Sommaire des motifs de décision portant sur Skyrizi

 

Pharmacologie clinique

Le risankizumab, l'ingrédient médicinal dans Skyrizi, est un anticorps monoclonal modifié fondé sur la structure de l'immunoglobuline G1 (IgG1). Le risankizumab se lie à l'interleukine 23 (IL-23), une cytokine d'origine naturelle qui joue des rôles clés dans les réactions inflammatoires et immunitaires, et inhibe celle-ci. Dans des essais menés sur des cellules, la liaison du risankizumab à l'IL-23 s'est révélé entraîner l'inhibition de la voie de signalisation de l'IL-23, y compris la libération d'une autre cytokine pro-inflammatoire, l'IL-17. Le risankizumab se lie spécifiquement à l'IL-23, mais il ne se lie pas à l'IL-12 qui est étroitement liée à elle.

Des modèles de pharmacocinétique de population et de réponse à l'exposition ont été élaborés pour le risankizumab en fonction des données provenant de sept études cliniques : deux études de phase I, une étude de phase II et quatre études de phase III.

On a observé qu'après l'administration sous-cutanée, l'exposition au risankizumab augmentait de façon linéaire et proportionnelle à la dose dans l'ensemble des doses analysées (dose fixe : 18 mg à 300 mg; dose en fonction du poids corporel : 0,25 mg/kg à 1 mg/kg). Selon des analyses pharmacocinétiques de population, la concentration plasmatique maximale est atteinte entre trois et 14 jours après l'administration, et la biodisponibilité absolue du risankizumab est estimée à 89 %. On a observé que la clairance et le volume de distribution augmentent tous les deux avec le poids corporel. Selon les estimations de la pharmacocinétique de population, on s'attend à ce qu'un patient typique atteint de psoriasis en plaques (90 kg) atteigne un état d'équilibre à 16 semaines. À l'état d'équilibre, la concentration maximale moyenne estimée (± écart-type [ÉT]) était de 11,9 ± 3,06 mcg/ml, et la concentration minimale moyenne estimée était de 1,91 ± 1,17 mcg/ml. Bien que le processus exact par lequel le risankizumab est métabolisé demeure méconnu, on croit que ce dernier est dégradé en petits peptides et en acides aminés de manière semblable aux anticorps de type immunoglobuline G (IgG) endogènes. La demi-vie du risankizumab chez les patients atteints de psoriasis en plaques est d'environ 28 jours. Les changements dus à une insuffisance hépatique ou rénale n'ont pas été étudiés. Toutefois, on ne s'attend pas à ce que le risankizumab dépende des enzymes du cytochrome P450 pour la métabolisation, ou du système rénal pour l'élimination.

Les analyses pharmacocinétiques de population ont révélé qu'un titre d'anticorps anti-médicaments d'au moins 128 et un poids corporel supérieur à 100 kg constituent des covariables qui réduisent d'environ 30 % l'exposition au risankizumab. Cependant, aucune de ces covariables n'a semblé avoir une incidence considérable sur l'innocuité ou l'efficacité. Aucun ajustement posologique n'est recommandé, puisque les données montrent que l'innocuité et l'efficacité du risankizumab demeurent constantes dans la plupart des sous-populations analysées.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Skyrizi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Des données probantes soutenant l'efficacité clinique de Skyrizi ont été fournies principalement dans le cadre de quatre études pivots de phase III, à répartition aléatoire et à double insu : les études ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE et IMMVENT. Dans l'ensemble, 2 109 patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à grave qui étaient admissibles à un traitement à action générale ou à la photothérapie ont participé à ces études. La répartition aléatoire a été stratifiée en fonction du poids (≤ 100 kg ou > 100 kg) et de l'exposition antérieure à des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF) (0 ou ≥ 1). Dans le cadre des quatre études, le schéma posologique recommandé de Skyrizi, qui consiste à administrer 150 mg du médicament en deux injections sous-cutanées de 75 mg à la semaine 0, à la semaine 4, puis toutes les 12 semaines par la suite, a été suivi.

Dans les études ULTIMMA-1, ULTIMMA-2 et IMMHANCE, les paramètres co-principaux qui visaient à comparer Skyrizi au placebo à la semaine 16 étaient :

• la proportion de patients qui ont obtenu une réduction d'au moins 90 % à l'indice composé de l'étendue et de la gravité du psoriasis (réponse PASI 90) par rapport au début de l'étude;
• la proportion de patients qui ont obtenu un score à l'évaluation globale statique par le médecin (ÉGMs) qui correspondait à la disparition complète ou quasi complète des lésions.

Dans l'étude IMMVENT, les paramètres co-principaux à la semaine 16 étaient les proportions de patients qui ont obtenu la réponse PASI 90 et un score à l'ÉGMs qui correspondait à la disparition complète ou quasi complète des lésions, en comparant Skyrizi à l'adalimumab.

ULTIMMA-1 and ULTIMMA-2

ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2 étaient des études répétées dans le cadre desquelles Skyrizi a été comparé à un placebo et à l'ustékinumab, un autre médicament biologique autorisé pour le traitement du psoriasis. Dans les deux études, 997 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 3:1:1 afin de recevoir Skyrizi (nombre de patients [n] = 598), le placebo (n = 200) ou l'ustékinumab (n = 199). Pour les patients qui recevaient l'ustékinumab, la posologie était établie en fonction du poids corporel (45 mg pour les personnes pesant ≤ 100 kg ou 90 mg pour celles pesant > 100 kg). Tous les traitements ont été administrés à la semaine 0, à la semaine 4, puis toutes les 12 semaines par la suite. À la semaine 16, les patients du groupe placebo ont commencé à recevoir le traitement par Skyrizi, tandis que les patients qui avaient été répartis aléatoirement dans les groupes de traitement par Skyrizi ou l'ustékinumab ont continué de recevoir le traitement qui leur avait été initialement attribué pendant une durée allant jusqu'à 52 semaines.

Les paramètres co-principaux ont été atteints dans le cadre des deux études. La variation de l'indice composé de réponse PASI 90 entre les groupes de traitement par Skyrizi et par le placebo à la semaine 16 était de 70,3 % dans le cadre de l'étude ULTIMMA-1 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 64,0 à 76,7) et de 72,5 % dans le cadre de l'étude ULTIMMA-2 (IC à 95 % : 66,8 à 78,2). La différence entre les traitements de l'ÉGMs équivalant à la disparition complète ou quasi complète des lésions entre les groupes de Skyrizi et du placebo à la semaine 16 était de 79,9 % dans le cadre de l'étude ULTIMMA-1 (IC à 95 % : 73,5 à 86,3) et de 78,5 % dans le cadre de l'étude ULTIMMA-2 (IC à 95 % : 72,4 à 84,5).

Les différences entre les traitements entre Skyrizi et l'ustékinumab ont été évaluées à titre de paramètres secondaires. La variation de l'indice composé de réponse PASI 90 entre les groupes de traitement par Skyrizi et par l'ustékinumab était de 33,5 % dans le cadre de l'étude ULTIMMA-1 (IC à 95 % : 22,7 à 44,3) et de 27,6 % dans le cadre de l'étude ULTIMMA-2 (IC à 95 % : 16,7 à 38,5) à la semaine 16. À la semaine 52, la variation était de 38,3 % dans le cadre de l'étude ULTIMMA-1 (IC à 95 % : 27,9 à 48,6) et de 30,2 % dans le cadre de l'étude ULTIMMA-2 (IC à 95 % : 19,6 à 40,9). À la semaine 16, la différence entre l'ÉGMs équivalant à la disparition complète ou quasi complète des lésions entre les groupes de Skyrizi et de l'ustékinumab était de 25,1 % dans le cadre de l'étude ULTIMMA-1 (IC à 95 % : 15,2 à 35,0) et de 22,3 % dans le cadre de l'étude ULTIMMA-2 (IC à 95 % : 12,0 à 32,5).

IMMHANCE

L'étude IMMHANCE a évalué l'efficacité de Skyrizi en comparaison d'un placebo chez 507 patients. Au cours de la première partie de l'étude, les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 4:1 afin de recevoir Skyrizi (n = 407) ou le placebo (n = 100) en fonction du schéma posologique recommandé. Les paramètres co-principaux ont été atteints à la semaine 16. À ce point, la variation de l'indice composé de réponse PASI 90 entre les groupes de traitement de Skyrizi et du placebo était de 70,8 % (IC à 95 % : 65,7 à 76,0). La variation chez les patients qui ont obtenu un score à l'ÉGMs équivalant à une disparition complète ou quasi complète des lésions était de 76,5 % (IC à 95 % : 70,4 à 82,5).

IMMVENT

L'étude IMMVENT a évalué l'efficacité de Skyrizi en comparaison de l'adalimumab, un autre médicament biologique autorisé pour le traitement du psoriasis. Au cours de la première partie de l'étude, 605 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 afin d'être traités avec Skyrizi (n = 301) ou l'adalimumab (n = 304) durant les 16 premières semaines. Skyrizi a été administré en fonction du schéma posologique recommandé. Les patients traités avec l'adalimumab ont reçu 80 mg au début de l'étude (semaine 0), puis 40 mg toutes les deux semaines à partir de la semaine 1.

À la semaine 16, les patients du groupe de traitement de l'adalimumab ont continué de recevoir le même traitement ou sont passés à Skyrizi en fonction de leur réponse :

• Les patients ayant obtenu une réduction inférieure à 50 % au score à l'indice composé de l'étendue et de la gravité du psoriasis (réponse PASI < 50) par rapport au début de l'étude sont passés à Skyrizi.
• Les patients ayant obtenu une réduction de 50 % à < 90 % par rapport au début de l'étude ont été de nouveau répartis aléatoirement afin de poursuivre le traitement par l'adalimumab ou de passer à Skyrizi.
• Les patients ayant obtenu une réponse PASI de 90 ont continué à recevoir l'adalimumab.

Les deux paramètres co-principaux ont été atteints à la semaine 16. La variation de l'indice composé de réponse PASI 90 entre les groupes de traitement de Skyrizi et de l'adalimumab était de 24,9 % (IC à 95 % : 17,5 à 32,4). La variation chez les patients qui ont obtenu un score à l'ÉGMs équivalant à une disparition complète ou quasi complète des lésions était de 23,3 % (IC à 95 % : 16,6 à 30,1). Les résultats étaient cohérents durant la deuxième partie de l'étude, après que certains patients sont passés à Skyrizi.

Indication

L'indication proposée par le promoteur	L'indication approuvée par Santé Canada
Skyrizi (risankizumab injectable) est indiqué pour le traitement du psoriasis en plaques modéré à grave chez les patients adultes.	Skyrizi (risankizumab injectable) est indiqué pour le traitement du psoriasis en plaques modéré à grave chez les patients adultes qui sont candidats à un traitement à action générale ou à une photothérapie.

L'indication proposée a été révisée afin de refléter de façon plus précise la population de patients dans les essais cliniques.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Skyrizi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Les données examinées pour l'évaluation de l'innocuité de Skyrizi ont été recueillies à partir de neuf essais cliniques, notamment des quatre études pivots de phase III (études ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE et IMMVENT) présentées dans la section Efficacité clinique. Dans le cadre de ces neuf essais, 2 234 patients ont été traités avec Skyrizi. De ce nombre, 1 208 patients (54 %) ont été exposés à 150 mg de Skyrizi pendant au moins un an.

Dans le cadre des études qui comprenaient une période de comparaison avec un placebo, les infections des voies respiratoires supérieures ont représenté les effets indésirables les plus courants. Elles ont été déclarées par 13 % des patients traités avec Skyrizi et par 10 % de ceux traités avec le placebo. Le taux d'infection global était de 22 % chez les patients qui recevaient Skyrizi et de 15 % chez ceux qui recevaient le placebo.

Les effets indésirables graves qui se sont produits durant les essais cliniques comprenaient des infections chez 22 patients, une hypersensibilité (érythème polymorphe) chez un patient, une dépression chez deux patients et une tentative de suicide par un patient.

Le traitement par toute protéine thérapeutique est naturellement accompagné du risque d'immunogénicité (la production d'anticorps anti-médicaments). Après 52 semaines de traitement, des anticorps anti-risankizumab ont été détectés chez 24 % des patients, et on a découvert qu'ils avaient un effet neutralisant chez 14 % des patients.

Les données accessibles au moment de l'examen n'étaient pas suffisantes pour évaluer en profondeur les effets à long terme de Skyrizi, y compris les risques de malignités et de troubles cardiovasculaires. Le promoteur s'est engagé à assurer la surveillance de ces risques dans le cadre d'une étude de cohorte prospective à long terme.

Santé Canada a conclu que des mesures appropriées de gestion des risques étaient en place pour répondre aux préoccupations soulevées en matière d'innocuité pour Skyrizi, et pour assurer une utilisation sûre et efficace du médicament. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Skyrizi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.