Sommaire des motifs de décision portant sur Amgevita

 

La démonstration de la similarité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d’appuyer la présentation du médicament biosimilaire sur les données d’innocuité et d’efficacité du médicament biologique de référence relativement aux indications proposées. Par conséquent, il n’est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications.

En ce qui concerne les produits biosimilaires, le but des programmes d’études cliniques est de démontrer qu’il n’existe aucune différence cliniquement significative entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique de référence et la disponibilité d’un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l’étendue des données cliniques requises. Le programme d’études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles.

Amgevita est un produit biosimilaire à Humira. Les deux médicaments contiennent l’ingrédient médicinal adalimumab. L’adalimumab est un anticorps monoclonal recombinant de l’immunoglobuline humaine G1 (IgG1) dirigé contre le facteur de nécrose tumorale alpha (FNT-α). Amgevita se lie spécifiquement au FNT-α et bloque son interaction avec les récepteurs p55 et p75 du FNT à la surface cellulaire. L’adalimumab lyse également les surfaces des cellules exprimant le FNT in vitro en présence d’un complément. L’adalimumab ne lie ni n’inactive la lymphotoxine (FNT-bêta). Le FNT est une cytokine naturelle qui entre en jeu dans les réactions inflammatoires et immunitaires normales. Des niveaux élevés du FNT se trouvent dans le liquide synovial des personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde, d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, de rhumatisme psoriasique et de spondylarthrite ankylosante, et ils jouent un rôle important dans l’inflammation pathologique et la destruction articulaire qui sont les caractéristiques de ces maladies. Des niveaux augmentés du FNT sont également présents chez les personnes atteintes de psoriasis en plaques, ce qui contribuent à la réponse inflammatoire, à la prolifération et à la réduction de la maturation des kératinocytes et aux dommages vasculaires connexes sont tous des caractéristiques de la maladie.

L’adalimumab module également les réactions biologiques qui sont induites ou régulées par le FNT, y compris les changements dans les niveaux de molécules d’adhésion responsables de la migration des leucocytes (molécule-1 d’adhésion leucocytes-cellules endothéliales [ELAM-1], molécule-1 d’adhérence des cellules vasculaires [VCAM-1] et molécule-1 d’adhérence intercellulaire [ICAM-1] avec une concentration inhibitrice demi-maximale de 1 à 2 x 10^-10 M).

Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives

On a établi la comparabilité de la pharmacocinétique entre Amgevita et Humira au cours de l’étude 20110217, une étude randomisée, à simple insu, à dose unique, à trois volets et à groupes parallèles effectuée chez des participants adultes en bonne santé. L’étude a été effectuée sur un site dans l’Union européenne (UE) et sur un site aux États-Unis (É.-U.)

L’étude a été effectuée auprès de 203 hommes et femmes adultes en bonne santé âgés de 18 à 45 ans. Sur le site de l’UE, les participants ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 1:2 pour les groupes traités au moyen d’Amgevita et les groupes traités à l’aide de Humira provenant de l’UE (Humira-UE), tandis que les participants du site américain ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 1:2 pour les groupes traités au moyen d’Amgevita et les groupes traités à l’aide de Humira provenant des États-Unis (Humira-É.-U.). Les participants répartis aléatoirement dans le groupe traité au moyen d’Amgevita aux deux sites ont été regroupés pour les analyses de biodisponibilité comparative. Les participants ont reçu une dose unique sous-cutanée de 40 mg d’Amgevita, de Humira-É.-U. ou de Humira-UE par injection sous-cutanée. Des échantillons de sérum ont été prélevés pendant une période maximale de 57 jours et une visite de fin d’étude devait avoir lieu au 63^e jour.

L’étude a démontré la comparabilité de la pharmacocinétique entre Amgevita et Humira (Humira-É.-U. et Humira-UE), comme en témoignent les intervalles de confiance (IC) à 90 % des rapports de la moyenne géométrique (exprimés en pourcentages) pour la surface sous la courbe (SSC) de concentration sérique en fonction du temps 0 à la dernière concentration quantifiable (dernière SSC) et pour la concentration sérique maximale (C_max), qui étaient entièrement contenues dans les marges prédéfinies de 80 % à 125 %. La dernière SSC et la C_max étaient de 107 % (IC à 90 % : 96,4, 118) et de 104 %, respectivement, pour Amgevita par rapport à Humira-É.-U. et de 99 % (IC à 90 % : 89,2, 110) et de 96 %, respectivement, pour Amgevita par rapport à Humira-UE.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Amgevita approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Études cliniques comparatives d’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité

L’efficacité et l’innocuité cliniques comparatives d’Amgevita et de son médicament biologique de référence, Humira, ont été évaluées au cours de deux études de phase III, l’étude 20120262 et l’étude 20120263.

L’étude 20120262 était une étude à double insu, randomisée (1:1), multicentrique et à groupes parallèles qui comptait 526 patients (nombre de patients [n] = 264, Amgevita; n = 262, Humira-É.-U.). Les patients étaient âgés de 18 à 80 ans et ont reçu un diagnostic de polyarthrite rhumatoïde modérée à grave selon les critères de classification de 2010 de l’American College of Rheumatology (ACR) ou de la Ligue européenne contre le rhumatisme. L’étude comprenait une période de dépistage et de répartition aléatoire de quatre semaines, une période de traitement de 22 semaines et une période de suivi de deux semaines, après laquelle le paramètre primaire devait être évalué à la 24^e semaine. Tous les patients ont reçu une dose stable de méthotrexate en combinaison avec Amgevita ou Humira-É.-U. tout au long de l’étude. Les groupes de traitement étaient bien équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques démographiques et de base des maladies.

L’objectif principal était de démontrer l’absence de différences cliniquement significatives entre Amgevita et Humira-É.-U. Le paramètre principal de comparaison entre les groupes était le taux de réponse ACR20 (une amélioration de 20 % des mesures de l’ensemble de base ACR) à la 24^e semaine. Les résultats de cette analyse répondaient à des critères d’équivalence prédéfinis qui précisaient une marge d’équivalence du ratio de risque de 0,738 à 1/0,738 (ce qui représente une différence de traitement absolue approximative de +/- 14 %). Les taux de réponse ACR20, fondés sur l’ensemble d’analyse intégral (EAI) avec imputation des non-répondants, étaient de 71,2 % et de 72,1 %, respectivement, pour Amgevita et Humira. Le rapport de risque pour l’ACR20 était de 1,000 (IC à 95 % : 0,899, 1,113) et la différence de risque pour l’ACR20 était de -0,371 (IC à 95 % : -8,030, 7,289). À la lumière de ces résultats, l’étude a atteint le paramètre principal de démontrer l’équivalence dans l’ACR20 à la 24^e semaine entre les groupes de traitement. Les comparaisons secondaires de l’efficacité appuyaient les résultats du paramètre ACR20. En particulier, l’étude a comparé le score d’activité de la maladie à 28 articulations pour l’arthrite rhumatoïde avec les scores de protéines C-réactive (DAS28-CRP) entre les groupes de traitement. À la 24^e semaine, il n’y avait aucune différence dans le changement moyen par rapport au niveau de référence entre les groupes de traitement (-2,32 par rapport à -2,32). L’estimation ponctuelle et l’IC à 95 % pour la différence entre les moyennes étaient de -0,01 (-0,22, 0,20). Il est à noter que le protocole d’étude initial désigné DAS28-CRP comme paramètre principal et que la marge d’équivalence a été désignée comme étant de +/- 0,6. Ainsi, ces résultats appuient la biosimilarité.

Le profil d’innocuité global n’a pas permis de déterminer les principales différences entre les deux groupes de traitement. L’incidence des événements indésirables au cours de la période d’étude de 24 semaines (tout événement indésirable) était de 50,0 % par rapport à 54,6 %, respectivement, pour Amgevita et Humira-É.-U. La différence dans l’incidence des événements indésirables liés au traitement évaluée par les enquêteurs était négligeable entre les groupes de traitement (18,5 % pour Amgevita par rapport à 21,0 % pour Humira-É.-U.). Les patients auxquels on a administré Humira ont connu, dans l’ensemble, un peu plus d’événements indésirables et un peu plus d’événements indésirables ayant une gravité ≥ grade 3. Les événements indésirables graves se sont également produits un peu plus souvent chez les patients traités à l’aide de Humira. Aucune de ces petites différences n’a soulevé de préoccupations quant à la biosimilarité d’Amgevita et de son médicament biologique de référence, Humira.

L’étude 20120263 était une étude à double insu, randomisée (1:1), multicentrique et à groupes parallèles qui comptait 350 patients (n = 175, Amgevita; n = 175, Humira-UE). Les patients étaient âgés de 18 à 75 ans et atteints de psoriasis en plaques stable pendant au moins six mois jusqu’au moment du dépistage. La participation prévue était de 340 patients, qui ont été choisis pour fournir une puissance supérieure à 90 % pour démontrer l’équivalence à un niveau d’importance de 0,025 sur le paramètre principal de l’amélioration en pourcentage de l’indice d’étendue et de gravité du psoriasis (PASI) par rapport au niveau de référence à la 16^e semaine avec une marge d’équivalence de -15 % à 15 %. L’étude comprenait une période de dépistage et de répartition aléatoire de quatre semaines, une période de traitement de 14 semaines et une période de suivi de deux semaines, après quoi le paramètre principal (amélioration du pourcentage du PASI) devait être évalué à la 16^e semaine. Après la 16^e semaine, les patients initialement répartis aléatoirement dans le groupe traité à l’aide de Humira-UE qui ont obtenu une réduction d’au moins 50 % par rapport au niveau de référence selon le score du PASI (PASI 50) ont été de nouveau répartis aléatoirement (1:1) pour continuer à recevoir Humira-UE (groupe traité à l’aide de Humira/Humira) ou de passer au groupe traité au moyen d’Amgevita (groupe traité à l’aide de Humira/Amgevita). Les patients qui ont été initialement répartis aléatoirement dans le groupe traité au moyen d’Amgevita et qui ont atteint un PASI 50 à la 16^e semaine ont continué à être traités au moyen d’Amgevita. Le traitement après la nouvelle répartition aléatoire s’est poursuivi pendant 34 semaines et comprenait une période de suivi de quatre semaines. Les patients n’ont pas été autorisés à recevoir des agents immunosuppresseurs concomitants (p. ex., le méthotrexate). Amgevita et Humira-UE ont été administrées conformément à la monographie de produit canadienne du médicament biologique de référence, Humira. Les groupes de traitement initiaux (de référence à la 16^e semaine) étaient bien équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques démographiques et de référence de la maladie.

L’étude a atteint le paramètre principal, qui est de démontrer que la différence dans l’amélioration moyenne en pourcentage du PASI entre les groupes de traitement se situait dans les marges d’équivalence prédéfinies de -15 % à 15 %. La différence de traitement à la 16^e semaine était de -2,18 % (IC à 95 % : -7,39, 3,02). Le résultat a été appuyé par l’analyse du protocole et par des analyses de sensibilité supplémentaires.

Au cours de l’examen, le promoteur a soulevé deux préoccupations relativement à l’analyse du paramètre principal. La première était l’utilisation de la méthode de la dernière observation reportée comme principale méthode de traitement des données manquantes dans l’analyse. Pour atténuer cette préoccupation, le promoteur a fourni une analyse du point de basculement pour appuyer la robustesse du résultat. La deuxième préoccupation a été soulevée en raison de la comparaison de la variation en pourcentage par rapport au niveau de référence plutôt que du changement absolu du score du PASI. Par conséquent, le promoteur a fourni une analyse du changement absolu du score du PASI entre les groupes de traitement à divers moments. À la 16^e semaine, la différence entre les groupes de traitement (Amgevita et Humira) dans le changement moyen du PASI par rapport au niveau de référence (score absolu) était de 0,57 (IC à 95 % : -0,56, 1,70), ce qui appuie la similitude observée dans l’analyse primaire.

Le profil d’innocuité global observé du niveau de référence jusqu’à la 16^e semaine n’a pas permis de déterminer les principales différences entre les deux groupes de traitement. L’incidence des événements indésirables (tout événement indésirable) pour Amgevita et Humira-UE était de 67,2 % contre 63,6 %, respectivement. La différence dans l’incidence des événements indésirables liés au traitement était négligeable entre les groupes de traitement (24,7 % pour Amgevita par rapport à 24,9 % pour Humira-UE). Très peu de patients ont connu des événements indésirables ≥ grade 3, qui ont été considérés comme graves ou ont mené à l’interruption de l’étude. Par conséquent, il est difficile de faire des comparaisons avec ces catégories d’événements indésirables. Cependant, les résultats ne suggèrent pas de différences entre les groupes de traitement. Des événements indésirables graves et des événements ≥ grade 3 se sont produits à des fréquences comparables entre les groupes de traitement. Aucune de ces petites différences ne soulève de préoccupation quant à la similitude de ces deux produits.

Après la nouvelle répartition aléatoire (de la 16^e semaine à la 52^e semaine), les patients qui ont reçu Amgevita tout au long de l’étude (Amgevita/Amgevita) ou ceux qui sont passés de Humira à Amgevita (Humira/Amgevita), ont eu un peu plus d’événements indésirables et d’interruptions dus à des événements indésirables que les patients qui ont reçu Humira tout au long de l’étude (Humira/Humira) (71,1 %, 70,1 % et 65,8 %, respectivement, pour Amgevita/Amgevita, Humira/Amgevita et Humira/Humira). Lorsqu’on l’a ajusté en fonction de l’exposition, on a observé une légère augmentation des événements indésirables (par 100 années-patients) chez les patients qui ont reçu Amgevita après la nouvelle répartition aléatoire (moins d’un événement indésirable supplémentaire par année-patient). Peu de patients de n’importe quel groupe de traitement avaient des événements indésirables ou des événements indésirables liés au traitement qui étaient ≥ grade 3 (2 % ou moins dans tous les groupes). Les événements indésirables graves se sont produits à une fréquence semblable dans les groupes Humira/Amgevita et Humira/Humira et étaient légèrement moins fréquents chez les patients qui ont reçu Amgevita tout au long de l’étude.

 

 

Amgevita a démontré un profil d’innocuité comparable à celui de son produit de référence Humira. Par conséquent, la section sur les effets indésirables de la monographie de produit biosimilaire est fondée sur l’expérience clinique avec le médicament biologique de référence. Comme pour Humira, on a inclus un encadré « Mises en garde et précautions importantes » décrivant les signalements de lymphome T hépatosplénique, d’infections et de tumeurs malignes pédiatriques chez les patients traités avec des inhibiteurs du FNT dans la monographie de produit d’Amgevita.

Amgen Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Amgevita. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Dans l’ensemble, le profil d’efficacité et d'innocuité est considéré comme étant comparable à celui qui a été établi pour le médicament biologique de référence, Humira. Les préoccupations en matière de sécurité soulevées sont convenablement traitées dans la monographie de produit d’Amgevita, comme ils le sont dans la monographie de produit pour Humira.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Amgevita approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Études cliniques comparatives de l’immunogénicité

L’immunogénicité comparative d’Amgevita et de son médicament biologique de référence, Humira, a également été évaluée dans les études 20120262 et 20120263, où le développement d’anticorps anti-médicaments (AAM) a été évalué comparativement chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (étude 20120262) et les patients atteints de psoriasis en plaques (étude 20120263). Les études ont utilisé les mêmes méthodes de détection, qui ont été validées et adaptées à l’objectif.

Dans l’étude 20120262, les incidences d’AAM chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde étaient comparables entre Amgevita et Humira-É.-U. aux moments observés du niveau de référence à la 24^e semaine. Les concentrations médianes d’AAM étaient également semblables entre les groupes de traitement à chaque observation. L’incidence globale après le niveau de référence d’AAM liant les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde était de 38,3 % par rapport à 38,2 %, respectivement, pour les patients qui ont reçu Amgevita par rapport à ceux qui ont reçu Humira-É.-U.

Dans l’étude 20120263, les AAM ont été mesurés du niveau de référence à la 16^e semaine pour les patients recevant Amgevita ou Humira-UE et aussi de la 16^e semaine à la 52^e semaine pour les patients qui ont poursuivi leur traitement, dont certains ont été de nouveau répartis aléatoirement du groupe traité à l’aide de Humira-UE au groupe traité au moyen d’Amgevita. Une proportion plus élevée de patients recevant Humira-UE (57,2 %) avaient des anticorps liants après la 16^e semaine comparativement aux patients recevant Amgevita (48,9 %). Tout au long de l’étude, les AAM se sont produits chez une plus grande proportion de patients répartis aléatoirement dans le groupe traité à l’aide de Humira-UE (74,7 %) comparativement au groupe traité au moyen d’Amgevita (68,4 %). Lorsque les patients sont passés de Humira-UE à Amgevita, l’incidence globale des AAM chez ces patients (72,7 %) était similaire à celle des patients qui n’ont reçu que Humira-UE (74,7 %). Une analyse graphique de l’incidence des AAM à chaque moment, évaluée à l’aide de l’essai sur l’Amgevita, suggère que le passage à Amgevita à partir de Humira peut être associé à une incidence plus élevée d’AAM à des moments précis après le changement. Toutefois, le taux accru d’AAM après le changement n’a pas été observé lorsque des échantillons ont été analysés à l’aide de l’essai de Humira-UE. Quoi qu’il en soit, il était évident que les patients qui ont reçu Amgevita tout au long de l’étude ont développé des AAM moins fréquemment que ceux qui ont reçu Humira-UE en tout temps. Dans l’ensemble, il n’y a pas eu de différences concernant les concentrations d’AAM relevées au cours de l’étude.

Indications

Amgevita est considéré comme étant un agent biologique similaire à Humira, le médicament biologique de référence. Humira est autorisé et mis en marché au Canada pour plusieurs indications et utilisations cliniques. Les maladies spécifiques pour lesquelles Humira est autorisé sont la polyarthrite rhumatoïde, l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante, la maladie de Crohn chez les adultes et enfants, la colite ulcéreuse, l’hidrosadénite suppurée et le psoriasis en plaques.

Au sein de cette présentation de drogue, le promoteur demandait l’autorisation pour toutes les indications qui étaient autorisées pour Humira au moment de la présentation, à l’exception de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire.

La similarité entre Amgevita et Amgevita a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de la similarité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d’appuyer la présentation du médicament biosimilaire sur les données d’innocuité et d’efficacité du médicament biologique de référence. Par conséquent, il n’est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications. Les indications ont été autorisées sur la base d’une similarité démontrée entre Amgevita et le médicament biologique de référence dans des études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques, de biodisponibilité et d’immunogénicité, et dans des études cliniques chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à grave et de psoriasis en plaques modéré à grave.

Indication

Amgevita a été autorisé pour les indications suivantes :

Polyarthrite rhumatoïde

• Atténuer les signes et les symptômes, induire une réponse clinique et une rémission clinique importantes, inhiber l’évolution des lésions structurales et améliorer les capacités physiques fonctionnelles chez l’adulte atteint de polyarthrite rhumatoïde modérément ou fortement évolutive. Amgevita peut être utilisé seul ou en association avec le méthotrexate ou d’autres traitements antirhumatismaux de fond.

• Il faut administrer Amgevita avec du méthotrexate lorsqu’il est administré comme traitement de première intention aux patients dont la maladie a été diagnostiquée récemment et qui n’ont jamais reçu de méthotrexate. Amgevita peut être administré seul aux patients qui présentent une intolérance au méthotrexate ou lorsque ce dernier est contre-indiqué.

 Rhumatisme psoriasique

• Atténuer les signés et les symptômes de l’arthrite évolutive, inhiber l’évolution des lésions structurales et améliorer les capacités physiques fonctionnelles chez l’adulte atteint de rhumatisme psoriasique. Amgevita peut être utilisé en association avec le méthotrexate chez les patients qui ne répondent pas de façon satisfaisante au traitement par le méthotrexate employé seul.

Spondylarthrite ankylosante

• Atténuer les signes et les symptômes chez les adultes atteints de spondylarthrite ankylosante évolutive qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante à un traitement classique.

Maladie de Crohn chez l'adulte

• Atténuer les signes et les symptômes ainsi qu’induire et maintenir une rémission clinique chez l’adulte atteint de la maladie de Crohn modérément ou fortement évolutive qui n'a pas répondu de façon satisfaisante à un traitement classique, y compris aux corticostéroïdes et/ou aux immunosuppresseurs. Amgevita est également indiqué pour atténuer les signes et les symptômes et induire une rémission clinique chez ces patients s’ils ne répondent plus ou sont intolérants au traitement par l’infliximab

Maladie de Crohn chez l'enfant

• Atténuer les signes et les symptômes ainsi qu’induire et maintenir une rémission clinique chez l’enfant âgé de 13 à 17 ans, pesant 40 kg ou plus et atteint de la maladie de Crohn fortement évolutive et/ou qui n'a pas répondu de façon satisfaisante ou qui présente une intolérance à un traitement classique (corticostéroïdes, aminosalicylates ou immunosuppresseurs, ou encore les trois) et/ou à un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale alpha.

Colite ulcéreuse

• Traiter les adultes atteints de colite ulcéreuse modérément ou fortement évolutive qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante ou qui présentent une intolérance à un traitement classique, y compris les corticostéroïdes, l’azathioprine et/ou la 6-mercaptopurine. L’efficacité d’Amgevita chez les patients qui ne répondent plus ou qui sont intolérants au traitement par des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale n’a pas été établie

Psoriasis en plaques

• Traiter les adultes atteints de psoriasis en plaques chronique modéré ou grave qui sont candidats à un traitement à action générale. Chez les patients atteints de psoriasis en plaques chronique modéré, Amgevita devrait être administré seulement après que la photothérapie s’est révélée inefficace ou inappropriée.