Sommaire des motifs de décision portant sur Ofev

 

Pharmacologie clinique

Le nintedanib (l'ingrédient médicinal d'Ofev) est une petite molécule ayant un effet inhibiteur sur la tyrosine-kinase des récepteurs suivants : récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) α et β, récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) 1-3 et récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR) 1-3. Le nintedanib se fixe de manière compétitive au site de liaison de l'adénosine triphosphate (ATP) de ces récepteurs et bloque ainsi la signalisation intracellulaire. L'activation des cascades de signalisation par les FGFR et les PDGFR joue un rôle crucial dans la prolifération et la migration des fibroblastes et des myofibroblastes pulmonaires, les principales cellules responsables de la pathogenèse de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). Les répercussions potentielles de l'inhibition des VEGFR sur la pathogenèse de la FPI ne sont pas encore complètement élucidées. Par ailleurs, le nintedanib inhibe des kinases autres que les tyrosine-kinases, notamment : les kinases Flt-3 (Fms-like tyrosine kinase-3), Lck, Lyn et Src. Les études in vivo ont démontré que le nintedanib avait une activité antifibrosante et anti-inflammatoire puissante.

La pharmacologie clinique du nintedanib a été étudiée à la fois chez des volontaires en bonne santé et chez des patients atteints de cancer, avec notamment une étude sur les effets de la nourriture. Le régime posologique proposé pour Ofev est de 150 mg deux fois par jour. La dose de 200 mg de nintedanib deux fois par jour correspond à la dose maximale tolérée. Les effets toxiques limitant la dose étaient les troubles gastro-intestinaux et une élévation grave des enzymes hépatiques.

L'âge, le poids corporel et la race/l'origine du patient étaient les facteurs intrinsèques ayant une incidence significative sur la pharmacocinétique du nintedanib. Une tendance à l'augmentation de l'exposition a été observée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Aucune étude consacrée aux patients atteints d'une insuffisance hépatique ou rénale n'a été effectuée. Les résultats des analyses pharmacocinétiques de population ont montré que la biodisponibilité du nintedanib est moins élevée chez les fumeurs actuels que chez les anciens fumeurs ou les personnes n'ayant jamais fumé. L'exposition au nintedanib administré après la prise de nourriture a augmenté d'environ 20 % comparativement à l'administration dans des conditions de jeûne. Dans la monographie de produit, les instructions posologiques indiquent que le nintedanib doit être administré avec des aliments.

In vitro, le nintedanib était un substrat de la glycoprotéine P (Pgp). L'administration concomitante du nintedanib et du kétoconazole, un puissant inhibiteur de la Pgp et du CYP3A4, a entraîné une augmentation de l'exposition au nintedanib de l'ordre de 1,83 fois selon la concentration plasmatique maximale (C_max). L'administration concomitante du nintedanib et de la rifampicine, un puissant inducteur de la Pgp et du CYP3A4, a entraîné une diminution de l'exposition au nintedanib à 60 % selon la C_max.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d'Ofev approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique du nintedanib a été examinée chez des patients atteints de FPI dans le cadre de deux études de réplications de phase III, à répartition aléatoire, à double insu, contrôlées par placebo et ayant des plans identiques (les études 1199.32 et 1199.34). De plus, une étude complémentaire de détermination posologique de 52 semaines (l'étude 1199.30) a également démontré l'efficacité d'Ofev.

Les patients participant aux deux études de réplication de phase III ont été randomisés selon un rapport de 3:2 pour recevoir le nintedanib à 150 mg ou un placebo, deux fois par jour. Une réduction de la dose à 100 mg deux fois par jour ou une interruption du traitement était permise pour la prise en charge des manifestations indésirables.

Les deux essais de phase III regroupaient des hommes et des femmes âgés de 40 ans et plus qui avaient reçu un diagnostic de FPI [selon les critères des lignes directrices de l'American Thoracic Society (ATS), de l'European Respiratory Society (ERS), de la Japan Respiratory Society (JRS) et de l'Associacion Latino Americana del Tórax (ALAT)] il y a moins de cinq ans. Les diagnostics étaient attestés par un comité central d'examen d'après les résultats radiologiques et, s'il y avait lieu, d'après les résultats histopathologiques. La capacité vitale forcée (CVF - le volume d'air pouvant être expulsé avec force après une inspiration la plus profonde possible) des patients devait être ≥ 50 % de la valeur normale prévue et la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO, corrigée en fonction de l'hémoglobine) devait se situer entre 30 % et 79 % de la valeur normale prévue.

Le paramètre primaire d'évaluation dans les études 1199.32 et 1199.34 était la détérioration annuelle de la CVF. Les paramètres secondaires clés étaient la variation du score total au Questionnaire respiratoire St-George (QRSG, un outil servant à mesurer l'incidence sur la santé globale, la vie quotidienne et le bien-être perçu chez les patients présentant une maladie obstructive des voies respiratoires) à la semaine 52 et le temps écoulé avant la première exacerbation aiguë de la FPI.

Au total, 1061 patients ont été traités dans les études 1199.32 et 1199.34, 638 d'entre eux ayant reçu 150 mg de nintedanib deux fois par jour. La détérioration de la CVF (c'est-à-dire le déclin de la fonction pulmonaire) était inférieure de façon statistiquement significative chez les patients ayant reçu le nintedanib par rapport au placebo. La différence entre les traitements en ce qui concerne le taux annuel de détérioration de la CVF était de 125 mL/an [intervalle de confiance (IC) à 95 % : 77,68, 172,84; p < 0,0001] et 94 mL/an (IC à 95 % : 44,78, 142,68; p = 0.0002) dans les deux études. Les résultats de l'analyse primaire sont étayés par les écarts absolus et relatifs inférieurs de façon statistiquement significative par rapport au début dans la CVF et le % des valeurs normales prévues que représente la CVF avec le nintedanib comparativement au placebo.

Les résultats constatés pour les paramètres secondaires clés du score total au QRSG et des exacerbations aiguës de FPI étaient différents dans les deux études cliniques. Dans l'étude 1199.32, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les groupes de traitement sur le plan des variations du score total au QRSG (variation entre le traitement par nintedanib et le placebo : 0,05; p = 0,9657) et le temps écoulé avant la première exacerbation aiguë de FPI a conduit à un indice de risque (IR) non statistiquement significatif de 1,15 (p = 0,6728). D'après la procédure d'essai hiérarchique, les résultats concernant les exacerbations de FPI sont descriptifs dans l'étude 1199.32. Dans l'étude 1199.34, la différence entre les traitements était statistiquement significative en faveur du nintedanib sur le plan du QRSG (variation entre les traitements : − 2,69, p = 0,0197) et des exacerbations aiguës de FPI (IR : 0,38; p = 0,0050). Dans l'analyse regroupée du temps écoulé avant la première exacerbation aiguë de FPI, on a observé un risque numériquement inférieur avec le nintedanib qu'avec le placebo (IR : 0,64; IC à 95 % : 0,39, 1,05). Dans les deux études cliniques, la proportion d'exacerbations aiguës de FPI signalées par le chercheur jugées comme « confirmées » ou « soupçonnées » sur 52 semaines était numériquement inférieure avec le nintedanib (2,3 % dans l'étude 1199.32 et 1,5 % dans l'étude 1199.34) par rapport au placebo (3,9 % et 7,3 %).

Études à l'appui

La dose de détermination posologique de phase II (l'étude 1199.30) a apporté des données complémentaires sur l'efficacité d'Ofev. Cette étude à répartition aléatoire, contrôlée par placebo, à double insu et à doses progressives de 52 semaines visait à évaluer quatre stratégies posologiques avec le nintedanib chez des patients atteints de FPI. En tout, 428 patients ont été traités, et 85-86 patients par groupe ont reçu un placebo ou 50 mg de nintedanib une fois par jour, 50 mg de nintedanib deux fois par jour, 100 mg de nintedanib deux fois par jour ou bien 150 mg de nintedanib deux fois par jour. Le paramètre primaire était le taux annuel de détérioration de la CVF par rapport au placebo. La différence de taux annuel de détérioration de la CVF par rapport au placebo était plus élevée dans le groupe à 150 mg deux fois par jour (réduction du taux de détérioration de la CVF de 0,131 L/an, IC à 95 % : 0,027, 0,235; p = 0,0136), ce qui est comparable aux études de phase III. La différence par rapport au placebo n'était pas statistiquement significative pour les autres doses.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Ofev approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

La base de données principale sur l'innocuité clinique correspond à des données regroupées issues des deux études cliniques pivots de 52 semaines (1199.32 et 1199.34) décrites dans la section Efficacité clinique, et inclut tous les patients atteints de FPI qui avaient pris au moins une dose du médicament étudié. Les données sur l'innocuité complémentaires ont été dérivées de la période de traitement de 52 semaines de l'étude de détermination posologique (1199.30).

Dans les études de 52 semaines, les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées et plus courantes avec le traitement par nintedanib étaient les troubles gastro-intestinaux, y compris la diarrhée (62 % des patients ayant reçu nintedanib contre 18 % des patients ayant reçu le placebo), la nausée (24 % contre 7 %) et les douleurs abdominales (15 % contre 6 %). Les autres réactions indésirables plus fréquemment rapportées avec le nintedanib étaient l'augmentation du taux d'enzymes hépatiques (14 % contre 3 %), le vomissement (12 % contre 3 %), la diminution de l'appétit (11 % contre 6 %) et une perte de poids (10 % contre 4 %). Les réactions indésirables moins fréquentes étaient les maux de tête et l'hypertension. La majorité des réactions indésirables étaient gérables à l'aide d'une réduction posologique ou d'une interruption du traitement. Les événements indésirables ayant entraîné une réduction posologique ou un abandon du médicament à l'étude qui se sont produits plus fréquemment avec le traitement par nintedanib (par rapport au placebo) incluent la diarrhée, les nausées, les vomissements, la diminution de l'appétit et les douleurs abdominales.

L'incidence de réactions indésirables graves était répartie de façon équilibrée entre les groupes de traitement (30,4 % dans le groupe de traitement par nintedanib et 30 % dans le groupe placebo). Les réactions indésirables graves qui étaient plus courantes avec le nintedanib qu'avec le placebo étaient la bronchite (1,3 % des patients ayant reçu le nintedanib contre 0,5 % de ceux ayant reçu le placebo) et l'infarctus du myocarde (1,6 % contre 0,5 %). La perforation gastro-intestinale, un effet de classe (un effet du médicament produit par tous les membres d'un groupe de médicaments ayant une composition chimique connexe et non seulement par un seul médicament de cette classe), a été rapportée par deux patients traités par nintedanib. On a constaté 68 décès au cours des études pivots, avec un nombre moins élevé de morts dans le groupe nintedanib. L'événement le plus fréquent ayant causé la mort était la FPI (y compris des événements d'aggravation de la maladie ainsi que des exacerbations de la FPI), qui était plus courante dans le groupe placebo que dans le groupe nintedanib. Les événements indésirables les plus courants ayant entraîné la mort qui étaient plus fréquents dans le groupe nintedanib que dans le groupe placebo (tous étant rapportés par moins de 1 %) étaient la pneumonie, la tumeur maligne du poumon et l'infarctus du myocarde.

L'innocuité du nintedanib a également été évaluée dans trois études en cours de prolongation sur l'innocuité de longue durée, pour lesquelles on dispose d'analyses intermédiaires. Aucun nouveau problème d'innocuité n'a été relevé dans ces analyses intermédiaires. Le profil d'innocuité du nintedanib constaté dans ces études était similaire à celui observé dans les études cliniques contrôlées.

D'après l'expérience d'utilisation d'autres inhibiteurs de tyrosine-kinase pour traiter des indications autres que la FPI, le traitement par nintedanib pourrait entraîner une altération de la fonction immunitaire et rénale, une perforation intestinale, une augmentation de la pression artérielle, des saignements et des événements thrombotiques. Ces problèmes d'innocuité ont été pris en compte dans la monographie de produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Ofev approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.