Sommaire des motifs de décision portant sur Mekinist

 

Pharmacologie clinique

Tramétinib, l'ingrédient médicinal de Mekinist, est un inhibiteur allostérique réversible et sélectif des protéines MEK1 et MEK2 des kinases dont l'activation dépend d'un signal extracellulaire et qui sont activées par des agents mitogènes. Les protéines MEK1 et MEK2 font partie intégrante de la voie MAPK. Les protéines mutantes du gène BRAF provoquent la transduction de signaux par l'intermédiaire de MEK1 et de MEK2 et entraînent l'activation constitutive de la voie des protéines kinases activées par des agents mitogènes (MAPK) et la croissance des cellules. Tramétinib inhibe la croissance des cellules de mélanome présentant la mutation V600 du gène BRAF et a une activité antitumorale sur les modèles de xénogreffe de mélanome contenant cette mutation. On a relevé des mutations du gène BRAF à une fréquence élevée dans certains cancers, notamment dans environ 50 % des mélanomes.

Le comportement pharmacocinétique clinique du tramétinib a été caractérisé après l'administration de doses uniques et de doses multiples par voie orale chez les patients. Le tramétinib est absorbé rapidement après l'administration par voie orale et la biodisponibilité moyenne absolue d'un comprimé correspond à 72 % de celle d'une microdose administrée par voie intraveineuse. Après l'administration de doses multiples, la hausse de l'exposition au médicament est proportionnelle à la dose. L'administration d'une dose unique de Mekinist avec un repas à forte teneur en lipides et en calories s'est traduite par une exposition systémique moins importante. Par conséquent, l'administration à jeun est recommandée. Le tramétinib a une longue demi-vie terminale (5,3 jours) et s'accumule à des doses répétées. Il est fortement lié aux protéines plasmatiques (97,4 %). Le métabolisme du tramétinib repose principalement sur la désacétylation avec oxygénation, ou en association avec des voies de biotransformation avec glucuronoconjugaison. Plus de 80 % du tramétinib est principalement excrété par voie fécale, alors que moins de 19 % du médicament est excrété dans les urines.

D'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, le sexe et le poids du sujet ont une incidence sur la clairance du tramétinib pris par voie orale. On prévoit que les patientes plus petites seront davantage exposées que les patients plus lourds. Aucune étude officielle sur les interactions médicamenteuses n'a été réalisée. D'après les résultats de l'étude in vitro, la possibilité d'une interaction médicamenteuse avec le tramétinib est faible.

Aucune étude officielle n'a été menée auprès de patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale. Il est improbable que l'insuffisance rénale ait un effet d'importance clinique sur la pharmacocinétique du tramétinib étant donné le faible taux d'excrétion rénale. À l'issue d'une analyse pharmacocinétique de population, on n'a pas observé d'écart significatif entre les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et les patients ayant une fonction hépatique normale quant à la clairance du tramétinib pris par voie orale. On ne dispose pas de données cliniques chez le patient atteint d'insuffisance rénale modérée ou grave.

Aucune étude visant expressément à évaluer l'effet de Mekinist sur les paramètres électrocardiographiques n'a été réalisée. Les effets de Mekinist sur les intervalles de l'électrocardiogramme ont été analysés dans une étude de phase I. Mekinist a été associé à un allongement, proportionnel à la concentration, de l'intervalle PR au cours de cette étude. À la C_max, on prévoyait un allongement médian de l'intervalle PR de 8,3 ms. À la C_max (valeur maximale), on prévoyait un allongement de l'intervalle PR de 12,2 ms pour une dose de 2 mg. Bien que les analyses du rapport entre la concentration plasmique et l'effet n'ont démontré aucun effet statistiquement significatif sur l'intervalle QTc, le complexe QRS, ou la fréquence cardiaque, la valeur prédictive de la modélisation des relations pharmacocinétiques (PC) et pharmacodynamiques (PD) des données sur les paramètres ECG n'est pas bien définie. Le matériel d'étiquetage sera mis à jour lorsque les résultats de l'étude visant expressément à évaluer l'effet de Mekinist sur les paramètres électrocardiographiques qui est en cours seront publiés.

Globalement, les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Mekinist pour l'indication autorisée. La monographie de produit approuvée de Mekinist présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Mekinist approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Les preuves primaires de l'efficacité clinique de Mekinist (tramétinib) pour le traitement des patients atteints d'un mélanome cutané inopérable ou métastatique présentant une mutation du gène BRAF positif proviennent d'une étude randomisée de phase III (MEK114267). L'efficacité du produit sur des patients n'ayant pas reçu de traitement visant à inhiber le gène BRAF est confirmée dans une étude de phase II (MEK113583) menée sur deux cohortes. Les patients de la cohorte A avaient déjà reçu un traitement visant à inhiber le gène BRAF et ceux de la cohorte B n'en avaient jamais reçu. Aucun patient de la cohorte A n'a obtenu de réponse complète ou partielle après un traitement par Mekinist. D'autres preuves de l'activité clinique de Mekinist ont été fournies par un sous-groupe de 30 patients qui ont participé à une étude portant pour la première fois sur l'humain (Étude MEK111054).

L'étude MEK114267 était une étude multicentrique et internationale de phase III,ouverte et randomisée qui visait à comparer l'efficacité et l'innocuité de Mekinist et des schémas de chimiothérapie. La population comportait des patients atteints d'un mélanome inopérable ou métastatique (stade IIIC ou stade IV) présentant une mutation V600E ou V600K du gène BRAF confirmée par analyse histologique. Les patients qui pouvaient avoir reçu au plus une chimiothérapie contre un cancer métastatique ou avancé et qui avaient des antécédents de métastases cérébrales étaient également admissibles à condition que les lésions aient été éliminées au moyen d'une intervention chirurgicale ou d'une radiochirurgie stéréotactique, ou que l'évolution de celles-ci se soit stabilisée pendant au moins 90 jours avant la répartition aléatoire si elles étaient toujours présentes. Les patients ont été répartis de façon aléatoire selon un rapport 2:1 pour recevoir 2 mg de Mekinist une fois par jour à jeun ou de la chimiothérapie (1 000 mg/m² de dacarbazine ou 175 mg/m² de paclitaxel toutes les 3 semaines). Le traitement a continué jusqu'à la progression de la maladie, au décès du patient ou au retrait du consentement. Les patients du groupe traité par chimiothérapie ont obtenu l'autorisation de se joindre au groupe traité par Mekinist une fois que l'évolution de la maladie a été confirmée par une analyse indépendante.

L'analyse selon l'intention de traiter (IT) a porté sur tous les patients qui avaient fait l'objet de la répartition aléatoire atteints d'un mélanome métastatique ou inopérable présentant une mutation V600E ou V600K du gène BRAF, atteints ou exempts de métastases cérébrales. On englobé des patients atteints d'un mélanome métastatique ou inopérable présentant la mutation V600E du gène BRAF, mais exempts de métastases cérébrales dans la population incluse dans le paramètre primaire d'efficacité. Le paramètre primaire d'efficacité était la survie sans progression (SSP). Les paramètres secondaires incluaient la survie globale (SG), le taux de réponse globale (TRG) et la durée de la réponse. L'analyse primaire devait être menée sur la population incluse dans le paramètre primaire d'efficacité. Les analyses secondaires ont servi à évaluer la SSP dans la population IT ainsi que la SG et le TRG de la population incluse dans le paramètre primaire d'efficacité et de la population IT.

Il convient de noter que, pendant que l'étude MEK114267 se poursuivait et avant que les données finales ne soient disponibles aux fins d'analyses et de production de rapports, les données de l'étude de phase II MEK113583 faisaient l'objet d'une analyse et indiquaient que les patients atteints d'un mélanome exprimant une mutation V600E du gène BRAF, mais exempts de métastases cérébrales, avaient obtenu de meilleurs résultats avec le tramétinib comparativement aux patients atteints d'un mélanome exprimant une mutation V600K du gène BRAF ou présentant des antécédents de métastases cérébrales. Même si l'inscription à l'étude pivotale était complète à ce moment, on a décidé d'axer l'analyse primaire sur la population de patients atteints d'un mélanome qui étaient le plus susceptibles de présenter un profil risques/avantages favorable dans le cadre du traitement par tramétinib. Par conséquent, avant d'interrompre l'actualisation de la base de données, la population incluse dans le paramètre primaire d'efficacité de l'étude MEK114267 a été modifiée afin de tenir compte des patients atteints d'un mélanome présentant une mutation V600E du gène BRAF, mais exempts de métastases cérébrales. Cette mesure était uniquement fondée sur l'examen des données de l'étude de phase II et a été prise avant l'étape d'analyse et de rapport de l'étude de phase III.

En tout, 1059 patients ont été soumis à un dépistage et 322 patients atteints d'un mélanome cutané présentant des mutations V600E ou V600K du gène BRAF ont été inscrits à l'étude (population IT). Parmi la population IT, 281 patients (87 %) présentaient le statut de mutation V600E, 40 patients (12 %) présentaient le statut de mutation V600K et 1 seul patient présentait le statut de mutation V600E/V600K du gène BRAF. En tout, 11 patients (3 %) présentaient des antécédents de métastases cérébrales. On a recensé 273 patients (statut de mutation V600E sans antécédents de métastases cérébrales) parmi la population incluse dans le paramètre primaire d'efficacité.

Parmi la population incluse dans le paramètre primaire d'efficacité, Mekinist s'est révélé significativement supérieur sur le plan statistique quant à l'amélioration de la SSP évaluée par les chercheurs [rapport des risques instantanés (RRI) de 0,44; IC à 95 % : de 0,31 à 0,64; p < 0,0001], le risque d'évolution tumorale ou de décès étant de 56 % moins élevé chez les patients qui avaient reçu Mekinist (n = 178) plutôt que la chimiothérapie (n = 95). La SSP médiane était de 4,8 mois chez les patients traités par Mekinist et de 1,4 mois chez ceux traités par chimiothérapie. On a obtenu des résultats comparables sur le plan de la SSP dans la population IT (RRI de 0,45; IC à 95 % : de 0,33 à 0,63; n = 322; p < 0,0001). Au moment de l'analyse primaire, la durée médiane du suivi s'établissait à 4,9 mois chez les patients sous Mekinist et à 4,8 mois chez ceux sous chimiothérapie. Les résultats sur le plan de la SSP étaient comparables dans tous les sous-groupes, avec ou sans chimiothérapie préalable.

Au moment de l'analyse principale, les données sur la SG demeuraient provisoires (manifestations signalées = 20 % de la population IT) et 51 patients (47 %) étaient passés de la chimiothérapie à Mekinist après confirmation de l'évolution de leur maladie. Dans l'analyse, une amélioration de la SG a été observée (RRI de 0,54; IC à 95 % : de 0,32, à 0,92, p = 0,014) lorsqu'on ne tenait pas compte des données sur le passage à Mekinist. Toutefois, les données des patients étaient censurées dans l'analyse au moment du passage à Mekinist, tandis que les données du RRI appuyaient le traitement par Mekinist, la valeur de P associé au RRI était supérieure à 0,05 [RRI = 0,59 (0,30 à 1,18), p = 0,073]. En outre, une analyse du taux de SG à jour et plus définitif (fréquence des manifestations de 63 %) a permis de conclure à une baisse non significative de 22 % du risque de décès (RRI = 0,78; IC à 95 % : de 0,57 à 1,06; p = 0,09). Dans cette analyse, la SG médiane était de 15,6 mois dans le groupe traité par Mekinist et de 11,3 dans le groupe traité par chimiothérapie. Dans l'ensemble, les résultats sur le plan de la SG ne sont pas jugés significatifs.

Le meilleur TRG confirmé par les chercheurs s'est établi à 22 et à 8 % dans les groupes recevant Mekinist et la chimiothérapie, respectivement. L'effet thérapeutique de Mekinist était observable dans tous les sous-groupes, à l'exception du sous-groupe de patients atteints d'un mélanome qui présente la mutation V600K du gène BRAF. Chez les patients atteints de mélanomes qui présentent la mutation V600Kdu gène BRAF positif, le meilleur taux de réponse globale confirmé par les chercheurs s'est établi à 10 % dans le groupe Mekinist (n = 29) et à 18 % dans le groupe chimiothérapie (n = 11). De plus, dans le groupe recevant Mekinist, le TRG confirmé était plus bas (10 %) chez les patients atteints d'un mélanome présentant la mutation V600K que chez ceux atteints d'un mélanome qui présente la mutation V600E du gène BRAF (24 %).

Des cas plus fréquents d'apparition de nouvelles métastases cérébrales ont été signalés dans le groupe recevant Mekinist comparativement au groupe traité par chimiothérapie (12 % et 4 % respectivement). Cependant, le fait qu'on n'effectue aucune imagerie cérébrale systématique combinée à la réduction des délais de l'étude menée sur le groupe traité par chimiothérapie peut expliquer la fréquence relativement plus faible des cas d'apparition de nouvelles métastases cérébrales dans le groupe traité par chimiothérapie.

L'étude de phase II (MEK113583) à un seul groupe de traitement a fait participer 97 patients atteints d'un mélanome cutané inopérable ou métastatique exprimant les mutations V600E ou V600K du gène BRAF répartis en deux cohortes. Les patients de la cohorte A (n = 40) avaient déjà reçu un traitement visant à inhiber le gène BRAF et les patients de la cohorte B (n = 57) n'avaient jamais reçu ce traitement. Les patients ont reçu 2 mg de Mekinist par voie orale une fois par jour. Dans la cohorte B, le TRG confirmé s'est établi à 25 % (IC à 95 % : de 14,1 à 37,8 %) et la durée médiane de réponse était de 5,7 mois. Cependant, contrairement aux attentes, aucun patient de la cohorte A n'a atteint de réponse complète ou partielle confirmée.

Dans l'étude sur l'innocuité de la phase I (MEK111054), on a effectué une évaluation exploratoire de la réponse antitumorale chez un sous-groupe de patients atteints d'un mélanome cutané présentant une mutation V600 du gène BRAF qui avaient déjà reçu un traitement visant à inhiber le gène BRAF (n = 30). Le TRG confirmé s'est établi à 33 % et la durée médiane de réponse était de 5,6 mois.

Dans l'ensemble, les résultats sur l'efficacité de Mekinist dans l'étude pivotale de phase III, ainsi que les résultats des études à l'appui, fournissent des données probantes sur les avantages cliniques de Mekinist dans le traitement des patients atteints d'un mélanome cutané inopérable ou métastatique présentant une mutation V600 du gène BRAF positif, mais il faut tenir compte de la mise en garde voulant que ce produit ne se soit pas révélé efficace chez les patients dont les tumeurs ont évolué durant un traitement antérieur visant à inhiber le gène BRAF et que Mekinist peut ne pas être aussi efficace que ce dernier.

Les préoccupations relatives à l'efficacité sont indiquées dans la monographie de produit de Mekinist.

• Les données cliniques chez les patients présentant une mutation V600 du gène BRAF sont limitées, et les études ont révélé un taux de réponse moins important chez les patients présentant une mutation V600K que chez ceux présentant une mutation V600E du gène BRAF positif.
• On ne dispose pas de données cliniques pour étayer l'efficacité de Mekinist dans le traitement des patients atteints d'autres mutations V600 moins courantes du gène BRAF.
• Le taux d'efficacité de Mekinist n'a pas été comparé à celui de l'inhibiteur du gène BRAF puisque Mekinist semblait moins efficace que ce dernier si l'on se fie aux comparaisons inter-essais des taux de réponse et, dans une moindre mesure, aux estimations ponctuelles des taux de risque de la SSP et de la SG. L'activité de Mekinist n'a pas été démontrée chez les patients ayant déjà reçu un traitement visant à inhiber le gène BRAF.

Les données ci-dessus sont jugées essentielles pour les médecins prescripteurs qui doivent prendre une décision éclairée concernant le choix d'un traitement adéquat administré aux patients atteints d'un mélanome inopérable ou métastatique exprimant une mutation V600 du gène BRAF positif.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Mekinist approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité clinique de Mekinist a été évaluée dans une population intégrée de 329 patients atteints d'un mélanome métastatique ou inopérable qui ont reçu cet agent par voie orale à raison de 2 mg 1 fois par jour au cours d'essais cliniques. La durée médiane de l'exposition au traitement chez ces patients était de 3,8 mois (extrême : 0,03 et 24,5).

Presque tous (> 99 %) les patients traités par Mekinist ont signalé au moins 1 effet indésirable. Les effets indésirables (EI) les plus souvent observés chez au moins 20 % des patients ayant reçu Mekinist sont les suivants : éruptions cutanées, diarrhée, fatigue, œdème périphérique, nausées, dermatite acnéiforme et vomissements. Des effets indésirables graves sont survenus chez 22 % des patients, les plus courants étant : cellulite; embolie pulmonaire; anémie; dyspnée; pneumopathie inflammatoire; vomissements; déshydratation; et érésipèle.

Des effets indésirables ayant mené à l'arrêt définitif du traitement ont été signalés par 10 % des patients sous Mekinist. Les effets indésirables ayant entraîné un abandon définitif du traitement étaient les suivants : réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche; réduction ou dysfonctionnement du ventricule gauche; pneumopathie inflammatoire; hausse des taux d'alanine aminotransférase; diarrhée; éruptions cutanées; insuffisance rénale; et occlusion veineuse rétinienne. On a dû réduire la dose ou interrompre le traitement à cause d'effets indésirables chez 26 et 36 % des patients, respectivement. Les effets indésirables les plus courants ayant entraîné le plus grand nombre de réductions de la dose ou d'interruptions du traitement comprenaient les éruptions cutanées, la réduction de la FEVG/le dysfonctionnement du ventricule gauche, la dermatite acnéiforme, la diarrhée, l'œdème périphérique et la hausse des taux d'alanine aminotransférase.

Dans l'étude pivotale (décrite dans la section Efficacité clinique), la durée moyenne du traitement était de 4,8 mois (extrême : 0,3 et 16,3) pour le groupe Mekinist et de 2,1 mois (extrême : 0,1 et 14,0) pour le groupe traité par chimiothérapie. La proportion de patients présentant des effets indésirables qui ont entraîné l'abandon définitif du médicament à l'étude était de 12 % chez les patients traités par Mekinist et de 9 % des patients sous chimiothérapie. La fréquence des effets indésirables ayant justifié une réduction de la dose a été de 32 % dans le groupe Mekinist et de 11 % dans le groupe sous chimiothérapie tandis que la fréquence des effets indésirables ayant justifié la suspension ou l'interruption du traitement a été de 41 % chez les patients du groupe Mekinist et de 27 % dans le groupe sous chimiothérapie.

On a signalé la survenue d'effets indésirables mortels chez 1,9 % des patients traités par Mekinist (infarctus du myocarde, insuffisance hépatique et rénale, décès de cause inconnue) et chez 2 % des patients sous chimiothérapie (pneumonie, colite pseudomembraneuse). Deux patients ont succombé à des effets indésirables (ulcère cutané infectieux, pneumopathie inflammatoire) après être passés de la chimiothérapie à Mekinist.

Les réactions indésirables graves et les EI de grade 3 ont été plus fréquents chez les personnes âgées que chez les plus jeunes. De plus, un pourcentage plus élevé de personnes âgées toléraient moins bien le traitement par Mekinist et ont signalé des effets indésirables ayant mené à l'interruption du traitement, à une réduction de la dose et à l'abandon définitif du traitement. Les réactions indésirables courantes et de grade 3 ont été signalées plus fréquemment chez les femmes que chez les hommes, ce qui peut être lié à un degré d'exposition au tramétinib plus élevé chez les femmes.

Les réactions indésirables graves jugées significatives sur le plan clinique comprennent : le dysfonctionnement du ventricule gauche; le décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien; l'occlusion veineuse rétinienne; la toxicité cutanée (y compris les cas graves); et la pneumopathie interstitielle. Les renseignements sur les réactions indésirables graves ont été modifiés et figurent dans un encadré intitulé Mises en garde et précautions importantes dans la monographie de produits du Mekinist. La monographie de produit approuvée du Mekinist présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés de même que les indications relatives à la surveillance et à la modification de la posologie.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Mekinist approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.