Sommaire des motifs de décision portant sur Brukinsa

 

Pharmacologie clinique

Le zanubrutinib, l'ingrédient médicinal de Brukinsa, est un inhibiteur à petites molécules de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), une molécule de signalisation qui intervient dans la voie du récepteur de l'antigène des lymphocytes B et des récepteurs de cytokines. Dans les lymphocytes B, un signal de la BTK entraîne l'activation des voies nécessaires à la prolifération, au mouvement, à la chimiotaxie et à l'adhérence des lymphocytes B. La prolifération non contrôlée peut mener à des conditions telles que la macroglobulinémie de Waldenström (MW). Le zanubrutinib inhibe l'activité de la BTK en formant une liaison covalente avec un résidu de cystéine dans le site actif de la BTK.

Des études pharmacodynamiques ont indiqué que le taux de liaison médian à la BTK en phase de plateau de zanubrutinib dans les cellules sanguines mononucléées périphériques s'est maintenu à 100 % pendant 24 heures avec une dose quotidienne totale de 320 mg chez des patients atteints de tumeurs à lymphocytes B. Le taux de liaison médian à la BTK en phase de plateau dans les ganglions lymphatiques a été de 94 % et de 100 % après une posologie approuvée recommandée de, respectivement, 320 mg une fois par jour ou 160 mg deux fois par jour.

On a évalué la pharmacocinétique du zanubrutinib chez des participants sains et chez des patients atteints de tumeurs à lymphocytes B. L'exposition au zanubrutinib, mesurée par la concentration plasmatique maximale (C_max) et la surface sous la courbe (SSC) de concentration plasmatique du médicament en fonction du temps, a augmenté proportionnellement avec une gamme de doses allant de 40 mg (0,13 fois la dose quotidienne totale recommandée) à 320 mg (la dose quotidienne totale recommandée). L'accumulation systémique du zanubrutinib était limitée à la suite d'une administration répétée.

Les principaux aspects pharmacocinétiques de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'élimination de Brukinsa ont été caractérisés. Dans une étude sur l'effet de l'alimentation, l'exposition systémique au zanubrutinib n'a pas été affectée par un repas riche en graisses. In vitro, le zanubrutinib est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A. La demi-vie moyenne du zanubrutinib était d'environ de deux à quatre heures après une dose orale unique de 160 mg ou de 320 mg.

Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de la population a indiqué que l'âge, le sexe, la race et le poids corporel n'avaient pas d'effets cliniquement pertinents sur la pharmacocinétique de Brukinsa.

Comparativement aux participants ayant une fonction hépatique normale, la SSC non consolidée du zanubrutinib a augmenté de 23 %, 43 % et 194 % chez les participants atteints d'insuffisance hépatique légère (catégorie Child-Pugh A), modérée (catégorie Child-Pugh B) et grave (catégorie Child-Pugh C), respectivement.

L'élimination rénale du zanubrutinib est minime. D'après une analyse pharmacocinétique de la population, une insuffisance rénale légère et modérée (clairance de la créatinine [ClCr] ≥ 30 ml/min) n'avait aucune influence sur l'exposition au zanubrutinib. Des données pharmacocinétiques limitées sont disponibles chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (ClCr < 30 ml/min) ou chez les patients nécessitant une dialyse.

Aux doses recommandées approuvées (320 mg une fois par jour ou 160 mg deux fois par jour), il n'y a eu aucun effet cliniquement pertinent sur l'intervalle QTc. Dans une étude approfondie sur l'intervalle QT chez des sujets sains, une dose unique de 160 mg ou de 480 mg de zanubrutinib n'a pas prolongé l'intervalle QT de manière cliniquement pertinente. L'exposition plasmatique maximale au zanubrutinib dans cette étude était proche de l'exposition plasmatique maximale observée chez les patients après la dose recommandée de 320 mg une fois par jour. L'effet de Brukinsa sur l'intervalle QTc au-dessus de l'exposition thérapeutique n'a pas été évalué.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Brukinsa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Brukinsa a été évaluée principalement au cours de l'étude ASPEN (BGB-3111-302), une étude pivot de phase III chez des patients adultes (≥ 18 ans) atteints de MW. Les patients avaient un diagnostic histologique défini et clinique de MW récidivante ou réfractaire (RR), ou ils n'avaient jamais été traités et avaient été jugés comme ne pouvant pas recevoir les schémas chimio-immunothérapeutiques usuels. De plus, les patients respectaient au moins un critère de traitement selon les critères de consensus du septième atelier international sur la macroglobulinémie de Waldenström (IWWM-7) et présentaient une maladie mesurable, définie comme un taux sérique d'immunoglobuline M (IgM) plus grand que 0,5 g/dl. Les patients porteurs de la mutation MYD88 (MYD88^MUT) confirmée par séquençage génétique ont été affectés à la Cohorte 1 (nombre de patients [n] = 201). Les patients porteurs du type sauvage MYD88 (MYD88^WT; n = 26) ou dont le statut de la mutation était manquant ou douteux (n = 2) ont été affectés à la Cohorte 2.

Les patients de la Cohorte 1 ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 1:1 pour recevoir soit 160 mg de Brukinsa deux fois par jour, soit 420 mg d'ibrutinib une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou l'atteinte d'une toxicité inacceptable. L'ibrutinib a été jugé comme étant un contrôle actif approprié, car il s'agit d'une norme de diligence acceptable pour l'indication proposée dans le contexte canadien. Le paramètre principal d'efficacité était le taux de réponse complète (RC) ou de très bonne réponse partielle (TBRP) chez les patients atteints de MW (MYD88^MUT; Cohorte 1) récidivante ou réfractaire, comme évalué par un Comité indépendant de révision (CIR). Au moment de l'analyse d'efficacité primaire, le délai médian de suivi pour les patients de la Cohorte 1 était de 18,8 mois. Les résultats de l'analyse primaire ont montré un taux de TBRP cliniquement significatif et durable de 29 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 20, 40) chez les patients traités au moyen de Brukinsa et de 20 % (IC à 95 % : 12, 30) chez les patients traités à l'aide de l'ibrutinib. On n'a observé aucune RC dans aucun des deux groupes.

On a estimé que la différence de risque du taux de TBRP entre les groupes traités au moyen de Brukinsa et à l'aide de l'ibrutinib était de 10,7 % (IC à 95 % : -3, 24; p = 0,12). Le paramètre principal n'a pas été atteint parce que les résultats n'étaient pas statistiquement significatifs (valeur p bilatérale de 0,12), mais le taux de TBRP observé chez les patients traités au moyen de Brukinsa démontre une activité qui est considérée cliniquement pertinente. Les résultats de l'analyse primaire (chez les patients atteints de MW récidivante ou réfractaire) ont été appuyés par un taux de TBRP de 26 % (IC à 95 % : 9,51) chez les patients n'ayant jamais été traités qui étaient évalués par le CIR et une évaluation par un chercheur de la RC et de la TBRP chez les patients n'ayant jamais été traités et ceux atteints de MW récidivante ou réfractaire.

En plus, dans un sous-ensemble exploratoire de patients qui n'ont pas été répartis aléatoirement et qui sont atteints de MW récidivante ou réfractaire traités au moyen de Brukinsa (n = 21), le TBRP comme évalué par le CIR était de 29 % (IC à 95 % : 11,52), ce qui était semblable et conforme au taux de TBRP observé chez les patients atteints de MW traités au moyen de Brukinsa dans la Cohorte 1. Les patients atteints de MW porteurs du MYD88^WT qui n'ont jamais été traités ont également obtenu un avantage similaire. En raison du besoin thérapeutique non satisfait dans cette sous-population de patients, cette constatation est considérée comme cliniquement pertinente.

Dans l'ensemble, les résultats d'efficacité ont démontré des réponses durables chez les patients MW, quel que soit le statut MYD88, par rapport à l'ibrutinib. Notamment, les résultats du paramètre principal n'étaient pas statistiquement significatifs, mais la totalité des résultats ont été considérés comme cliniquement pertinentes et donc suffisantes comme base d'approbation.

Indication

Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

Brukinsa (zanubrutinib) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de macroglobulinémie de Waldenström.

L'indication proposée était pour le traitement des patients atteints de MW et a été révisée pour préciser les patients adultes afin de tenir compte avec précision de la population de patients dans les études cliniques.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Brukinsa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a obtenu les données probantes sur l'innocuité clinique de Brukinsa principalement à partir de l'étude pivot ASPEN (décrite dans la section Efficacité clinique), à partir des données de 101 patients traités au moyen de Brukinsa et de 98 patients traités à l'aide de l'ibrutinib. Au moment de l'analyse de l'innocuité, la durée médiane du traitement à l'étude était de 19 mois chez les patients traités au moyen de Brukinsa et de 19 mois chez les patients traités à l'aide d'ibrutinib.

Chez les patients traités au moyen de Brukinsa, les événements indésirables apparus en cours de traitements les plus fréquemment signalés (EIT; chez ≥ 20 % des patients) de tous les grades étaient les douleurs musculosquelettiques (30 %), la neutropénie (25 %), l'infection des voies respiratoires supérieures (24 %), la diarrhée (21 %) et l'hémorragie (21 %). On a signalé des EIT de grade 3 ou plus élevés chez 58 % des patients traités au moyen de Brukinsa, et la neutropénie (16 %), l'hypertension (6 %), la thrombocytopénie (6 %), l'hémorragie (5 %), l'anémie (5 %), la diarrhée (3 %), la pneumonie (3 %) et la pyrexie (2 %) étaient les événements les plus fréquents (chez ≥ 2 % des patients).

On a signalé des interruptions de traitement dues à des événements indésirables chez 4 % des patients traités au moyen de Brukinsa et chez 9 % des patients traités à l'aide de l'ibrutinib. Les événements indésirables les plus fréquemment signalés qui ont entraîné une interruption étaient la neutropénie (1 %), la cardiomégalie (1 %), l'hémorragie sous-durale (1 %) et le myélome de cellules plasmatiques (1 %). On a signalé une réduction ou une modification de la dose en raison d'événements indésirables chez 14 % des patients traités au moyen de Brukinsa et chez 24 % des patients traités à l'aide de l'ibrutinib. Les événements indésirables les plus fréquemment signalés qui ont entraîné une réduction de dose étaient l'hémorragie, la diarrhée et les infections. La fréquence à laquelle des modifications de dose et des interruptions ont été observées dans le groupe traité à l'aide de l'ibrutinib est conforme à celles d'autres essais pivots pour l'ibrutinib, ce qui suggère que Brukinsa est probablement un traitement tolérable.

La maladie pulmonaire interstitielle (MPI) est un risque important, mais rare, et elle a été identifiée comme étant un EIT au cours de l'essai pivot chez les patients atteints de MW dans les deux cohortes (n = 2) et dans la base de données mondiale du promoteur (n = 13). On a signalé des cas de MPI avec d'autres inhibiteurs de la BTK (ibrutinib et acalabrutinib). Même si l'on n'a pas diagnostiqué la MPI aussi souvent chez les patients traités au moyen de Brukinsa, comparativement aux patients traités à l'aide de l'ibrutinib, la MPI ou la pneumonite ont été diagnostiquées chez des patients traités au moyen de Brukinsa dans les deux cohortes dans l'étude pivot. La maladie pulmonaire interstitielle est incluse dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Brukinsa.

Un encadré Mises en garde et précautions importantes a été ajouté à la monographie de produit de Brukinsa. Il comprend la directive disant que le traitement au moyen de Brukinsa devrait être initié et supervisé par un médecin qualifié expérimenté dans l'utilisation de traitements anticancéreux et met en évidence le risque d'hémorragie grave.

Notamment, on a relevé certaines différences importantes sur le plan clinique en ce qui concerne l'innocuité de Brukinsa par rapport à l'ibrutinib. Le traitement au moyen de Brukinsa était associé à un risque accru de neutropénie au fil du temps comparativement au traitement à l'aide de l'ibrutinib. Cependant, cela ne s'est pas traduit par une augmentation globale du risque d'infection. En revanche, des événements particuliers associés à l'ibrutinib se sont produits moins fréquemment après un traitement au moyen de Brukinsa, comme la fibrillation auriculaire (14 % par rapport à 2 %), l'hypertension (16 % par rapport à 11 %), les saignements importants (9 % par rapport à 6 %) et la diarrhée (32 % par rapport à 21 %). De plus, on a observé au fil du temps des réductions du risque de développement de fibrillation auriculaire, de saignement, d'hypertension, de diarrhée et de pneumonie après le traitement au moyen de Brukinsa, comparativement au traitement à l'aide de l'ibrutinib. Collectivement, ces avantages sont considérés comme cliniquement pertinents en matière d'innocuité qui expliquent probablement la plus grande tolérabilité de Brukinsa par rapport à celle de l'ibrutinib.

Santé Canada a déterminé que les mesures de gestion des risques appropriées sont en place pour répondre aux préoccupations en matière d'innocuité soulevées pour Brukinsa et pour promouvoir son utilisation sûre et efficace. Dans l'ensemble, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Brukinsa est favorable pour l'indication approuvée.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Brukinsa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.