles ou le décès. Des stratégies de surveillance et de prise en charge ont été conçues pour pallier ces risques, y compris l'utilisation du tocilizumab, un anticorps anti-interleukine-6 (anti-IL6), et/ou de corticostéroïdes, et des soins de soutien contre le dysfonctionnement d'organes cibles.

Le syndrome de libération de cytokines et les effets indésirables neurologiques sont énumérés dans l'encadré Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit de Yescarta, ainsi que dans la directive stipulant que Yescarta doit être administré par un professionnel de la santé expérimenté dans un centre de traitement spécialisé. Yescarta est offert dans le cadre d'un programme de distribution contrôlée. Conformément à ce programme, les professionnels de la santé doivent suivre une formation sur la manipulation et l'administration de Yescarta ainsi que sur la surveillance et la prise en charge des effets indésirables graves liés au traitement. De plus, toujours conformément à ce programme, les établissements cliniques dans lesquels Yescarta est administré doivent avoir accès à un équipement d'urgence et à un établissement de soins intensifs approprié.

Plusieurs facteurs ont une incidence sur l'innocuité et l'efficacité de Yescarta. La population de patients de l'étude ZUMA-1 n'est pas nécessairement représentative des données démographiques ni des caractéristiques de la maladie en contexte de postcommercialisation. Le maintien de l'innocuité et de l'efficacité dans ces cas est incertain. Le recours à une chimiothérapie de transition, qui n'était pas autorisé dans le cadre de l'étude ZUMA-1, ou une modification du schéma de conditionnement, pourraient avoir un effet sur ces profils. Par ailleurs, bien que la forme grave de SLC ait en général été prise en charge adéquatement par le tocilizumab dans l'étude ZUMA-1, le schéma posologique pourrait ne pas être optimal chez tous les patients et pourrait évoluer au fil du temps. Le promoteur doit tenir compte de ces facteurs dans les essais cliniques en cours et à venir sur Yescarta, ainsi qu'après la commercialisation.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Yescarta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.