Sommaire des motifs de décision portant sur Welireg

Tel que décrit ci-dessus, l’examen de l’élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Welireg a été effectué par Santé Canada dans le cadre d’un partenariat international avec la Food and Drug Administration des États-Unis, la Therapeutic Goods Administration de l’Australie, et la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency du Royaume-Uni en tant que présentation de projet Orbis de type B. L’examen de l’élément clinique de la PDN de Welireg a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

Les résultats de l’étude 001, une étude de phase I à doses croissantes et à expansion de la dose chez les patients atteints de tumeurs solides avancées et d’un adénocarcinome rénal (AR) à cellules claires avancées, ont été utilisés pour déterminer la dose recommandée de belzutifan (120 mg une fois par jour [trois comprimés de 40 mg]) qui a été utilisée dans l’étude pivot de phase II (étude 004; voir la section Efficacité clinique). La pharmacocinétique, la réponse pharmacodynamique de la réduction de l’érythropoïétine (EPO) du biomarqueur et l’innocuité du belzutifan ont été étudiées à des doses allant de 20 mg une fois par jour à 240 mg une fois par jour (ainsi que 120 mg deux fois par jour). Aucune dose maximale tolérée n’a été atteinte. La concentration plasmatique maximale (C_max) et la surface sous la courbe de concentration (SSC) jusqu’à la fin de la période de dosage (SSC_0-tau) pour le belzutifan ont généralement augmenté, avec des doses allant de 20 mg à 120 mg une fois par jour, et des expositions similaires observées à des doses quotidiennes plus élevées dans la gamme de dosage. On a observé une réduction de l’EPO à tous les niveaux de dose, ce qui a soutenu le mécanisme d’inhibition du facteur induit par l’hypoxie alpha 2 (HIF‑2α). Cet effet semble dépendre de la dose et de la concentration, avec un plateau de réduction de l’EPO à des doses supérieures à 80 mg jusqu’à 120 mg une fois par jour.

Cette présentation comprenait également des estimations fondées sur des modèles des paramètres pharmacocinétiques de la population représentant l’exposition du belzutifan oral chez des participants en santé et des patients atteints d’un AR, d’un AR associé à la maladie de von Hippel-Lindau (VHL‑AR) ou de tumeurs solides. L’incidence des facteurs intrinsèques et extrinsèques sur la pharmacocinétique du belzutifan a été déterminée à partir de données regroupées provenant de cinq études de phase I et de phase II. La relation exposition-réponse en matière d’efficacité et d’innocuité a été étudiée à partir des données de l’étude 004 et de l’étude 001.

Les moyennes géométriques à l’état d’équilibre prédites par le modèle pour 120 mg de belzutifan une fois par jour chez les patients atteints d’un AR associé à la maladie de VHL étaient de 1,3 mcg/ml pour C_max et de 16,7 mcg•h/ml de la SSC de 0 à 24 heures (SSC_0-24h). L’état d’équilibre a été atteint après environ 3 jours d’administration d’une dose quotidienne. La C_max et la SSC plasmatiques ont augmenté de façon proportionnelle de 20 mg jusqu’à la dose recommandée de 120 mg. Les covariables de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, de la race, du poids corporel, de l'alimentation, de l’insuffisance rénale légère à modérée et de l’insuffisance hépatique légère n’ont pas eu d’incidence clinique significative sur la pharmacocinétique du belzutifan.

Un repas riche en matières grasses et en calories n’a pas d’effet significatif sur l’exposition de l’état d’équilibre. La monographie de produit de Welireg recommande que la posologie ait lieu avec ou sans aliments.

Welireg est principalement métabolisé par l’uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransférase (UGT) 2B17 (UGT2B17) et le cytochrome P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19). D’après les modélisations pharmacocinétiques de la population, les patients qui sont des métaboliseurs lents tant de l’UGT2B17 que du CYP2C19 (sans activité enzymatique) ont une exposition au Welireg jusqu’à 2,3 fois plus élevée que chez les métaboliseurs intermédiaires de l’UGT2B17 ou des métaboliseurs non lents du CYP2C19. Bien que l’exposition prévue de Welireg aux métaboliseurs lents des deux enzymes puisse être supérieure à l’intervalle d’exposition clinique observée, aucun ajustement de dose n’est recommandé puisque les tests de l’état enzymatique de l’UGT2B17 et du CYP2C19 ne sont généralement pas effectués en pratique clinique. On a extrapolé les données des patients qui sont des métaboliseurs lents de l’UGT2B17 et du CYP2C19 afin de prédire que l’administration concomitante des inhibiteurs de l’UGT2B17 et du CYP2C19 pourrait augmenter l’exposition au belzutifan. Ces problèmes ont été pris en compte au moyen d'un étiquetage adéquat dans la monographie de produit de Welireg.

Selon les simulations de modèles, l’administration concomitante du belzutifan avec le midazolam (un substrat du CYP3A4) devrait diminuer l’SSC du midazolam en fonction du temps zéro extrapolé à l’infini (SSC_inf) d’environ 50 % à 70 %. Cette interaction médicamenteuse peut réduire considérablement l’exposition et l’efficacité des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4, y compris les contraceptifs hormonaux. Ces recommandations sont étayées par les résultats de la toxicité embryofœtale du belzutifan chez les animaux (voir la section Motifs non cliniques de la décision). Les avertissements suivants ont été inclus dans un encadré « Mises en garde et précautions importantes » dans la monographie de produit de Welireg :

Toxicité embryofœtale

• L’exposition à Welireg pendant la grossesse peut être nocive pour l’embryon et le fœtus.
• Vérifiez s’il y a présence de grossesse avant l’instauration du traitement avec Welireg.
• Informez les patients de ces risques et de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception non hormonale.
• Welireg peut compromettre l’efficacité des contraceptifs hormonaux.

Une relation exposition-réponse a été observée entre l’exposition au belzutifan et la probabilité d’anémie de grade 3 ou plus et dépendait des taux d’hémoglobine de base. Dans la population atteinte de VHL dont la valeur du taux moyen d’hémoglobine était de 138 g/L, cette relation était moins importante que chez les patients atteints de tumeurs solides avancées dont la valeur initiale du taux moyen d’hémoglobine était plus petite que 120 g/L. Ce problème a été pris en compte au moyen d'un étiquetage approprié dans la monographie de produit de Welireg. Bien que la relation exposition‑réponse entre l’exposition au belzutifan et l’hypoxie de grade 3 ou plus n’ait pas été concluante en raison de données limitées, le risque d’hypoxie a été inclus dans la monographie de produit de Welireg pour répondre à la préoccupation en matière d’innocuité déterminée.

À la dose recommandée (120 mg une fois par jour) de Welireg, aucun effet pertinent sur le plan clinique n’a été observé sur l’électrophysiologie cardiaque. D’après les modèles concentration-QTc de l’étude 004, la variation moyenne prévue par rapport aux valeurs initiales de l’intervalle QTcF (ΔQTcF) était de 2,6 ms (intervalle de confiance [IC] à 90 % : 0,67 à 4,43 ms) pour la dose de 120 mg une fois par jour (moyenne géométrique de la C_max de 1,39 mcg/ml). La limite supérieure de l’intervalle de confiance bilatéral à 90 % pour l’intervalle ΔQTcF était sous 10 ms à tous les points d’évaluation, ce qui suggère que le belzutifan ne provoque pas d’augmentation moyenne importante de l’intervalle QT. Étant donné que cette analyse n’était pas fondée sur une étude approfondie de QT, les conclusions devraient être interprétées avec prudence en raison de limites, y compris de l’évaluation de l’exposition limitée au niveau de dose thérapeutique, l’absence de contrôle positif et une marge d’exposition importante. En outre, les paramètres cardiaques ont été évalués jusqu’à la semaine 13 du traitement avec le belzutifan, et la population cible devrait recevoir le belzutifan pendant une période plus longue. Par conséquent, il existe des incertitudes quant aux effets cardiaques à long terme du traitement avec le belzutifan. Selon les données actuelles, ce risque est gérable grâce à un étiquetage clair et détaillé concernant l’électrophysiologie cardiaque. En outre, l’incidence potentielle du belzutifan sur la réduction de l’exposition des substrats du CYP3A4, comme les antibiotiques macrolides proarythmiques, par exemple, suggère un risque minimal en raison de cette interaction. Néanmoins, il est recommandé d’inclure la surveillance cardiovasculaire dans les apports périodiques de pharmacovigilance sur Welireg et dans le Plan canadien de gestion des risques afin de permettre à Santé Canada d’évaluer les effets latents ou liés à l’exposition de l’utilisation à long terme du belzutifan.

L’analyse exposition-réponse n’a révélé aucun effet d’exposition statistiquement significatif du belzutifan sur l’ensemble de la plage d’exposition observée, ce qui confirme la dose recommandée de 120 mg de belzutifan et les recommandations de modifications posologiques disponibles dans la monographie de produit de Welireg.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Welireg approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité et l’innocuité de Welireg pour le traitement des patients adultes (âgés de 18 ans et plus) atteints de tumeurs d’AC non métastatiques associées à la maladie de VHL ont été évaluées dans l’étude pivot 004 de phase II, ouverte. Cette étude interventionnelle, ouverte, multicentrique, menée auprès d’un seul groupe a permis d’inscrire 61 patients atteints de la maladie de VHL, qui présentait au moins une tumeur d’AR mesurable, tel que défini par les critères RECIST, version 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1). Welireg a été administré par voie orale selon une dose de 120 mg une fois par jour. Les participants ont subi un examen radiologique environ 12 semaines après l’instauration du traitement à l’étude et toutes les 12 semaines par la suite, tout en poursuivant l’étude afin d’évaluer la réponse au traitement de l’AR associé à la maladie de VHL. Les participants ont poursuivi le traitement jusqu’à ce que la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Les principaux critères d’inclusion comprenaient un diagnostic de la maladie de VHL fondé sur une mutation germinale du gène de VHL et un état de rendement de 0 à 1 de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Les participants pouvaient avoir des tumeurs associées à la maladie de VHL à d’autres d’organes. Les principaux critères d’exclusion comprenaient tout traitement anticancéreux systémique antérieur (y compris le traitement par facteur de croissance de l’endothélium antivasculaire [VEGF] ou un autre inhibiteur de HIF‑2α), une radiothérapie récente, une intervention chirurgicale pour la maladie de VHL ou toute intervention chirurgicale lourde dans les 4 semaines précédant l’inscription à l’étude. Les patients étaient exclus s’ils devaient subir une intervention chirurgicale immédiate pour traiter une tumeur ou présentaient des signes d’une maladie métastatique sur l’imagerie de dépistage.

Les caractéristiques démographiques de base et les caractéristiques de la maladie chez les patients inscrits étaient les suivantes : la plupart des participants étaient blancs (90,2 %) et avaient un indice de performance ECOG de 0 (82 %) ou 1 (16,4 %), l’âge médian était de 41 ans (intervalle : 19 à 66 ans), et 47,5 % étaient des femmes. Tous les participants avaient au moins une tumeur autre qu’un AR associée à la maladie de VHL.

Au moment de la date limite pour la collecte des données, le 1^er décembre 2020, 54 (88,5 %) patients recevaient encore un traitement de l’étude et 58 (95,1 %) patients restaient dans l’étude. La durée médiane d’exposition au médicament était de 94,1 semaines (intervalle : 8,4 à 130,9 semaines), et 90 % des patients y ont été exposés pendant 18 mois ou plus. La durée médiane du suivi était de 94,8 semaines (21,8 mois); intervalle de 4,2 à 30,1 mois).

Les analyses d’efficacité ont été effectuées à l’aide de données provenant de l’ensemble des analyses de l’efficacité, qui incluaient les 61 participants à l’étude 004 qui ont reçu au moins une dose dans le cadre du traitement à l’étude. Aucun participant initialement inscrit à l’étude n’a été exclu de l’analyse.

L’objectif principal de l’étude 004 était l’efficacité de Welireg pour le traitement des ARs associés à la maladie de VHL, mesurée par le taux de réponse objectif (TRO); réponse complète ou partielle) par RECIST 1.1. Le TRO confirmé était de 49,2 % (IC à 95 % : 36,1, 62,3), 30 patients sur 61. Tous les répondants ont obtenu une réponse partielle.

Les objectifs secondaires clés étaient la durée de la réponse (DR) et le temps écoulé avant l’obtention d’une réponse. La DR médiane n’a pas été atteinte (intervalle : 12,1+ à 96,9+ semaines) et le temps écoulé avant l’obtention d’une réponse était de 35,8 semaines (intervalle : 11,6 à 82,9 semaines).

Une des principales limites de l’étude 004 est qu’il s’agissait d’un essai de phase II mené auprès d’un seul groupe et qu’il n’y a pas de plan pour mener une étude de phase III chez les patients atteints de VHL. Le promoteur a déterminé plusieurs obstacles et défis, qui ont une incidence importante sur la faisabilité d’un essai de contrôle randomisé de phase III, y compris la rareté de la maladie de VHL, le besoin élevé et non satisfait de cette population, la justification biologique forte de l’inhibition de HIF‑2α avec Welireg dans cette maladie, et la réponse sans précédent au sien d’une population clairement définie.

L’étude 004 comporte d’autres limitations clés, notamment le fait que le TRO est un paramètre de substitution et qu’il n’y a pas eu de réponse complète. L’incidence des TRO sur la mortalité est déterminée par le développement d’un AR métastatique ou l’insuffisance rénale en phase terminale secondaire à des résections chirurgicales (multiples). Un TRO cliniquement significatif avec une DR durable peut réduire ces résultats indésirables. Il a été démontré que, pour les tumeurs de taille inférieure à 3 cm, le risque de métastase est extrêmement faible. Cela signifie que, si les patients réagissent même partiellement, ils peuvent éviter ou retarder la nécessité d’intervention chirurgicale et minimiser le risque d’AR métastatique si les tumeurs rétrécissent ou restent sous le seuil de 3 cm.

Dans l’ensemble, les résultats de l’étude pivot 004 appuient l’indication proposée pour la population ciblée. Les données sur l’efficacité fournies ont démontré de façon adéquate la capacité de Welireg à fournir des avantages aux patients adultes atteints de tumeurs d’AR associées à la maladie de VHL. Ceci a été démontré dans le paramètre principal avec un TRO cliniquement significatif pour les tumeurs d’AR, et a été confirmé par la durabilité de la réponse avec un paramètre secondaire de DR médiane non atteint.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Welireg a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :

• Welireg (belzutifan) est indiqué pour le traitement de patients atteints d’un adénocarcinome rénal (AR) associé à la maladie de von Hippel-Lindau (VHL), et qui n’ont pas besoin de subir d’intervention chirurgicale dans l’immédiat.

Pour favoriser une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Welireg (belzutifan) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de la maladie de von Hippel-Lindau (VHL) qui ont besoin d’un traitement contre un adénocarcinome rénal (AR) non métastatique associé à cette maladie et qui n’ont pas besoin de subir d’intervention chirurgicale pour ce cancer dans l’immédiat.

L’efficacité chez les patients atteints d’un AR associé à la maladie de VHL s’appuie sur le taux de réponse objective et la durée de la réponse dans une étude menée auprès d’un seul groupe

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Welireg approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Les principales analyses de l’innocuité ont été effectuées à l’aide des données provenant de l’ensemble des analyses de l’innocuité de l’étude 004, qui incluaient tous les participants à l’étude 004 (voir la section Efficacité clinique) qui ont reçu au moins une dose dans le cadre du traitement à l’étude (nombre de patients = 61). Aucun participant initialement inscrit à l’étude n’a été exclu de l’analyse.

Dans le cadre de l’étude pivot 004, un événement indésirable apparut en cours de traitement (EIT) a été signalé par tous les 61 patients. Les EIT les plus fréquemment observés (≥ 20 %) dans le traitement avec Welireg étaient l’anémie (90,2 %), la fatigue (65,5 %), les maux de tête (41 %), les étourdissements (39,3 %), les nausées (34,4 %) et la dyspnée (23,0 %).

Un total de 11 (18,0 %) participants à l’étude 004 ont connu 15 événements indésirables graves (EIG); chaque EIG individuel n’a été expérimenté que par 1 participant. Il y a eu 1 EIG de grade 4 de détachement rétinien et 1 EIG de grade 5 de toxicité pour divers agents (surdose aiguë de fentanyl). Les autres EIG étaient hémorragie intracrânienne, lacération cutanée, infection des voies urinaires, dyspnée, hypotension, convulsion, douleur abdominale, réaction anaphylactique, cholécystectomie, dissection d’une artère coronaire, cystite, hypoxie et anémie. Seules l’hypoxie, l’anémie et l’infection des voies urinaires ont été considérées comme liées au médicament selon évaluation de l’investigateur.

Des EIT de grade 3, de grade 4 et de grade 5 ont été observés chez 29,5 %, 1,6 % et 1,6 % des patients, respectivement. Les EIT les plus fréquents de grade 3 ou plus étaient l’anémie (8,2 %), l’hypertension (8,2 %) et la fatigue (4,9 %). Un patient (1,6 %) a présenté un décollement de la rétine de grade 4 et il y a eu un cas d’issue fatale par la toxicité à différents agents (1,6 %); ces deux derniers ont été inclus dans les EIG ci-dessus et n'ont pas été considérés comme liés au médicament selon l'évaluation de l’investigateur et du promoteur.

Au total, 26 (42,6 %) participants à l’étude 004 ont subi des événements indésirables (EI) qui ont entraîné une interruption du traitement à l’étude. Les EI les plus fréquemment signalés (≥ 3 %) ayant menées à une interruption du traitement étaient la fatigue (13,1 %), l’anémie (4,9 %), les nausées (6,6 %), la maladie grippale (3,3 %), les douleurs abdominales (3,3 %) et les maux de tête (3,3 %). L’apparition d’un EIT a entraîné un arrêt définitif du traitement avec Welireg pour 2 patients (3,3 %); 1 pour des étourdissements de grade 1 et l’autre en raison de la toxicité à différents agents de grade 5.

Neuf participants (14,8 %) ont signalé des EI menant à une réduction de dose dans l’étude 004. La fatigue (8,2 %) était l’EI le plus souvent signalé qui a mené à la réduction de la dose, tandis que les autres EI individuels (anémie, dissection d’une artère coronaire, arthralgie, céphalées, convulsion, hypoxie et hypotension) se sont produits chez un participant chacun.

L’anémie s’est produite chez 55 (90,2 %) participants à l’étude 004, 5 (8,2 %) participants étant atteints d’anémie de grade 3 et 1 (1,6 %) participant ayant un EIG d’anémie. Il n’y a pas eu d’interruption du traitement à l’étude en raison de l’anémie dans l’étude 004. Bien que les taux d’anémie aient été élevés, l’anémie a été un effet ciblé en raison de l’induction de la synthèse d’érythropoïétine dépendant du HIF‑2 dans le rein et le foie. Des mises en garde, des précautions et des paramètres d’ajustement de la posologie appropriés sont en place dans la monographie de produit de Welireg pour aborder les préoccupations en matière d'innocuité soulevées par l’anémie.

L’hypoxie s’est produite chez un patient (1,6 %) de l’étude 004. Cet événement unique était un EIG de grade 3. Au total, 18 (31,0 %) participants ont fait l’expérience d’hypoxie dans une étude complémentaire de phase I (étude 001). L’hypoxie était plus répandue dans l’étude 001 et avait été observée le plus souvent dans des conditions concomitantes, de morbide chronique, ou des événements aigus comme l’effusion pleurale, la pneumonie, l’hémorragie pulmonaire, la pneumonite et la maladie coronarienne. Des mises en garde, des précautions et des paramètres d’ajustement de la posologie appropriés sont en place dans la monographie de produit de Welireg pour aborder les préoccupations en matière d'innocuité soulevées par l’hypoxie.

Des anomalies observées dans les résultats d’analyse de laboratoire cliniquement pertinents qui ont changé par rapport aux valeurs initiales chez 10 % ou plus de la population ayant participé à l’étude 004 comprennent une augmentation de la créatinine (64 %), une augmentation du taux de glucose (39 %), une augmentation du taux de potassium (10 %), une augmentation du taux de l’alanine transaminase (20 %), une augmentation de l’aspartate aminotransférase (16 %), une diminution de la calcémie corrigée (10 %), une diminution de la phosphatémie (11 %), une diminution du taux d’hémoglobine (93 %), une diminution du nombre de leucocytes (11 %) et une diminution du nombre de plaquettes (11 %). La grande majorité des anomalies observées dans les résultats d’analyse de laboratoire étaient de grade 1, et certaines étaient de grade 2. Les exceptions, qui présentaient des changements de grade 3, étaient l’augmentation du taux de glucose (5 %), la diminution de la phosphatémie (2 %) et la diminution de l’hémoglobine (7 %). Il n’y a eu aucune anomalie de grade 4.

Il n’y a aucune donnée disponible concernant les effets potentiels de Welireg sur la fertilité chez l’humain, la grossesse ou le développement de l’embryon ou du fœtus. Toutefois, d’après les résultats d’études sur des animaux (voir la section Motifs non cliniques de la décision), Welireg peut être nocif chez le fœtus, y compris entraîner une perte fœtale chez l’humain. En outre, selon les résultats d’études menées sur des animaux, Welireg peut altérer la fertilité chez les hommes et les femmes aptes à procréer. Le caractère réversible des effets sur la fertilité est inconnu. Compte tenu de la population de patients relativement jeunes et du potentiel d’utilisation à long terme de Welireg, le risque de toxicité embryofœtale a été inclus dans un encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de produit de Welireg.

Une des limites de l’étude 004 était qu’il n’y avait que 2 patients âgés de 65 ans ou plus. Selon le nombre limité de patients âgés de 65 ans ou plus, le profil d’innocuité chez ces patients ne semblait pas différer de celui chez les patients de moins de 65 ans. D’après les modélisations pharmacocinétiques de la population, l’âge (intervalle : 19 à 84 ans) n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de Welireg.

Une autre limite de l’étude 004 était qu’il y avait un manque de données sur l’innocuité à long terme. L’innocuité de Welireg continuera d’être surveillée au moyen d’activités de pharmacovigilance proactive de routine dans le contexte postcommercialisation.

Enfin, la majorité des patients étaient blancs (90,2 %) et, par conséquent, peu de renseignements sur l’efficacité chez les différents groupes raciaux, en particulier chez la population d’Asie de l’Est, qui est connue pour avoir quelques-unes des plus fortes proportions de métaboliseurs lents de l’UGT2B17 (70 %), de métaboliseurs lents du CYP2C19 (13 %) et de métaboliseurs lents tant de l’UGT2B17 que du CYP2C19 (9 %). Ce risque d’augmentation de l’exposition est reflété dans la monographie de produit de Welireg.

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité du traitement avec le Welireg est jugé acceptable pour le traitement des patients adultes atteints d’un AR non métastatique associé à la maladie de VHL qui n’ont pas besoin d’une chirurgie immédiate. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés à l’aide de l’étiquetage, une surveillance adéquate et des modifications de la dose.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Welireg approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.