Sommaire des motifs de décision portant sur Blenrep

Pharmacologie clinique

Bélantamab mafodotine (l’ingrédient médicinal de Blenrep) est un conjugué anticorps-médicament (ADC) composé d’un anticorps monoclonal humanisé immunoglobuline G1 (IgG1) kappa conjugué à un inhibiteur de microtubules, le monométhyl auristatine F à groupement maléimidocaproyle (mcMMAF). Le bélantamab mafodotine se lie à l’antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA) à la surface cellulaire, une protéine exprimée à la surface des lymphocytes B normaux et surexprimée à la surface des cellules de myélome multiple. Il est rapidement internalisé et, une fois à l’intérieur de la cellule, l’agent cytotoxique (cys-mcMMAF) est libéré. Cela perturbe le réseau de microtubules et entraîne l’arrêt du cycle cellulaire et l’apoptose cellulaire.

L’anticorps bélantamab favorise également le recrutement et l’activation des cellules effectrices immunitaires, tuant les cellules par cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et par phagocytose. L’apoptose induite par le bélantamab mafodotine s’accompagne de marqueurs de mort cellulaire immunogène, ce qui peut contribuer à une réponse immunitaire adaptative aux cellules cibles.

Les principaux aspects pharmacocinétiques de l’absorption, de la distribution, du métabolisme et de l’élimination du bélantamab et du cys-mcMMAF ont été bien caractérisés. La concentration maximale (C_max) de l’ADC bélantamab mafodotine a été atteinte à la fin ou peu après la perfusion, tandis que la C_max du cys-mcMMAF est survenue environ 24 heures après administration. L’accumulation de l’ADC bélantamab mafodotine était minimale à modérée (moyennes géométriques : 1,13 pour la C_max et 1,58 pour l’exposition mesurée par la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps [SSC]) comme observé dans les études cliniques avec une administration toutes les 3 semaines. In vitro, le cys-mcMMAF présentait une faible liaison aux protéines (56 % à 86 % non lié) dans le plasma humain. Le métabolisme de la portion anticorps monoclonal du bélantamab mafodotine devrait se produire par protéolyse. Le composant cys-mcMMAF présentait une clairance métabolique limitée dans les études d’incubation avec la fraction S9 hépatique humaine. Dans les études cliniques, la fraction de cys-mcMMAF excrétée dans l’urine était d’environ 18 % (ce qui n’est pas considéré comme substantiel) après la dose du cycle 1, sans signe d’autres métabolites liés au MMAF.

Le bélantamab mafodotine présente une pharmacocinétique approximativement proportionnelle à la dose dans la fourchette posologique recommandée allant jusqu’à 4,6 mg/kg. Dans le modèle pharmacocinétique de population, la proportionnalité à la dose a été observée pour les paramètres C_max, SSC et concentration résiduelle (C_trough) pour l’ADC et le cys-mcMMAF dans la fourchette posologique pertinente.

La fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] : 12 à 150 ml/min) n’était pas une covariable significative dans les analyses pharmacocinétiques de population pour tous les paramètres du modèle incluant des patients avec fonction rénale normale, insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, ou insuffisance rénale terminale.

Le bélantamab mafodotine n’est pas prévu d’être éliminé par dialyse en raison de sa taille moléculaire. Bien que le cys-mcMMAF libre puisse être éliminé par dialyse, l’exposition systémique au cys-mcMMAF est très faible.

Aucune étude formelle n’a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique. La fonction hépatique, selon la classification du National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, n’était pas une covariable significative dans les analyses pharmacocinétiques de population pour tous les paramètres du modèle incluant des patients avec fonction hépatique normale, insuffisance hépatique légère ou modérée.

Le poids corporel (37 à 170 kg) était une covariable significative dans les analyses pharmacocinétiques de population pour certains paramètres des ADC tels que le volume central de distribution, le volume périphérique de distribution, la clairance et la clairance intercompartimentale. Cependant, cet effet n’est pas cliniquement pertinent avec le schéma posologique proportionnel au poids.

Le bélantamab mafodotine n’a pas eu d’effet significatif sur la repolarisation cardiaque. Le bélantamab mafodotine (ADC) ou le cys-mcMMAF n’ont pas entraîné d’allongement significatif du QTc (supérieur à 10 ms) à la dose recommandée de 2,5 mg/kg toutes les 3 semaines, ni à des doses aussi élevées que 3,4 mg/kg toutes les 3 semaines.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consultez la monographie de produit de Blenrep approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

DREAMM-7, une étude de phase III randomisée et ouverte, a été conçue pour évaluer l’efficacité clinique de Blenrep en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (BVd) versus (vs.) le daratumumab, le bortézomib et la dexaméthasone (DVd) dans le traitement du myélome multiple récidivant ou réfractaire (MMRR). Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 dans les groupes de traitement BVd ou DVd (243 et 251 patients, respectivement). Les patients ont été stratifiés selon le nombre de lignes de traitement antérieures (1 vs 2 ou 3 vs 4), le traitement antérieur par bortézomib (oui vs non) et la classification du système international de stadification révisé (I vs II ou III). Le passage d’un groupe à l’autre n’était pas autorisé.

Les patients admissibles devaient avoir reçu au moins une ligne de traitement systémique antérieure. Pas plus de 50 % des sujets inclus ne pouvaient avoir reçu deux traitements antérieurs ou plus. De plus, les patients devaient avoir un statut Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2. Les patients étaient inadmissibles à l’étude s’ils étaient intolérants au daratumumab ou au bortézomib, s’ils étaient connus pour être réfractaires à toute thérapie anti-cluster de différenciation 38 (CD38), ou s’ils avaient déjà reçu une thérapie dirigée contre l’antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA).

Les patients randomisés dans le groupe de traitement BVd ont reçu une dose de 2,5 mg/kg de Blenrep administrée par voie intraveineuse toutes les trois semaines. Les patients randomisés dans le groupe de traitement DVd ont reçu une dose de 16 mg/kg de daratumumab administrée par voie intraveineuse chaque semaine pendant les cycles 1 à 3, toutes les trois semaines pendant les cycles 4 à 8, puis toutes les quatre semaines à partir du cycle 9. Daratumumab et Blenrep devaient être administrés jusqu’à progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. Dans les deux groupes, le bortézomib et la dexaméthasone étaient administrés pendant un maximum de 8 cycles.

La durée médiane d’exposition était de 15,9 mois dans le groupe de traitement BVd et de 12,9 mois dans le groupe DVd. Il convient de noter que les intensités posologiques médianes étaient significativement différentes (50,89 % pour Blenrep et 94,76 % pour daratumumab) en raison de la nécessité fréquente de retarder les doses pour les patients du groupe de traitement BVd. Les réductions de dose étaient également courantes. Malgré cette différence, le BVd a été associé à des améliorations significatives des résultats cliniques. Le traitement a été interrompu chez 35 % des patients du groupe BVd et 19 % des patients du groupe DVd.

Le paramètre principal d’efficacité était la survie sans progression (SSP), évaluée par un comité d’évaluation indépendant en aveugle (BIRC), définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la première date de progression documentée de la maladie ou de décès, toutes causes confondues. Les paramètres d’efficacité secondaires clés étaient la durée moyenne restreinte de la réponse (DoR), la survie globale (SG) et le taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD).

Une stratégie de tests multiples a été utilisée pour contrôler l’erreur de type I pour la SSP, la durée moyenne restreinte de la réponse, la SG et le taux de négativité MRD. Une amélioration statistiquement significative de la SSP a été observée lors de la première analyse intermédiaire. Une réduction de 59 % du risque de progression ou de décès a été associée au BVd, comparativement au DVd (rapport des risques instantanés [HR] = 0,41, intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,31, 0,53, p < 0,00001). La SSP médiane était de 36,6 mois (IC à 95 % : 28,4, non estimable [NE]) pour les patients traités par BVd, et de 13,4 mois (IC à 95 % : 11,1, 17,5) pour les patients traités par DVd. Le résultat de la SSP était statistiquement robuste et représente une amélioration significative d’un critère acceptable dans le contexte du MMRR après au moins une ligne de traitement antérieur.

La SG médiane, testée lors de la première analyse intermédiaire, n’était pas estimable (IC à 95 % : NE, NE) dans les deux groupes de traitement. Le rapport de risque était de 0,57 (IC à 95 % : 0,40, 0,80, p < 0,00049). Le résultat n’a pas franchi le seuil de signification statistique (0,00037). La forte tendance à l’amélioration de la SG lors de la première analyse intermédiaire corrobore le bénéfice de la SSP observé lors de la première analyse intermédiaire. Plusieurs analyses futures de la SG sont prévues avec ajustement de l’alpha, afin de tenir compte des analyses intermédiaires multiples, en utilisant l’approche Lan DeMets.

Une amélioration de la durée médiane de réponse (DoR) a été observée dans le groupe de traitement BVd par rapport au groupe DVd. La durée médiane de réponse, mesurée chez les patients ayant obtenu au moins une réponse partielle, était de 35,6 mois (IC à 95 % : 30,5, non atteinte [NA]) pour les patients du groupe BVd et de 17,8 mois (IC à 95 % : 13,8, 23,6) pour les patients du groupe DVd. Sur la base de ces résultats, le remplacement du daratumumab par Blenrep est associé à une réponse plus durable au traitement.

Le taux de négativité de la MRD a été analysé de manière descriptive, car la SG n’a pas atteint une signification statistique lors de l’analyse intermédiaire, ce qui a empêché de tester formellement l’hypothèse de négativité MRD. Parmi les patients ayant obtenu une réponse complète ou une réponse complète stricte, la négativité MRD a été atteinte chez 24,7 % des patients traités par BVd et 9,6 % des patients traités par DVd.

Le traitement par BVd était associé à des améliorations d’autres paramètres d’efficacité, notamment les taux de réponse complète et de réponse globale.

Indication

L'indication proposée par le promoteur	L'indication approuvée par Santé Canada
Blenrep (bélantamab mafodotine pour injection) est indiqué pour le traitement du myélome multiple en association avec: le bortézomib et la dexaméthasone chez les patients adultes ayant reçu au moins un traitement antérieur.	Blenrep (bélantamab mafodotine pour injection) est indiqué, en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, pour le traitement des patients adultes atteints d’un myélome multiple récidivant ou réfractaire ayant reçu au moins une ligne de traitement antérieur.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter la monographie de produit de Blenrep approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique de Blenrep, en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, a été évaluée dans la population de sécurité de l’étude DREAMM-7 (décrite dans la section Efficacité clinique), qui comprenait tous les sujets ayant reçu au moins une dose de l’intervention à l’étude (242 patients traités par BVd et 246 patients traités par DVd). Bien que tous les patients aient signalé au moins un événement indésirable, le taux d’événements indésirables de grade 3 et 4 était plus élevé chez les patients traités par BVd que chez ceux traités par DVd (95 % contre 76 %), tout comme le taux d’événements indésirables graves (50 % contre 37 %).

Les événements indésirables les plus fréquents de grade 3 ou plus, et rapportés à des taux plus élevés chez les patients traités par BVd que chez ceux traités par DVd, étaient la thrombocytopénie, la vision floue, la diminution du nombre de plaquettes et la pneumonie. Les événements indésirables graves les plus courants étaient la pneumonie et la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Des événements indésirables mortels sont survenus chez 10 % des patients traités par BVd et 8 % des patients traités par DVd. L’événement indésirable mortel le plus fréquent était la pneumonie, survenue chez 7 patients traités par BVd et 2 patients traités par DVd. Les autres causes de décès liées à des événements indésirables étaient la COVID-19 (3 patients traités par BVd et 5 patients traités par DVd) et la pneumonie liée à la COVID-19 (2 patients traités par BVd et 5 patients traités par DVd).

Des toxicités oculaires ont été fréquemment observées chez les patients traités par BVd, et sont associées à la portion cytotoxique (cys-monométhyl auristatine F [MMAF]) du bélantamab mafodotine. Selon le système de déclaration des Critères terminologiques communs pour les effets indésirables (CTCAE), des réactions indésirables oculaires ont été observées chez 79 % des patients traités par BVd et 29 % des patients traités par DVd. Le protocole a été modifié pour adapter la posologie en fonction des résultats des examens oculaires avec gradation selon l’échelle de kératopathie et d’acuité visuelle (KVA). L’échelle KVA tient compte des résultats de l’examen cornéen et des changements de la vision selon la meilleure acuité visuelle corrigée (BCVA) pour attribuer une note à chaque composant et une note globale KVA. Selon la gradation globale KVA, des réactions indésirables oculaires sont survenues chez 84 % des patients traités par BVd. Un événement global de grade 3-4 a été observé chez 178 des 242 patients (74 %). Des réductions de dose et/ou des interruptions/retards de Blenrep ont été mises en œuvre chez 32 % et 88 % des patients, respectivement, en réponse aux réactions indésirables oculaires.

Si l'on considère les composantes individuelles de la gradation KVA, des événements cornéens sont survenus chez 83 % des patients, tandis que 81 % des patients ont présenté des événements BCVA (diminution de l’acuité visuelle). Une aggravation bilatérale sévère de la vision (jusqu’à 20/200 ou pire) a été observée chez 5 patients traités par BVd (2,1 %), tandis que des événements cornéens de grade 4 ont été rapportés chez 40 patients traités par BVd (20 %).

Les autres risques du schéma BVd incluent les réactions à la perfusion, l’augmentation de la thrombocytopénie et une augmentation du risque d’infections pouvant être graves, y compris les infections opportunistes.

Pour mitiger les risques liés au traitement par Blenrep, la monographie de produit inclut un encadré « Mises en garde et précautions importantes » soulignant le risque de réactions indésirables oculaires et fournit des directives claires aux prescripteurs concernant la nécessité d’une posologie individualisée. La posologie doit être guidée par des évaluations ophtalmiques fréquentes. Des retards de dose dus à des événements indésirables tels que la thrombocytopénie et/ou l’infection peuvent également être nécessaires. Le promoteur élabore des documents d’information pour les patients et les prescripteurs afin de mieux informer sur les risques, en particulier la toxicité oculaire.

Pour de plus amples renseignements, consultez la monographie de produit de Blenrep approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Les études non cliniques soumises pour le bélantamab mafodotine comprennent des études de caractérisation pharmacologique in vitro et in vivo, des évaluations pharmacocinétiques et toxicocinétiques, ainsi qu’un programme de toxicologie ciblé.

Dans les études de pharmacologie, le bélantamab mafodotine a été rapidement internalisé après s’être lié à la surface cellulaire. Une fois à l’intérieur de la cellule, le médicament cytotoxique libre est libéré avec le lieur attaché (cys-maleimidocaproyl monométhyl auristatine F [mcMMAF]), perturbant le réseau de microtubules et entraînant l’arrêt du cycle cellulaire et l’apoptose. Il a été démontré que le bélantamab mafodotine provoquait l’apoptose des cellules tumorales exprimant l’antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA) par le biais d’une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), qui favorise le recrutement et l’activation des cellules effectrices immunitaires. Dans des modèles tumoraux murins, l’activité antitumorale a persisté pendant le traitement et, chez certains animaux, jusqu’à la dernière mesure effectuée environ 5 semaines après la dernière dose de bélantamab mafodotine.

Les évaluations pharmacologiques de l’innocuité visant à examiner les effets potentiels du bélantamab mafodotine sur les systèmes cardiovasculaire, respiratoire et nerveux central n’ont révélé aucun résultat cliniquement pertinent. Une augmentation de la fréquence cardiaque (16 %) chez les singes mâles, observée après 5 doses hebdomadaires de bélantamab mafodotine à 10 mg/kg, a été considérée comme liée à la détérioration de leur état clinique.

Des études de toxicité à doses répétées sur 3 et 13 semaines ont été menées chez des rats et des singes. Le bélantamab mafodotine a été administré une fois par semaine dans l’étude chez les singes, et une fois toutes les trois semaines (à l’instar du schéma posologique clinique) dans l’étude de 13 semaines chez les rats. Chez les deux espèces, les principaux effets indésirables étaient une perte de poids corporel/une réduction du gain de poids, une dégénérescence/régénération tubulaire et une glomérulopathie rénale associée à une protéinurie et une enzymurie (qui a limité la dose dans les études chez le rat et les études à dose unique et sur 13 semaines chez le singe), une augmentation des macrophages dans plusieurs organes associée à des modifications inflammatoires de la pathologie clinique, ainsi qu’une dégénérescence et une atrophie des tubes séminifères. Chez le singe, des signes de nécrose hépatocellulaire ont été observés, accompagnés d’une augmentation corrélée des enzymes hépatiques. Chez le rat, les observations comprenaient une diminution de la cellularité de la moelle osseuse avec des effets toxiques et adaptatifs sur le système hématopoïétique et, chez un animal, la présence de matériel éosinophile dans les poumons associée à une inflammation alvéolaire neutrophilique et à une hypertrophie/hyperplasie des pneumocytes de type 2.

Bien que considérée comme non indésirable, une augmentation de la mitose des cellules épithéliales cornéennes, avec nécrose cellulaire isolée bilatérale, a été observée chez les rats à des doses de 3 mg/kg ou plus et chez les lapins à des doses de 15 mg/kg ou plus. Dans une étude d’investigation supplémentaire, une inflammation du stroma cornéen corrélée à des observations ophtalmiques de trouble superficiel et de vascularisation a également été observée chez 2 des 6 lapins après des doses de 30 mg/kg pendant 4 semaines, suivies de 15 mg/kg pour 3 doses supplémentaires.

Aucune étude sur la reproduction et le développement n’a été réalisée. Les médicaments cytotoxiques tels que le bélantamab mafodotine, qui ciblent les cellules à division rapide, sont censés être embryotoxiques/fœtotoxiques et tératogènes. Chez les rats, une administration hebdomadaire pendant 3 semaines à des doses supérieures ou égales à 10 mg/kg a entraîné une dégénérescence et une atrophie des tubes séminifères dans les testicules et la formation de follicules lutéinisés non ovulatoires dans les ovaires. Les observations chez les femelles étaient réversibles, mais celles chez les mâles ne l’étaient pas à la fin de la période de récupération de 12 semaines suivant l’administration hebdomadaire ou toutes les trois semaines pendant 13 semaines à des doses supérieures ou égales à 10 mg/kg. Chez les singes mâles, la dose la plus élevée testée (10 mg/kg, administrée une fois par semaine pendant 13 semaines) a entraîné une dégénérescence des tubes séminifères dans les testicules qui a été complètement réversible après la période de récupération de 12 semaines. Ce schéma posologique représente environ 4 fois la dose clinique recommandée.

Le bélantamab mafodotine s’est révélé génotoxique lors d’un test de micronoyaux in vitro sur des lymphocytes humains. Cette observation concorde avec l’effet pharmacologique du cys-mcMMAF qui se lie à la tubuline et provoque une perturbation des microtubules, ce qui pourrait affecter un embryon en développement dont les tissus se divisent rapidement. Aucune étude n’a été menée pour évaluer le potentiel cancérogène du bélantamab mafodotine.

Aucun effet pharmacologique pertinent sur l’innocuité n’a été observé pour le cys-mcMMAF. Aucune inhibition du gène humain ether-a-go-go-related (hERG) n’a été observée avec le cys-mcMMAF, qui a été bien toléré à des expositions supérieures à 850 fois la concentration plasmatique maximale clinique (C_max). Il a été rapidement absorbé, avait une clairance modérée, a présenté une faible liaison aux protéines plasmatiques et a été principalement excrété par la bile. Le métabolisme était principalement non enzymatique, sans métabolites humains uniques. Des études à doses répétées chez les rats ont révélé une opacité cornéenne et une augmentation du poids des poumons à des doses supérieures à 1 mg/kg/jour, avec des modifications pulmonaires persistantes. Chez les singes, des doses élevées ont entraîné un retard dans l’atteinte de la C_max chez les femelles et des modifications hématologiques plus précoces. De plus, le cys-mcMMAF était cytotoxique pour les cellules cornéennes et rénales humaines in vitro, mais ne présentait aucun potentiel mutagène ou génotoxique.

La monographie de produit de Blenrep présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Blenrep, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consultez la monographie de produit de Blenrep approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Blenrep (bélantamab mafodotine) est composé de bélantamab, un anticorps monoclonal humanisé afucosylé anti-antigène de maturation des cellules B (BCMA) immunoglobuline G1 (IgG1) kappa afucosylé, conjugué à un agent perturbateur des microtubules, le monométhyl auristatine F (MMAF), via un lieur en maléimidocaproyle résistant aux protéases (ensemble, le MMAF et le lieur maléimidocaproyle sont désignés sous le nom de mcMMAF ou SGD-1269). Bélantamab et mcMMAF sont des intermédiaires de la substance médicamenteuse, et le bélantamab mafodotine est la substance médicamenteuse.

Des études de caractérisation détaillées ont été réalisées sur le bélantamab et le bélantamab mafodotine afin de garantir qu’ils présentent de façon constante la structure caractéristique et l’activité biologique souhaitées. Les caractéristiques telles que la structure primaire et d’ordre supérieur, la glycosylation, l’hétérogénéité de taille, les variantes de charge et les modifications post-traductionnelles ont été toutes examinées. Les propriétés biologiques ont également été évaluées.

Les impuretés et produits de dégradation issus de la fabrication et/ou de l’entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits se sont avérés conformes aux limites établies et sont considérés comme acceptables.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Le bélantamab, intermédiaire anticorps monoclonal, est fabriqué à partir d’une lignée cellulaire recombinante d’ovaires de hamster chinois (Chinese hamster ovary; CHO) et selon des méthodes standards de production d’anticorps. Une culture cellulaire est initiée à partir de cellules CHO qui ont été génétiquement modifiées pour exprimer le bélantamab, puis laissée à se développer dans des conditions de culture en batch alimenté (fed-batch). La culture est récoltée lorsque les cellules atteignent la densité cible, et le bélantamab est purifié, concentré et formulé à travers une série d’étapes de chromatographie, d’inactivation virale et de filtration. Le bélantamab formulé est ensuite filtré, conditionné dans des sacs et conservé congelé à -35 °C ou moins.

Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse consiste à conjuguer bélantamab au lieur médicamenteux mcMMAF. Le bélantamab mafodotine ainsi obtenu est purifié et formulé. La substance médicamenteuse en vrac formulée est ensuite filtrée, remplie dans des sacs et conservée congelée à -35 °C ou moins.

Le processus de fabrication des deux dosages du produit médicamenteux consiste à décongeler, regrouper et diluer la substance médicamenteuse afin d’obtenir une solution de produit médicamenteux en vrac. Elle est ensuite soumise à une filtration stérile et à un remplissage aseptique dans des fioles, qui sont partiellement bouchées avant la lyophilisation. Les fioles sont ensuite complètement bouchées, serties et inspectées visuellement avant un stockage à long terme à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.

Des études de validation des procédés ont été réalisées à l’aide de lots consécutifs de chaque intermédiaire anticorps monoclonal, substance médicamenteuse et produit médicamenteux aux échelles commerciales et sur les sites de fabrication proposés. Tous les paramètres critiques du procédé, les contrôles en cours de fabrication et les résultats des tests de libération ont satisfait aux critères d’acceptation et aux limites de spécification préétablis pour tous les lots de validation. Collectivement, les données démontrent que les procédés de fabrication commerciale produisent de manière constante des lots d’intermédiaires d’anticorps monoclonaux, de substances médicamenteuses et de produits médicamenteux conformes aux spécifications et attributs de qualité prédéfinis.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du bélantamab mafodotine avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

La stratégie de contrôle pour Blenrep inclut le contrôle des matériaux, des paramètres de procédé, des contrôles en cours de fabrication, des spécifications de libération, ainsi que le contrôle des installations et des équipements.

La lignée cellulaire est bien caractérisée, dérivée de clones et présente une qualité de produit constante. La qualification des banques de cellules maîtresses et de travail a été effectuée conformément aux lignes directrices pertinentes de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), et les résultats de ces études ont confirmé leur identité, l’intégrité de la séquence, la pureté et l’innocuité.

Les procédures analytiques utilisées pour les tests de libération et de stabilité du bélantamab (l’anticorps intermédiaire), la substance médicamenteuse Blenrep et le produit médicamenteux ont été adéquatement validées conformément aux lignes directrices de l’ICH. Les méthodes officinales ont été vérifiées de manière satisfaisante dans les conditions d’utilisation. Les spécifications correspondantes ont été établies à l’aide des lignes directrices officinales, des connaissances sur le produit et le processus, ainsi que des analyses statistiques des données de libération et de stabilité. Les spécifications établies en matière de libération et de stabilité établies sont considérées comme appropriées et conformes aux lignes directrices de l’ICH. Les normes de référence ont été bien caractérisées et un programme approprié est en place pour qualifier à l’avenir les nouveaux matériaux de référence de travail.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Blenrep est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données de stabilité fournies, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La poudre lyophilisée doit être conservée entre 2 °C et 8 °C et ne doit pas être congelée. La solution reconstituée peut être conservée jusqu’à 4 heures à température ambiante (20 °C à 25 °C) ou au réfrigérateur (2 °C à 8 °C). Elle ne doit pas être congelée et doit être jetée si elle n’est pas diluée dans les 4 heures suivant la reconstitution. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la solution diluée peut être conservée au réfrigérateur (2 °C à 8 °C) avant administration pendant un maximum de 24 heures. Elle ne doit pas être congelée. Si elle est réfrigérée, la solution diluée doit être laissée à température ambiante avant administration. La solution diluée peut être conservée à température ambiante (20 °C à 25 °C) pour un maximum de 6 heures (y compris le temps de perfusion). Des instructions supplémentaires concernant l’entreposage, la manipulation spéciale et l’élimination figurent dans la monographie de produit de Blenrep.

Installations et équipement

Sur la base des scores d’évaluation des risques déterminés par Santé Canada, les évaluations sur place (OSE) des installations de fabrication n’ont pas été jugées nécessaires.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Tous les matériaux bruts et de départ utilisés dans la fabrication des banques de cellules bélantamab, de l’intermédiaire de substance médicamenteuse, de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ont été évalués comme présentant un risque négligeable de transmission d’encéphalopathie spongiforme transmissible (EST).

Les données issues des études à petite échelle sur la clarification virale indiquent que le niveau de clairancce est conforme aux attentes énoncées dans les lignes directrices ICH et confirment l’innocuité virale de Blenrep.