Sommaire des motifs de décision portant sur Xeljanz

Pharmacologie clinique

Xeljanz contient du tofacitinib, un inhibiteur puissant et sélectif de la famille des Janus kinases présentant un degré élevé de sélectivité contre d'autres kinases du génome humain. L'inhibition de JAK1 et de JAK3 bloque des cytokines spécifiques faisant partie intégrante de l'activation, la prolifération et le fonctionnement des lymphocytes, donnant lieu à la modulation de multiples aspects de la réponse immunitaire.

La pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l’humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l’usage de Xeljanz pour l’indication recommandée.

La pharmacocinétique du tofacitinib a été modifiée chez les sujets présentant une déficience hépatique modérée, ainsi que chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave; par conséquent, l'ajustement de la posologie est requis chez ces patients.

La coadministration avec des immunosuppresseurs puissants comme la cyclosporine [inhibitrice de la glycoprotéine P (P-gp)] et le Tacrolimus n'est pas recommandée, en raison du risque accru d'immunosuppression. La coadministration d'inhibiteurs des cytochromes P450 (CYP) 3A4 et CYP2C19 (kétoconazole et fluconazole) a augmenté l'exposition de tofacitinib et requiert un ajustement de la posologie, alors que les inducteurs de l’enzyme CYP 3A4 et de la P-gp (rifampicine) ont diminué l'exposition de tofacitinib, ce qui a causé une réduction de l'efficacité et des avantages cliniques.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Xeljanz approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Xeljanz a été évaluée dans le cadre de cinq études multicentriques de phase III, randomisées, sous placebo, à double insu et avec groupes parallèles, chez des patients de 18 ans et plus, atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive, dont le diagnostic a été établi selon les critères de l’American College of Rheumatology. Au moment de la répartition aléatoire, les patients avaient 6 articulations douloureuses ou plus et 6 articulations enflées ou plus (≥ 4 articulations enflées et ≥ 4 articulations douloureuses pour l'étude II). Le nombre de patients (n) répartis aléatoirement afin de recevoir Xeljanz ou un placebo était de 610, 792, 717, 797 et 399 pour les études I, II, III, IV et V, respectivement. Les données démographiques de base étaient généralement similaires et comparables d'un groupe de traitements à l'autre, dans chaque étude. L'âge moyen allait de 50 à 56 ans. La plupart (80 à 87 %) des patients étaient de sexe féminin. À l'exception de l'étude IV (46 %), la majorité (55 à 86 %) des patients, dans chaque étude, étaient caucasiens.

Xeljanz, à raison de 5 ou 10 mg deux fois par jour (b.i.d), était administré en monothérapie dans l'étude I, et en association avec des ARMM dans l'étude II chez des patients ayant présenté une réaction inadéquate aux ARMM (biologiques ou non biologiques). Dans l'étude III et l'étude IV, Xeljanz, à 5 ou 10 mg (b.i.d)., était administré en association avec le MTX chez des patients ayant présenté une réaction inadéquate au MTX. L'adalimumab a été utilisé comme un contrôle actif dans l'étude III. Dans l'étude V, Xeljanz, à 5 ou 10 mg (b.i.d), était administré en association avec le MTX chez des patients pour lesquels au moins un agent biologique inhibiteur approuvé du facteur de nécrose tumorale (TNF) était d'une efficacité inadéquate, ou ayant présenté une faible tolérance à celui-ci.

Les principaux critères d'évaluation pour les études I et V étaient la proportion de patients ayant atteint un seuil d’amélioration de 20 % (réponse ACR 20) selon les critères de réponse de l'American College of Rheumatology, la variation moyenne par rapport au début de l’étude, mesurée à l'aide de l'indice d'invalidité du HAQ et enfin, la proportion de patients ayant atteint un score d'activité de la maladie inférieur à 2,6 pour 28 articulations [DAS28-4 (ESR)], au troisième mois. Les principaux critères d'évaluation pour les études II, III, et IV étaient la proportion de patients ayant atteint une réponse ACR 20 au sixième mois, la variation moyenne par rapport au début de l’étude, mesurée à l'aide de l'indice d'invalidité du HAQ, au troisième mois, et enfin, la proportion de patients ayant atteint un score d'activité de la maladie inférieur à 2,6 pour 28 articulations [DAS28-4 (ESR)], au sixième mois. Dans l'étude IV, un paramètre coprimaire supplémentaire de protection des articulations a été mesuré en fonction des variations dans le Score total de Sharp modifié (STSm) par van der Heijde.

Réponse clinique

Le critère de réponse ACR 20 a été appliqué dans l'évaluation de toutes les études de phase III, au troisième mois (études I et V) ou au sixième mois (études II, III, IV). Pour l'analyse liée au critère de réponse ACR 20, les études ont été conçues de façon à détecter une différence cliniquement significative dans les taux de réponse d'au moins 20 % (avec réponse au placebo de 30 %).

Les deux doses de Xeljanz de 5 mg (b.i.d.) et 10 mg (b.i.d.) ont donné lieu à des différences statistiquement et cliniquement significatives par rapport au placebo, dans chacune des études de phase III, pour ce qui est de la réponse ACR 20. Par rapport au placebo, les résultats étaient similaires dans la plupart des études, à l'exception de l'étude V, qui a été menée auprès de patients chez qui les inhibiteurs de facteurs de nécrose tumorale n'avaient pas été concluants. Dans l'étude V, les patients traités par Xeljanz à raison de 5 mg (b.i.d.) et 10 mg (b.i.d.) ont présenté des taux de réponse légèrement inférieurs par rapport aux autres études. En outre, pour la dose de 5 mg (b.i.d.), la différence de 20 % par rapport au placebo n'a pas été constatée, mais était néanmoins statistiquement significative. Les données groupées de phase II et III ont révélé qu'en dépit d'une réponse à de faibles doses quant au critère ACR 20 en monothérapie (61 % et 69 % dans les groupes auxquels on a administré 5 mg et 10 mg, respectivement), la différence entre la dose de 5 mg (b.i.d.) et de 10 mg (b.i.d.) était minimale et cliniquement non significative dans les études en association avec le MTX (57 % et 61 % dans les groupes auxquels on a administré 5 mg et 10 mg, respectivement). Les résultats de l'étude III ont révélé que les deux groupes auxquels un différent dosage de Xeljanz a été administré ont présenté des réponses ACR 20 légèrement supérieures par rapport à l'agent de comparaison actif, l'adalimumab, mais, à nouveau, avec des différences cliniquement minimales et non significatives entre la dose de 5 mg et 10 mg (51 %, 52 % et 47 %, dans les groupes auxquels on a administré Xeljanz à raison de 5 mg, 10 mg et dans le groupe auquel on a administré de l'adalimumab, respectivement).

Indice d'invalidité du Health Assessment Questionnaire (HAQ)

L'indice d'invalidité du HAQ évalue le degré de difficulté éprouvée par un patient pour fonctionner physiquement, dans 8 domaines d'activités de la vie quotidienne : s'habiller, faire sa toilette, se lever, manger, marcher, procéder à son hygiène, atteindre et tenir des objets, et autres activités. Les deux doses de Xeljanz de 5 mg (b.i.d.) et 10 mg (b.i.d.) ont donné lieu à des différences statistiquement et cliniquement significatives dans chacune des études de phase III, pour ce qui est du score à l'indice d'invalidité du HAQ. Une différence quasi cliniquement significative quant à la réponse au placebo a été également observée dans certaines des études. Néanmoins, des différences statistiquement significatives entre le placebo et les deux doses de Xeljanz ont été observées dans chacune des études de phase III, corroborant l'efficacité de Xeljanz pour ce paramètre d'efficacité. Les analyses de sensibilité ont appuyé les analyses menées de nouveau.

Score d'activité de la maladie

Le score d'activité de la maladie à 28 articulations (DAS28) fondé sur le taux de sédimentation des érythrocytes est un critère d'évaluation composite comportant une pondération différentielle attribuée à chaque composante. Les composantes de l'évaluation de l'arthrite en fonction du score d'activité de la maladie à 28 articulations a pris en compte le nombre d'articulations douloureuses, le nombre d'articulations enflées, un réactif de phase aiguë (taux de sédimentation des érythrocytes) ainsi que l'évaluation globale de l'arthrite chez le patient. En contraste avec l’ACR qui décrit l'amélioration relative de l'activité de la maladie, le score d'activité de la maladie prend en compte l'activité de la maladie à un moment précis.

Plusieurs problèmes méthodologiques liés à la collecte de données et à l'analyse de critères DAS28-4ESR ont été éprouvés, ce qui a limité l'interprétation des résultats. Ces problèmes ont été abordés, mais n’ont pas été résolus de manière adéquate. Dans l'analyse principale du promoteur, des données statistiquement significatives ont été obtenues pour les deux doses, seulement dans les études II, III et V, mais pas dans l'étude I. En outre, ce critère n'a pas pu être évalué sur le plan statistique dans l'étude IV, car le critère lié au score STSm n'a pas permis d'établir des données statistiquement significatives. Lorsque les données ont été analysées de nouveau (en prenant en compte 1'incertitude liée à la prise en compte de données appropriées), ce critère n'était plus significatif pour la dose de 5 mg (b.i.d.), dans les études III et V. Par conséquent, en prenant en compte les analyses menées de nouveau, seule une étude de phase III (étude II) était significative sur le plan statistique par rapport au placebo, pour la dose de 5 mg (b.i.d.).

Préservation de la structure des articulations

La préservation de la structure des articulations, mesurée en fonction du changement par rapport aux valeurs de départ dans le STSm, au sixième mois, a uniquement été évaluée dans l'étude IV.

Dans l'analyse primaire, la préservation des articulations était statistiquement significative pour la dose de Xeljanz de 10 mg (b.i.d.), mais pas pour la dose de 5 mg (b.i.d.). L'analyse conforme au protocole n'a fait état d'aucune différence statistiquement significative par rapport au placebo, ni pour l'une ni pour l'autre des doses de Xeljanz. Les résultats de l'analyse de sensibilité (non paramétrique) à l'aide du modèle d'analyse de covariance menée spécifiquement pour le STSm n'étaient pas significatifs entre le placebo et Xeljanz à 10 mg, alors qu'ils étaient significatifs entre le placebo et Xeljanz à 5 mg. Compte tenu du fait que la progression radiologique avec le temps montre des tendances hautement biaisées, l'analyse non paramétrique est considérée comme étant la plus pertinente pour ce critère. Puisque les essais non paramétriques ont négligé de rejeter l'hypothèse selon laquelle Xeljanz à 10 mg ne produit pas de résultats différents par rapport au placebo dans le STSm, la stratégie portant sur l'admissibilité des éléments probants n'admet pas la réalisation d'essais avec la dose de 5 mg.

La préservation des articulations au 12^e mois a servi de paramètre d'évaluation secondaire. Les résultats de l'analyse primaire n'étaient pas significatifs pour le groupe auquel on a administré 5 mg (b.i.d.), mais étaient significatifs pour le groupe auquel on a administré 10 mg (b.i.d.). L'analyse conforme au protocole au 12^e mois était également significative pour la dose de 10 mg, mais pas pour la dose de 5 mg. Contrairement aux résultats non paramétriques au sixième mois, les analyses non paramétriques au 12^e mois n'étaient significatives ni pour l'une ni pour l'autre des doses. Compte tenu du manque de fiabilité des différentes analyses, ainsi que de l'absence de données concordantes provenant d'une autre étude, aucune conclusion définitive liée au traitement par Xeljanz pour la prévention de dommages structurels n'a pu être tirée. L'étude IV n'a pas été adéquate en vue d'appuyer l'allégation portant sur la prévention de la progression radiographique.

Le traitement par Xeljanz a présenté des effets bénéfiques pour ce qui est de la majorité des paramètres symptomatiques (à l'exception du score DAS28), cependant, la préservation des articulations n'a pu être alléguée; par conséquent, l'efficacité de Xeljanz s'est avérée inférieure à celle de la plupart des autres ARMM et agents biologiques traditionnels. Compte tenu de l'absence de diminution de l'activité de la maladie et de l'évolution des lésions articulaires, en combinaison avec la gravité du profil d'innocuité, Santé Canada a délivré un avis de non-conformité (ANC) au promoteur, dans la mesure où les avantages du traitement n'en dépassaient pas les risques.

En réponse à l'ANC, le promoteur a fourni de nouvelles informations sur l'efficacité provenant d'une nouvelle étude de phase III, comparant Xeljanz au MTX chez des patients n'ayant jamais reçu un traitement au MTX. Les données ont fait état d'effets statistiquement significatifs supérieurs de Xeljanz par rapport au MTX, au chapitre des paramètres d'ordre symptomatique et de la protection des articulations. Toutefois, une faiblesse majeure de cette étude tenait au fait que la population utilisée n'était pas résistante au MTX, comme le propose l'indication de Xeljanz. Par conséquent, le promoteur a fourni de la documentation publiée, corroborant le mode d'action commun de Xeljanz pour les deux populations de patients, établissant ainsi un lien entre les données de l'étude clinique et l'indication proposée.

Analyse globale de l'efficacité

Les données en matière d'efficacité obtenues des cinq études pivotales, combinées aux données reçues en réponse à l'ANC ont permis de fournir des preuves substantielles quant au soulagement des symptômes de polyarthrite modérée à grave, ainsi que des données probantes portant sur une certaine conservation des articulations. On a démontré que Xeljanz était supérieur au placebo pour la majorité des paramètres coprimaires dans les études cliniques de phase III. En outre, Xeljanz a démontré une efficacité clinique similaire à l'adalimumab, un ARMM approuvé utilisé dans l'étude III. La documentation suggère que des études contrôlées par placebo de plus longue durée seraient requises pour démontrer un effet statistiquement significatif sur la préservation des articulations dans cette population, ce qui n'est pas possible en raison de contraintes éthiques liées à l'administration d'un placebo aux patients pendant une période prolongée. Par ailleurs, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a publié un nouveau document d’orientation provisoire (mai 2013) au sujet de l'élaboration de traitements de la polyarthrite rhumatoïde, diminuant la nécessité d'obtenir des données probantes au sujet de la préservation des articulations dans les traitements de la polyarthrite rhumatoïde.

En réponse à l'évaluation des avantages et des risques négative de l'ANC, le promoteur a restreint l'indication et éliminé la dose de 10 mg (b.i.d.), car de nombreux risques étaient liés à la dose. Le promoteur a modifié l'indication en déclarant que Xeljanz doit être utilisé en association avec le MTX, et a retiré son indication quant à l'utilisation en association avec d'autres ARMM, autre que le MTX, car ceux-ci n’ont pas été suffisamment évalués par une étude pivot unique. De plus, l'allégation au sujet de la préservation de la structure des articulations a été retirée de l'indication, afin de mieux refléter les données d'efficacité obtenues de l'étude IV. Bien qu'une certaine incertitude demeure en ce qui a trait à l'effet de Xeljanz pour la préservation des articulations chez les patients résistants au MTX, la fiabilité des données fournies ainsi que la documentation publiée, appuient l'évaluation des avantages et des risques positive pour cette population.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Xeljanz approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques

Innocuité clinique

L’examen de l’innocuité clinique pour la présentation de drogue initiale a évalué les données d'innocuité provenant d'études de phase II et de phase III, et les données d'études de prolongation à long terme. Au total, 2951 patients ont reçu Xeljanz à 5 mg ou 10 mg pendant au moins un an (1107 ont reçu 5 mg (b.i.d.), 939 ont reçu 10 mg (b.i.d.) et 905 ont reçu une combinaison de doses, entre l'étude sur l'indice et l'étude de prolongation à long terme pendant au moins un an), et 693 patients ont reçu l'une ou l'autre des deux doses pendant au moins deux ans.

Les données non cliniques et cliniques ont suggéré un risque accru d'infections graves, d'infections opportunistes, de tuberculose, de zona, de cancer et de lymphomes, d'hypertension, de perforations gastro-intestinales touchant essentiellement le tube digestif inférieur, de pneumopathie interstitielle, des diminutions de neutrophiles et de neutropénie, d'érythrocytopénie, une diminution du taux de lymphocytes et des cellules NK, une diminution des plaquettes, des augmentations des taux de lipides, des augmentations de la créatine kinase, des augmentations du poids corporel et de l'indice de la masse corporelle, en comparaison avec le placebo et, dans de nombreux cas, en comparaison avec l'adalimumab. En outre, une incidence accrue d'augmentations de concentrations d'alanine aminotransférase (ALT) de plus de trois fois la limite supérieure normale, a été constatée dans les groupes auxquels on a administré Xeljanz dans les études de base de phase III portant sur les ARMM, et, dans un cas, on a observé des dommages hépatiques attribuables à la drogue, chez des patients recevant un traitement par Xeljanz à 10 mg, ce qui suggère de possibles préoccupations majeures en ce qui a trait à l'innocuité hépatique. Dans de nombreux cas, ces risques étaient liés à la dose, et un risque accru a été démontré dans le groupe auquel on a administré une dose de 10 mg (b.i.d.), par rapport au groupe auquel on a administré 5 mg (b.i.d.). De plus, certains de ces risques, comme des infections et des cancers, ont été signalés dans une plus grande mesure chez des patients de 65 ans et plus, et d'autres, comme le zona, ont été signalés dans une plus grande mesure chez des patients asiatiques. Certaines données suggèrent un regroupement de cas de pneumopathie interstitielle dans la population asiatique.

L'innocuité cardio-vasculaire a été évaluée dans des études cliniques de phase III, d'une durée de 0 à 12 mois. Des événements évalués d'insuffisance cardiaque congestive ont été signalés chez 5 des 1214 patients (incidence de 0,4 %, 0,55 événement/100 années-patients) auxquels on a administré Xeljanz à 10 mg. Il n'y a eu aucun événement évalué d'insuffisance cardiaque congestive dans le groupe correspondant auquel on a administré un placebo (n = 681) ou le groupe auquel on a administré Xeljanz à 5 mg (n = 1216). Dans les études cliniques de phase II contrôlées par placebo menées auprès de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le traitement continu par Xeljanz à raison de 5 mg (b.i.d.) a été associé à des diminutions statistiquement significatives de 4 à 7 battements cardiaques et à des augmentations de 4 à 8 ms dans l’intervalle PR, comparativement au placebo.

Plusieurs problèmes de conception des études de prolongation à long terme ont rendu l'interprétation de données d'innocuité à long terme particulièrement problématique, et aucune conclusion définitive n'a pu être tirée. Les résultats ont été considérés comme étant inadéquats afin d'appuyer l'utilisation chronique du produit pour la population de patients proposée. Compte tenu de la gravité du profil d'innocuité, notamment le manque de données adéquates sur l'innocuité à long terme, ainsi que l'absence de diminution de l'activité de la maladie et de l'évolution des lésions articulaires, les avantages du traitement par Xeljanz n'ont pas dépassé les risques. Par conséquent, un ANC a été délivré en raison d'une évaluation des avantages et des risques négative.

En réponse à l'ANC, de nouvelles informations sur l'innocuité provenant d'études cliniques en cours ont été présentées. Les événements indésirables les plus fréquemment observés dans les groupes ayant reçu un traitement par Xeljanz étaient l'infection des voies respiratoires supérieures, les maux de tête, la rhinopharyngite et la diarrhée. Dans les études de prolongation à long terme, les événements indésirables les plus fréquents ont également inclus l'hypertension, le zona, l'infection des voies urinaires, des douleurs dorsales, ainsi que la grippe. Parmi les problèmes liés à l’innocuité présentant un intérêt particulier, on a compté des infections graves, des infections opportunistes, des cancers, de l'hypertension, de l'hépatotoxicité, une augmentation des lipides, des perforations gastro-intestinales, des diminutions des neutrophiles, des lymphocytes, des plaquettes, des cellules NK, des niveaux d'IgG, IgM et IgA sériques, ainsi que des augmentations de la créatinine, de la créatine kinase et la prise de poids. Aucun nouveau facteur de risque, ni d'augmentation de la fréquence ou de la gravité des facteurs de risques connus n'ont été observés. Le promoteur a fourni des données probantes dans les rapports d'innocuité mis à jour, ainsi que dans des documents publiés afin de démontrer que le profil d'innocuité de Xeljanz est similaire à celui d'autres ARMM biologiques commercialisés, que les médecins traitants connaissent bien.

Les mesures d’atténuation des risques comprenaient le retrait de la dose élevée de 10 mg deux fois par jour, car de nombreux facteurs de risque déterminés dans la présentation de drogue étaient liés à la dose. La monographie de produit de Xeljanz a été mise à jour afin de rendre compte des risques. L'indication a été restreinte pour l'utilisation en association avec le MTX, chez des patients ayant présenté une réaction inadéquate au MTX, à l'exception des patients intolérants au MTX où il peut être utilisé en tant que monothérapie. Un encadré décrivant les mises en garde et les précautions sérieuses a été ajouté pour les infections graves et les cancers. Des avertissements et des précautions ont également été ajoutés pour tous les événements d'intérêts repérés en matière d'innocuité, concernant notamment l'hypertension, les infections, les perforations gastro-intestinales, l'hépatotoxicité, la pneumopathie interstitielle et la vaccination. Le plan de gestion des risques a également été mis à jour afin de prendre en compte toutes les préoccupations importantes en matière d'innocuité.

En résumé, les études pivotales appuyant la présentation de drogue nouvelle, combinées aux données supplémentaires soumises dans la réponse à l'ANC, ont fourni des données probantes suffisantes pour appuyer une évaluation des avantages et des risques positive, quant à l'utilisation de Xeljanz (5 mg b.i.d.) en association avec le MTX, chez les patients résistants au MTX. Xeljanz peut uniquement être utilisé en monothérapie chez des patients présentant une intolérance au MTX.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Xeljanz approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Les études relatives à la pharmacologie non clinique, à la pharmacologie d'innocuité, à la pharmacocinétique et à la toxicologie ont suffisamment caractérisé le profil non clinique du tofacitinib pour soutenir l’utilisation clinique prévue. Les résultats des études toxicologiques correspondaient, dans la plupart des cas, aux effets prévus consécutifs à l'activité pharmacologique du tofacitinib. Ceux-ci ont inclus des diminutions de la circulation de leucocytes et une diminution de lymphocytes dans les tissus lymphoïdes. Des réductions des paramètres érythrocytaires ont également été observées, mais sont survenues généralement à des doses supérieures par rapport aux diminutions de lymphocytes. Les organes visés étaient essentiellement les organes et les tissus lymphoïdes, ainsi que la moelle osseuse dans certaines études, et des modifications indiquant des effets sur le foie ou les poumons ont été observées chez des rats. La gravité et l'étendue des effets indésirables dans les études à doses répétées étaient liées à la dose.

La monographie de produit de Xeljanz contient les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Xeljanz, cette présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Xeljanz approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Xeljanz montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l’élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l’élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité présentée, on estime que la durée de conservation proposée pour Xeljanz est acceptable.

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées (à savoir qu’elles se situent à l’intérieur des limites recommandées par l’International Conference on Harmonisation et/ou qu’elles ont été qualifiées à partir d’études toxicologiques).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrits ci-dessus) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues.

Des lettres d’attestation confirmant que les matières ne viennent pas de pays touchés par l’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) ou l’encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) ont été fournies; ces matières sont donc considérées comme étant propres à l’usage humain.