Sommaire des motifs de décision portant sur Tivicay

 

Pharmacologie clinique

L'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est une maladie grave, potentiellement mortelle, qui touche des milliers de Canadiens. Le dolutégravir, l'ingrédient médicinal de Tivicay, est un nouvel inhibiteur de transfert de brins de l'intégrase (INI) puissant, sélectif et biodisponible par voie orale. Le dolutégravir agit en bloquant l'action de l'intégrase du VIH-1 en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape de transfert de brins de l'intégration dans l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, qui est essentielle dans le cycle de réplication du VIH.

L'analyse de la pharmacologie clinique de Tivicay comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Dans ces rapports, on a relevé les points d'intérêt particulier suivants :

Pharmacocinétique

Interactions médicamenteuses

Dans les études in vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur de cation organique 2 (OCT2) du rein. Le dolutégravir peut ainsi accroître les concentrations plasmatiques de médicaments dont l'excrétion dépend de l'OCT2 (comme la metformine). In vivo, le dolutégravir est principalement métabolisé par l'intermédiaire de l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 et, dans une certaine mesure, l'isozyme du cytochrome P450 (CYP) 3A4. Les inducteurs modérés à forts de l'UGT1A1 ou des CYP3A4 comme l'étravirine (ETR), l'éfavirenz (EFZ), la rifampicine, le fosamprénavir/ritonavir (FPV/r) et le tipranavir/ritonavir (TPV/r) ont réduit de façon significative les concentrations plasmatiques de dolutégravir. On recommande deux doses par jour de 50 mg de Tivicay chez les patients n'ayant jamais reçu d'INI qui prennent du Tivicay en association avec de l'EFV, de la rifampicine, du FPV/r et du TPV/r. On devrait envisager d'autres associations sans EFV, rifampicine, FPV/r et TPV/r pour les patients résistants aux INI.

Populations et conditions particulières

Insuffisance rénale ou hépatique

On a constaté que l'exposition à Tivicay était moins élevée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale grave (clairance de créatinine inférieure à 30 mL/min, patient non dialysé) que chez les adultes sains correspondants (témoin) [la surface sous la courbe (SSC) (0-∞) pour une seule dose, la concentration plasmatique maximale (C_max) et la C24 étaient inférieures de 40 %, 23 % et 43 %, respectivement]. Tivicay devrait donc être utilisé avec précaution chez les patients ayant déjà reçu un traitement antirétroviral (ART) qui sont résistants aux INI et qui présentent une insuffisance rénale grave.

L'exposition plasmatique totale avec une seule dose de Tivicay était similaire chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique modérée et chez les adultes sains correspondants (témoin). Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée sur l'exposition à Tivicay chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave. Tivicay n'est pas recommandé pour les patients atteints de troubles hépatiques graves.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Tivicay approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Tivicay provient principalement de quatre études pivotales de phase III menée auprès d'adultes infectés par le VIH : SPRING-2 et SINGLE chez des patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux (ART), SAILING chez les patients ayant déjà reçu un ART, mais jamais d'INI, et VIKING-3 chez des patients résistants aux INI. Santé Canada a également évalué des données à l'appui provenant d'une étude de phase I/II (IMPAACT) effectuée auprès d'enfants infectés par le VIH-1.

Études pivotales

Patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral

L'efficacité de Tivicay chez les patients infectés par le VIH n'ayant jamais reçu de traitement a été analysée au moyen de données sur 48 semaines provenant de deux études internationales, randomisées, à double insu et contrôlées par témoin actif : SPRING-2 et SINGLE.

L'étude SPRING-2 est une étude de non-infériorité en cours de phase III, multicentrique, randomisée, à double insu, à double placebo, contrôlée par comparateur actif et à groupes parallèles. Cette étude a été menée chez des patients adultes n'ayant jamais reçu d'ART et infectés par le VIH-1. Au total, 822 patients infectés par le VIH ont reçu, après répartition aléatoire, au moins une dose quotidienne de 50 mg de Tivicay [nombre (n) = 411] ou deux doses par jour de 400 mg d'Isentress (raltégravir) (n = 411), tous deux en association avec un traitement à dose fixe jumelant deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) [administration ouverte, soit avec Kivexa (sulfate d'abacavir et lamivudine), soit avec Truvada (emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil)] pendant 96 semaines. La randomisation des patients a été classée en fonction de la charge virale initiale [acide ribonucléique (ARN) du VIH-1 ≤ 100 000 ou > 100 000 copies/mL) et du traitement de base par NRTI (Kivexa ou Truvada).

L'étude SINGLE est une étude de non-infériorité en cours de phase III, multicentrique, randomisée, à double insu, à double placebo, contrôlée par comparateur actif. Cette étude a également été menée chez des patients adultes n'ayant jamais reçu d'ART et infectés par le VIH-1. Au total, 833 patients infectés par le VIH ont reçu, après répartition aléatoire, soit 50 mg de Tivicay une fois par jour avec une dose fixe de Kivexa (n = 414) ou une dose fixe d'Atripla (éfavirenz, emtricitabine et ténofovir) (n = 419) administrée une fois par jour sur 96 semaines. La randomisation des patients a été classée en fonction de l'ARN de VIH-1 initial dans le plasma ≤ ou > 100 000 copies/mL et du nombre initial de lymphocytes CD4+ ≤ ou > 200 cellules/mm³. Dans les mesures initiales, la plupart des patients présentaient un nombre de CD4+ > 200 cellules/mm³ (86%) et la majorité des patients avaient un ARN de VIH-1 initial inférieur ou égal à 100 000 cellules/mL (68 %).

Le paramètre primaire d'efficacité dans les deux études, SPRING-2 et SINGLE, était la proportion de patients présentant un ARN de VIH-1 inférieur à 50 copies/mL (indécelable) à la semaine 48 mesuré selon l'analyse Snapshot de l'États-Unis Food ans Drug Administration (FDA) en fonction de l'algorithme MSDF (absence, modification ou arrêt = échec).

Les résultats de l'étude SPRING-2 ont montré qu'à la semaine 48, la proportion de participants présentant une suppression virologique (ARN de VIH-1 < 50 copies/mL) était de 88 % dans le groupe de traitement par Tivicay et de 85 % dans le groupe de traitement par Isentress. D'après les résultats sur le paramètre primaire, Tivicay s'est donc révélé non inférieur à Isentress. Les différences en matière de suppression virologique étaient comparables, quelles que soient les caractéristiques de départ (sexe, race et âge) et la base ART.

Les données de l'étude SINGLE à 48 semaines ont montré une différence significative sur le plan statistique dans la proportion de patients qui ont atteint une suppression virale (ARN de VIH-1 < 50 copies/mL) dans le groupe ayant reçu Tivicay + Kivexa (88 %) par rapport au groupe ayant reçu Atripla (81 %) selon les résultats de l'algorithme MSDF (Snapshot).

Dans l'étude SINGLE, le temps moyen écoulé avant la suppression virale était statistiquement significativement plus court dans le groupe recevant l'association Tivicay et Kivexa par rapport au groupe de traitement par Atripla. Durant les quatre premières semaines de traitement, la proportion de patients ayant atteint des taux indécelables d'ARN de VIH-1 était presque de 63 % chez les patients recevant l'association Tivicay et Kivexa, contre 14 % seulement chez les patients recevant Atripla. On a constaté des taux élevés d'abandon prématurés en raison d'événements indésirables (EI) dans le groupe Atripla (10 %) par rapport au groupe Tivicay + Kivexa (2 %), ce qui a eu un rôle majeur dans le taux de réponse inférieur constaté après 48 semaines dans le groupe de traitement par Atripla. Les patients ayant reçu Tivicay et Kivexa ont également présenté une récupération cellulaire de CD4+ statistiquement beaucoup plus élevée sur les 48 semaines mesurées (variation moyenne ajustée : 58,9 avec un intervalle de confiance à 95 % de 33,41, 84,4; p < 0,001).

Dans l'étude SINGLE, les patients présentant une charge virale initiale élevée (> 100 000 copies/mL), on a constaté une récupération cellulaire de CD4+ plus élevée que chez les patients dont la charge virale initiale était inférieure à 100 000 copies/mL, et ce, quel que soit le groupe de traitement. Les taux de CD4+ initiaux (≤ ou > 200 cellules/mm³) ont semblé n'avoir aucun effet sur les résultats immunologiques en ce qui concerne la récupération cellulaire. Les patients du groupe Tivicay affichant un dénombrement des cellules CD34+ plus élevé au départ (> 200 cellules/mm³) ont atteint un taux de réponse virale beaucoup plus élevé que ceux du groupe Atripla selon les analyses par sous-groupe.

On a constaté un taux d'échec virologique, selon la définition du protocole, de 4 % dans chaque groupe de traitement de l'étude SINGLE. Aucune résistance aux INI ou NRTI n'a été observée chez les patients recevant l'association Tivicay et Kivexa dans ces études.

Comme le montrent les résultats obtenus dans les différentes strates initiales d'ARN de VIH et de lymphocytes CD4+, l'efficacité globale peut être affectée s'il y a davantage de patients ayant une charge virale élevée ou davantage de patients avec un nombre de CD4+ inférieur < 200 cellules/mm³ inclus dans l'étude.

Patients ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, mais n'ayant jamais reçu d'inhibiteur de l'intégrase

L'étude SAILING est une étude de non-infériorité en cours de phase III, multicentrique, randomisée, à double insu, contrôlée par comparateur actif et à groupes parallèles menée chez des adultes infectés par le VIH-1 ayant déjà reçu un ART, mais n'ayant jamais reçu d'INI. Les participants présentaient une résistance à au moins deux classes d'antirétroviraux et un agent entièrement actif disponible sous forme de traitement de base (≤ deux ART au total). Au total, 719 patients ont reçu, après répartition aléatoire, soit 50 mg de Tivicay une fois par jour (n = 354), soit 400 mg d'Isentress deux fois par jour (n = 361), en plus d'un traitement de base orienté selon les tests de résistance (3 patients du groupe Tivicay et 1 patient du groupe Isentress ont été exclus de l'analyse de l'efficacité à cause du non-respect du protocole. Les patients ont été stratifiés selon l'ARN de VIH-1 (≤ 50 000 ou > 50 000 copies/mL), le nom précisé par le chercheur d'agents entièrement actifs en tant que traitement de base (2, < 2) et l'utilisation de l'association darunavir et ritonavir (DRV/r) (DRV/r utilisé ou non avec mutations de résistance aux inhibiteurs primaires contre l'utilisation de DRV/r sans mutations de résistance aux inhibiteurs primaires).

Au moment de la présentation, l'analyse de l'efficacité reposait sur les résultats d'une étude de 24 semaines (proportion de patients présentant un ARN de VIH-1 < 50 copies/mL), qui présentent un paramètre secondaire et une analyse a posteriori des données provisoires disponibles pour le paramètre primaire à la semaine 48.

D'après les résultats de la semaine 24, la suppression virologique (ARN de VIH-1 < 50 copies/mL) chez les patients ayant reçu Tivicay + traitement de base (79 %) était statistiquement significatif par rapport aux patients ayant reçu Isentress + traitement de base (70 %) (p = 0,003). Les résultats de la semaine 24 ont également été étayés par des analyses de sensibilité. À la semaine 24, on a constaté un échec virologique chez moins de patients dans le groupe Tivicay + traitement de base (15 %) que dans le groupe Isentress + traitement de base (24 %). Un nombre statistiquement moins élevé de patients n'ont pas répondu au traitement en raison d'une résistance aux INI apparue avant le traitement avec l'association Tivicay + traitement de base (0,6 %) par rapport à Isentress + traitement de base (2,8 %) (p = 0,016). L'augmentation médiane du nombre de CD4+ était similaire dans les deux groupes (Tivicay : 99 cellules/mm³; Isentress : 93 cellules/mm³). On a considéré que l'analyse de la semaine 24 était un indice fiable des résultats constatés à la semaine 48 (paramètre primaire d'efficacité), avec une confirmation supplémentaire lors de l'analyse des données provisoires a posteriori de la semaine 48.

Patients ayant déjà reçu un traitement antirétroviral et présentant une résistance aux inhibiteurs de l'intégrase

L'étude VIKING-3 est une étude en cours de phase III, multicentrique, ouverte et à un seul groupe menée chez des patients infectés par le VIH-1 qui ont déjà reçu un ART et qui étaient en échec virologique en raison d'une résistance actuelle ou antérieure à un INI (raltégravir et/ou elvitégravir). Cette étude portait sur les effets d'une dose de 50 mg de Tivicay administrée deux fois par jour pendant sept jours de monothérapie fonctionnelle, avec ajout à partir du jour 8 d'un traitement de base optimisé.

Les paramètres thérapeutiques primaires consistaient à évaluer l'activité antivirale de Tivicay avec un échec thérapeutique au traitement de base de 7 jours, et à partir du jour 8 et avec un traitement de base optimisé comprenant au moins un agent entièrement actif jusqu'à la semaine 24. Parmi les 183 participants, 133 présentaient une résistance aux INI (génotypique ou phénotypique) lors de l'examen préliminaire, et 50 patients montraient seulement des signes de résistance historique aux INI (aucun signe de résistance aux INI lors de l'examen préliminaire). Les patients avaient une résistance initiale à de multiples classes d'ART : 79 % ≥ deux types de NRTI, 75 % ≥ un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (NNRTI), 70 % ≥ 2 mutations de résistance aux inhibiteurs de protéase; et 62 % présentaient un virus n'étant pas de type R5.

Globalement, 82 % des patients ont atteint une diminution de la charge virale > 1 log10 copies/mL d'ARN de VIH-1 ou < 50 copies/mL au jour 8. La réduction moyenne de la charge virale par rapport aux valeurs initiales était de 1,43 log10 copies/mL (± 0,61).

On a constaté une réponse virologique différente selon la présence ou non au début de l'étude de mutations liées à l'intégrase. Plus de 90 % des patients sans mutation primaire Q148 ont obtenu une réponse complète, alors que chez les patients présentant une mutation Q148 en plus d'une ou ≥ 2 substitutions secondaires, on a observé une baisse de la réponse virologique avec la monothérapie par Tivicay au jour 8.

L'analyse à la semaine 24 portait sur les patients ayant suivi 24 semaines de traitement avant la date limite de collecte des données (n = 114). À la semaine 24, la proportion de patients ayant atteint un ARN de VIH-1 < 50 copies/mL était de 63 %. Tout comme les résultats virologiques du jour 8, les taux de réponse virologique étaient dépendants des mutations de résistance génotypique à l'intégrase au début de l'étude. Les patients ayant une mutation Q148 ainsi qu'une ou ≥ 2 substitutions secondaires ont présenté une moins bonne réponse à la semaine 24. La sensibilité au traitement de base n'a semblé avoir aucun effet sur la réponse à la semaine 24. Chez les sujets présentant les deux mutations Q148 et G140, les autres substitutions secondaires les plus couramment décelées étaient les mutations E138 et L74. Par ailleurs, la charge virale initiale et le phénotype de Tivicay pourraient avoir une forte incidence sur la réponse à 24 semaines. À mesure que la variation obtenue avec Tivicay augmentait, la réponse à la semaine 24 diminuait, et aucun des patients ayant présenté une variation avec Tivicay > 10 n'a atteint un ARN de VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 24. L'augmentation médiane de lymphocytes CD4+ à la semaine 24 constatée par rapport à la valeur de référence de 120 cellules/mm³ était de 65 cellules/mm³.

Étude pédiatrique à l'appui

Une étude pédiatrique non pivotale de phase I/II appelée IMPAACT P1093 a également été effectuée. Durant cette étude ouverte, multicentrique et sans agent de comparaison en cours de 28 semaines, on a évalué les paramètres pharmacocinétiques, l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité de Tivicay dans le cadre de multithérapies chez des nourrissons, des enfants et des adolescents atteints du VIH-1.

Durant l'étape initiale de détermination posologique, on a mené une évaluation intensive de la pharmacocinétique chez 10 patients ayant déjà reçu un ART, mais jamais d'INI (âgés de 12 à 18 ans, 9 patients pesant ≥ 40 kg). La sélection de la dose dépendait de l'obtention d'une exposition plasmatique au dolutégravir ainsi qu'une concentration minimale similaires aux adultes. Une fois la dose sélectionnée, 13 autres patients se sont inscrits pour l'évaluation de l'innocuité, de la tolérabilité et de l'efficacité à long terme.

Dans cette étude, le paramètre d'efficacité primaire était la proportion de patients en succès virologique, défini comme étant le pourcentage de patients ayant une charge d'ARN de VIH-1 < 50 copies/mL à la 48^e semaine. Étant donné que cette étude n'est pas terminée, on a utilisé les résultats de la semaine 24 afin d'analyser le paramètre primaire d'efficacité.

Les résultats de cette analyse montrent que 8 patients sur 10 ont atteint une suppression virologique à la semaine 24. Les deux patients qui ne l'ont pas atteinte présentaient des problèmes documentés d'observance du traitement, et aucun de ces patients ne comportait de mutation entraînant une résistance aux INI. L'augmentation médiane du nombre de CD4+ était de 118 cellules/mm³ à la semaine 24.

Modification de l'indication proposée par le promoteur

Dans cette présentation de drogue nouvelle, le promoteur a initialement demandé l'autorisation de la proposition suivante : Traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez les adultes et les enfants de 12 ans et plus, en association avec d'autres agents antirétroviraux. Santé Canada a révisé cette indication de manière à préciser un facteur de poids chez les enfants, en plus d'ajouter un nouveau point avant d'entreprendre le traitement :

Tivicay est indiqué en association avec d'autres agents antirétroviraux pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez les adultes et les enfants âgés de 12 ans ou plus et pesant au moins 40 kg.

On doit tenir compte du point suivant avant d'entreprendre le traitement par Tivicay :

• Une piètre réponse virologique a été observée chez des sujets traités par Tivicay à raison de 50 mg 2 fois par jour qui présentaient une substitution en Q148H/K/R associée à une résistance aux inhibiteurs de transfert de brin de l'intégrase en plus d'au moins 2 autres substitutions associées à une résistance aux inhibiteurs de l'intégrase, incluant, sans s'y limiter, L74I, E138A/K/T et G140A/C/S.

Les études cliniques menées sur Tivicay ne comportaient pas suffisamment de sujets de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment au traitement par rapport aux adultes de moins de 65 ans.

L'innocuité et l'efficacité de Tivicay n'ont pas été évaluées chez les enfants de moins de 12 ans ou pesant moins de 40 kg. De plus, l'innocuité et l'efficacité de Tivicay n'ont pas été déterminées chez les enfants de moins de 18 ans qui sont infectés par un VIH-1 que l'on soupçonne ou que l'on a confirmé être résistant aux INI.

Globalement, les résultats des études pivotales et les données sur l'efficacité issues de l'étude non pivotale montrent la non-infériorité de Tivicay par rapport aux agents de comparaison utilisés dans les études cliniques analysées.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Tivicay approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

Le profil d'innocuité global de Tivicay repose sur plus de 1 500 patients infectés par le VIH ayant reçu un traitement à base de Tivicay dans le cadre d'études cliniques de phase II et III. En plus des quatre études cliniques de phase III abordées ci-dessus dans la section Efficacité clinique, d'autres études de phase IIb et un rapport de mise à jour après 60 jours soumis par le promoteur ont également été examinés.

Patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral

Dans l'étude SPRING-2, le profil d'innocuité de Tivicay est resté comparable à celui d'Isentress pendant toute la période de 48 semaines, et l'on a observé des taux similaires d'événements indésirables (EI) dans les deux groupes de traitement : 82 % avec Tivicay et 83 % avec Isentress. On a également constaté de faibles taux d'abandon en raison d'EI dans les deux groupes de traitement (2 % dans chacun d'eux). De plus, les taux d'événements indésirables graves (EIG) étaient pratiquement égaux dans le groupe Tivicay (7 %) et dans le groupe Isentress (8 %). Les cas de vomissements, de diarrhée et d'érosion gastrique observés dans les études animales menées avec Tivicay n'ont pas été fréquents dans les études cliniques effectuées. On a constaté des taux maximum d'alanine aminotransférase (ALT) dus au traitement plus de 10 fois supérieurs à la limite supérieure de la normale (LSN) chez un plus grand nombre de patients du groupe Tivicay que dans le groupe Isentress, [5 pour Tivicay (1 %) et 2 pour Isentress (< 1 %)], et tous ont abandonné le produit à l'étude. Cette étude n'a révélé aucun événement grave d'éruption cutanée ni aucune augmentation des risques de troubles psychiatriques. On a observé une amélioration similaire avec Tivicay et avec Isentress des scores de résultats sur la santé par rapport au début de l'étude, où les différences constatées entre ces deux produits n'étaient pas significatives pour ces résultats.

On a noté des taux similaires de toxicités (évaluées en laboratoire et classées par grade) dans les deux groupes de traitement, à l'exception du taux de créatine phosphokinase (CPK) de grade 3 à 4 dans le groupe Tivicay (5 %) par rapport au groupe Isentress (3 %). Chez les sujets ayant reçu Tivicay avec une augmentation de grade 4 de la CPK, les changements étaient transitoires sans EI associés, symptômes significatifs sur le plan clinique, ni modification de la fonction rénale. Aucun signe d'atteinte significative sur le plan clinique du profil lipidique n'a été relevé dans ces deux groupes.

Dans l'étude SINGLE, les groupes Tivicay + Kivexa ont affiché des profils d'innocuité et de tolérabilité favorables par rapport à ceux du groupe d'Atripla pendant la période de 48 semaines. Les patients du groupe Atripla avaient une probabilité considérablement plus forte de développer des étourdissements, des rêves anormaux, des éruptions cutanées, de l'anxiété et de la somnolence, tandis que les patients du groupe Tivicay + Kivexa étaient plus susceptibles de développer une insomnie. Toutefois, la proportion d'épisodes d'insomnie (de grade 2 à 4) dus au médicament était comparable dans les deux groupes de traitement (3 % avec Tivicay et 2 % avec Atripla); aucun des ces événements n'a été signalé comme un EIG. De plus, très peu de cas ont entraîné l'arrêt permanent du produit à l'étude et l'abandon du patient. On a cependant constaté qu'un plus grand nombre de sujets du sexe féminin dans le groupe Tivicay + Kivexa ont connu au moins un épisode d'insomnie par rapport aux sujets de sexe féminin dans le groupe Atripla (19 % par rapport à 6 %). Les sujets du sexe masculin qui ont connu au moins un épisode d'insomnie étaient comparables dans les deux groupes (15 % par rapport à 12 %).

Globalement, les EI liés au médicament étaient plus courants dans le groupe Atripla, en particulier les épisodes d'étourdissements, les rêves anormaux et les éruptions cutanées, que dans le groupe Tivicay. On a aussi constaté une fréquence plus élevée d'EI de grade 3 ou 4 dus au médicament que l'on a jugés causés par Atripla. Aucun EI de grade 4 dû au médicament n'a été observé dans le groupe de traitement par Tivicay. En tout, un seul patient (< 1 %) a connu un EIG (hypersensibilité au médicament) considéré comme lié au médicament dans le groupe Tivicay. Aucun décès n'a été relevé dans le groupe Tivicay. On a jugé que deux patients HLA B*5701 négatifs de cette étude à double insu avaient une hypersensibilité à l'abacavir dans le groupe Tivicay + Kivexa. On a constaté un taux plus élevé d'abandons en raison d'EI dans le groupe Atripla (10 %) que dans le groupe Tivicay (2 %).

Les analyses des épreuves de laboratoire montrent des valeurs comparables dans les deux groupes de traitement, à l'exception d'une CPK de grade 2 (4 % avec Tivicay contre 2 % avec Atripla) et d'une hyperglycémie de grade 2 (7 % avec Tivicay contre 5 % avec Atripla).

Patients ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, mais n'ayant jamais reçu d'inhibiteur de l'intégrase

Pendant les 48 semaines de l'étude SAILING, les EI dus au médicament (de grade 2 à 4) signalés chez plus d'un patient du groupe Tivicay ou du groupe Isentress sont les suivants : diarrhée (2 % avec Tivicay contre 1 % avec Isentress), nausées (1 % avec Tivicay contre < 1 % avec Isentress), céphalées (< 1 % avec Tivicay contre < 1 % avec Isentress), et douleurs abdominales supérieures (< 1 % avec Tivicay contre 0 % avec Isentress). On a constaté des EIs ayant entraîné l'arrêt du produit à l'étude chez 2 % des patients du groupe Tivicay et 4 % du groupe Isentress. Sur les 7 patients du groupe Tivicay ayant abandonné l'étude en raison d'EI, on a jugé que quatre événements (chez trois patients) étaient dus au médicament : hépatotoxicité (deux); insuffisance rénale (un); et myosite (un). On a également considéré que deux de ces événements étaient graves. Aucun décès n'a été signalé dans le groupe Tivicay.

Dans les valeurs mesurées en laboratoire, on a constaté davantage d'incidents d'augmentation de la bilirubine après l'évaluation initiale dans les deux groupes de traitement (Tivicay et Isentress) que dans les études cliniques menées chez des patients n'ayant jamais reçu d'ART. Certains de ces cas transitoires d'élévation de la bilirubine totale reflètent probablement la concurrence entre Tivicay et la bilirubine non conjuguée par la voie UGT1A; c'est pourquoi on a jugé qu'ils n'étaient pas pertinents sur le plan clinique. Dans l'étude SAILING, on a constaté un nombre légèrement supérieur de cas d'augmentation de la bilirubine totale (de grade 2 à 4) dans le groupe Tivicay (12 %) par rapport au groupe Isentress (11 %). Cette différence est largement due à l'utilisation concomitante d'atazanavir (ATV) ou d'atazanavir amplifié par le ritonavir (ATV/r) dans le cadre du traitement de base de la majorité de ces patients (36/44 dans le groupe Tivicay et 34/40 dans le groupe Isentress).

On a observé des anomalies hépatobiliaires en laboratoire (ALT ≥ 3× la LSN) après l'évaluation initiale chez 19 patients (5 %) du groupe Tivicay et 11 patients (3 %) du groupe Isentress. La moitié de ces patients présentaient une infection concomitante par le virus de l'hépatite B (VHB) ou de l'hépatite C (VHC) au début du traitement de l'étude. On a relevé après l'évaluation initiale un taux d'ALT > 5× la LSN chez 9 patients (3 %) du groupe Tivicay et 7 patients (2 %) du groupe Isentress. Trois patients du groupe Tivicay et aucun du groupe Isentress ont connu une combinaison d'ALT > 3× la LSN dont un total de bilirubine ≥ 2× la LSN et l'ALP < 2× la LSN. Ils ont tous rempli les critères de dommages hépatiques définis dans le protocole et liés à une poussée de VHB ou à une co-infection aiguë par le VHC. Dans la plupart des cas, l'augmentation de l'ALT était due soit à une poussée de VHB ou au syndrome de reconstitution immunitaire (SRI). Il est important de poursuivre un traitement efficace contre le VHB et de surveiller les paramètres biochimiques hépatiques du SRI chez les patients présentant une infection concomitante par le VHB ou le VHC. Ces renseignements, importants sur le plan clinique, ont été ajoutés dans les sections Mises en garde et précautions et Effets secondaires de la monographie de produit de Tivicay.

On a constaté des réactions indésirables au médicament (RIM) de grade 1 ou 2 chez 13 % et 6 % (respectivement) des patients ayant reçu Tivicay, contre 15 % et 7 % (respectivement) des patients ayant reçu Isentress. Aucun cas d'hypersensibilité au médicament n'a été relevé dans ces deux groupes. De plus, aucun cas d'éruption cutanée n'a été observé dans le groupe de traitement par Tivicay.

 

 

On a constaté des anomalies de grade 3 ou 4 de la créatine phosphokinase (CPK) chez 2 % des patients du groupe Tivicay, contre 1 % du groupe Isentress. On a également noté des cas de myalgie ou de myosite avec une augmentation concomitante de la CPK. Au moins un cas observé dans le groupe Tivicay a été jugé dû au médicament suite à l'interruption et à la reprise du produit. Ce cas était également lié à une insuffisance rénale aiguë. Par conséquent, les problèmes de myosite, de myalgie et d'insuffisance rénale sont cités de façon appropriée dans la monographie de produit de Tivicay.

Aucun signe d'augmentation du risque de torsades de pointe n'a été observé avec Tivicay, ni aucun effet néfaste sur le profil lipidique global avec Tivicay ou Isentress.Le seul lien pharmacocinétique/pharmacodynamique constaté entre Tivicay et les constantes biochimiques cliniques était une corrélation avec les taux de bilirubine totale et de créatinine sérique, qui n'a pas été jugée significative sur le plan clinique.

Patients ayant déjà reçu un traitement antirétroviral et présentant une résistance aux inhibiteurs de l'intégrase

Dans l'étude ouverte, sans agent de comparaison et à un seul groupe VIKING-3, les patients étaient des adultes ayant reçu des traitements antérieurs prolongés et résistants à plusieurs catégories, y compris des signes actuels et historiques de résistance aux INI raltégravir et elvitégravir. L'exposition médiane à Tivicay, le médicament à l'étude, était de 169 jours. Les EI les plus courants attribués au médicament par le chercheur étaient les suivants : diarrhée, nausées et céphalées (5 % chacun). Les réactions indésirables au médicament (RIM) d'une gravité de grade 2 à 4 étaient les suivants : diarrhée et céphalées (2 % chacun). On a constaté un cas d'abandon de Tivicay en raison d'un RIM de grade 4 (augmentation de l'ALT). De plus, un seul EIG a été jugé dû à Tivicay (éruption/hypersensibilité au médicament), le patient ayant arrêté le produit en raison de cet événement. L'anomalie la plus courante dans les constantes biochimiques était l'augmentation de grade 3 ou 4 de la CPK (4 %). Enfin, on a observé une neutropénie de grade 3 ou 4 due au traitement chez 1 % des patients.

Conclusion générale

Le profil d'innocuité de Tivicay s'est révélé similaire chez les patients ayant déjà reçu un ART ou non, n'ayant jamais reçu d'INI ou résistants aux INI. Dans le cadre des études, les réactions indésirables les plus courantes d'intensité modérée à grave et d'une incidence ≥ 2 % étaient l'insomnie, les céphalées et la diarrhée.
 
Chez les patients ayant reçu Tivicay, on a constaté une incidence de réactions d'hypersensibilité, avec ou sans implication systémique, à des taux inférieurs à 1 %, ces événements étant d'une intensité de grade 1 ou 2. Cependant, compte tenu de leur importance clinique (p. ex., éruptions cutanées, possibilité d'implication systémique ou de dysfonctionnement des organes), on estime que l'hypersensibilité est un risque significatif avec Tivicay, quelle que soit la dose ou la population de patients. Ce risque est indiqué de façon adéquate dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Tivicay.

On a relevé des événements indésirables (EI) de type hépatobiliaire chez 2 % des patients n'ayant jamais reçu d'ART, 3 % des patients ayant déjà reçu un ART, mais jamais d'INI, et 5 % des patients résistants aux INI. On a signalé des EI graves ou des EI entraînant l'arrêt du médicament ou l'abandon de l'étude chez moins de 1 % des patients de l'étude. On a constaté, suivant l'évaluation initiale, des cas d'élévation de l'alanine aminotransférase (ALT), de l'aspartate aminotransférase (AST), de la bilirubine totale et de la phosphatase alcaline (AKP), ce qui montre que le médicament a entraîné des dommages hépatiques ou des effets hépatotoxiques liés à l'hypersensibilité au médicament ou au syndrome de reconstitution immunitaire chez les patients ayant déjà reçu un ART ou n'en ayant jamais reçu. Chez les patients présentant une infection concomitante par le virus de l'hépatite B ou C au début de l'étude, on a observé une plus grande incidence d'événements toxiques touchant le foie (de grade 2 à 4) apparus après l'évaluation initiale. Dans les cas de co-infection par le virus de l'hépatite B, les dommages hépatiques étaient liés à une poussée de l'hépatite B due à l'arrêt ou à l'absence de traitement actif contre cette maladie au moment de commencer le traitement par Tivicay. Chez les patients présentant une hépatite C concomitante, le risque de syndrome de la reconstitution immunitaire (SRI) était plus élevé dans l'établissement des réponses virologiques et immunologiques à Tivicay. Par conséquent, il est important d'appliquer un traitement efficace contre l'hépatite B afin d'éviter les poussées et de surveiller les constantes biochimiques hépatiques liées au SRI en cas d'hépatite C lorsqu'on commence un traitement à base de Tivicay.

On a observé des cas d'augmentation de la bilirubine totale (de grade 2 à 4) (sans ictère) avec Tivicay et Isentress (mais non avec l'éfavirenz). Ces variations étaient de -0,04 µmol/L (fourchette : -24 µmol/L à 14 µmol/L) et ne sont pas jugées pertinentes sur le plan clinique, car elles reflètent certainement une concurrence entre le dolutégravir et la bilirubine non conjuguée par la voie de l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1. Dans l'étude SAILING, on a signalé de nombreux cas d'élévation de la bilirubine totale dans le groupe Tivicay (44/357, soit 12 %) comme dans le groupe Isentress (40/362, soit 11 %). Ces résultats sont largement dus à l'utilisation concomitante d'ATV ou d'ATV/r dans le cadre du traitement de base de la majorité de ces patients (36/44 dans le groupe Tivicay et 34/40 dans le groupe Isentress).

Dans les études de phase III, on a constaté avec le traitement par Tivicay des anomalies de grade 3 ou 4 de la créatine phosphokinase (CPK) chez 3 à 5 % des patients n'ayant jamais reçu de traitement, chez 2 % des patients ayant déjà reçu un ART, mais jamais d'INI, et chez 4 % des patients résistants aux INI. On a également noté des cas de myalgie ou de myosite avec une augmentation concomitante de la CPK.

Dans l'ensemble, le profil rénal de Tivicay est comparable aux agents de comparaison utilisés dans les études cliniques. On a observé une augmentation légère à modérée de la créatinine, probablement due à l'inhibition des récepteurs du transporteur de cations organiques 2 (OCT2) de la sécrétion tubulaire de créatinine par Tivicay. Ces événements figurent dans la monographie de produit de Tivicay. On a constaté des cas cliniques d'insuffisance rénale chez moins de 1 % des patients ayant reçu Tivicay. Au moins un cas a été jugé dû à Tivicay, ce qui est précisé de façon adéquate dans la section sur les effets secondaires de la monographie de produit en raison de l'importance clinique de ce type d'événements.

On a observé des événements légers à modérés montrant une intolérance gastro-intestinale générale (diarrhée, nausées, vomissements ou douleurs abdominales supérieures) dans la plupart des études cliniques avec le traitement par Tivicay, quelle que soit la dose ou la population traitée. La nature des événements et les taux d'incidence semblent être restés les mêmes avec les différents dosages de Tivicay. Ce problème est également cité dans la section sur les effets secondaires dans la monographie de produit de Tivicay.

Étude pédiatrique à l'appui

Innocuité chez les enfants

Bien que les données sur l'innocuité chez les enfants provenant de l'étude IMPAACT soient limitées (23 patients sur une période de 24 semaines), le profil de RIM est similaire à celui observé chez les adultes. En ce qui concerne l'ensemble des EI, quelle qu'en soit la cause, on a constaté des cas d'éruptions cutanées de grade 2, de diarrhée, de céphalées, de douleurs oropharyngées, de douleurs abdominales et de fatigue chez 2 patients pour chacun de ces EI. Aucun cas d'EI de grade 3 ou 4, d'EI dû au médicament, d'EI grave ou de décès n'a été constaté.

On a relevé des anomalies de grade 3 dans les valeurs de laboratoire, à savoir un cas d'augmentation de la bilirubine totale et un cas d'élévation de la lipase. Aucune anomalie de grade 4 des valeurs de laboratoire n'a été notée. La variation du taux moyen de créatinine sérique était similaire à celle observée chez les adultes. Aucun EI n'a entraîné l'arrêt du traitement ou l'abandon de l'étude. De plus, aucune EI constaté en laboratoire n'a été jugé dû à Tivicay. De légères augmentations de la créatinine ont été constatées chez les enfants (de grade 1 uniquement). Le rapport de mise à jour après 60 jours pour la population pédiatrique a apporté des données supplémentaires sur l'innocuité qui ont confirmé le profil d'innocuité positif du produit. Par conséquent, d'après les données limitées sur l'innocuité provenant de 23 patients sur 24 semaines, le profil d'innocuité chez les enfants est globalement similaire à celui observé chez les adultes.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Tivicay approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.