Sommaire des motifs de décision portant sur Imbruvica

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est un cancer hématologique caractérisé par une accumulation de lymphocytes B monoclonaux matures (CD5+ et CD23+) dans le sang, la moelle épinière et les organes lymphoïdes secondaires. Les études non cliniques ont montré que l'ibrutinib, l'ingrédient médicinal d'Imbruvica, inhibe la prolifération et la survie des lymphocytes B malins, ainsi que la migration cellulaire et l'adhésion au substrat.

Pharmacologie clinique

Le programme de pharmacologie clinique relatif à l'ibrutinib incluait des études chez des sujets sains (bilan de masse, interactions médicamenteuses) et chez des patients atteints de pathologies malignes des lymphocytes B (doses répétées). Le promoteur a également fourni un rapport synoptique sur l'étude pharmacocinétique chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique.

Les résultats de ces études montrent que l'ibrutinib est rapidement absorbé après son administration par voie orale. La biodisponibilité absolue est faible en raison d'un important métabolisme de premier passage. L'ibrutinib se lie fortement aux protéines plasmatiques (98 %). La demi-vie terminale moyenne de l'ibrutinib est comprise entre quatre et dix heures. L'exposition à l'ibrutinib est plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et ceux qui prennent un médicament inhibiteur du CYP3A. L'exposition à l'ibrutinib est également plus élevée chez les patients de 65 ans et plus par rapport aux plus jeunes, ainsi que chez les personnes qui consomment des aliments en même temps qu'Imbruvica.

L'ibrutinib est fortement métabolisé dans le foie. D'après les résultats préliminaires d'une étude pharmacocinétique spécialisée, l'exposition systémique à l'ibrutinib total et libre était considérablement diminuée chez les sujets présentant différents degrés d'insuffisance hépatique. L'insuffisance hépatique pouvant conduire à une coagulopathie, les risques d'hémorragie liés à Imbruvica peuvent être accrus. De manière à atténuer les risques pour cette population de patients, l'encadré sur les mises en garde et précautions sérieuses de la monographie de produit d'Imbruvica indique que ce produit ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou grave. Si les avantages dépassent les risques chez un patient atteint d'insuffisance hépatique légère, on recommande l'administration d'une dose réduite d'Imbruvica (140 mg) avec une surveillance rapprochée de l'apparition d'une toxicité.

L'ibrutinib est métabolisé principalement par l'isozyme du cytochrome P450 CYP3A. Une étude portant sur les interactions médicamenteuses a montré que la C_max et la SSC_∞ (des mesures de l'exposition au médicament) à l'ibrutinib est multipliée par 29 et 26, respectivement, lorsqu'il est administré avec du kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A. Un modèle de simulation pharmacocinétique, à base physiologique, a révélé une multiplication par quatre de l'exposition à l'ibrutinib (à une dose réduite de 140 mg) lorsqu'il est administré avec du kétoconazole par rapport aux patients ayant reçu 420 mg par jour. De manière à atténuer les risques pour l'innocuité liés à l'exposition accrue, la monographie de produit d'Imbruvica comporte un encadré sur les mises en garde et précautions sérieuses. La section des interactions médicamenteuses de cette monographie a également été modifiée afin d'inclure des recommandations pour ne pas utiliser Imbruvica en concomitance avec un inhibiteur puissant du CYP3A. S'il est nécessaire d'utiliser un tel inhibiteur, le médecin prescripteur devrait envisager la suspension du traitement par Imbruvica pendant la durée du traitement avec l'inhibiteur.

L'analyse pharmacocinétique par population montre que l'exposition à l'ibrutinib à l'état d'équilibre est plus élevée chez les patients de 65 ans et plus que chez les patients plus jeunes. Cette exposition accrue correspond aux résultats sur l'innocuité clinique, c'est-à-dire l'incidence plus élevée d'événements indésirables sévères, graves et mortels constatée chez les personnes âgées.

L'administration avec des aliments a entraîné une augmentation de l'exposition à l'ibrutinib et au métabolite dihydrodiol (multipliée par deux environ). Les études cliniques sur l'efficacité et l'innocuité ayant été réalisées dans des conditions de jeûne modifiées (une demi-heure avant ou deux heures après un repas), les différences d'exposition systémique moyenne entre le jeûne modifié, le jeûne et la consommation d'aliments ne justifient pas de recommandation spécifique. Imbruvica peut être administré avec ou sans aliments.

Dans l'ensemble, les données sur la pharmacologie clinique appuient l'utilisation d'Imbruvica pour l'indication proposée. La monographie de produit d'Imbruvica présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité soulevés.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Imbruvica approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'innocuité et l'efficacité d'Imbruvica chez les patients atteints de LLC qui ont reçu au moins un traitement antérieur ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée et contrôlée (PCYC-1112-CA) et d'une étude non contrôlée (PCYC-1102-CA). Les données cliniques appuient l'utilisation d'Imbruvica pour le traitement de la LLC chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur et pour le traitement de première intention de la LLC en présence d'une délétion 17p.

L'étude pivotale (PCYC-1112-CA) était une étude de phase III ouverte, randomisée et multicentrique comparant Imbruvica et l'ofatumumab chez 391 patients atteints de LLC et ayant déjà reçu un traitement antérieur. Les patients admissibles à participer à l'étude étaient ceux qui n'avaient pas répondu aux traitements antérieurs ou qui répondaient aux critères de l'Atelier de travail international sur la LLC (IWCLL) concernant la maladie active nécessitant un traitement après au moins un traitement antérieur, et pour qui le traitement ou nouveau traitement à l'aide d'un analogue de la purine n'était pas adapté. Les patients ont été répartis aléatoirement 1:1 afin de recevoir 420 mg d'Imbruvica ou d'ofatumumab par jour. Dans l'étude PCYC-1112-CA, le paramètre primaire d'efficacité était la survie sans progression (SSP), évaluée par le comité d'examen indépendant de l'étude selon les critères de l'IWCLL 2008. La survie globale (SG) et le taux de réponse global (TRG, y compris les réponses complètes et partielles) ont été évalués en tant que paramètres secondaires. Des tomodensitométries était requises pour la documentation initiale de la réponse et aussi pour confirmer la réponse. La phase de traitement de l'étude était destinée à suivre la répartition aléatoire jusqu'à l'arrêt du médicament à l'étude. Les patients répartis dans le groupe ofatumumab devaient recevoir jusqu'à six mois de traitement, conformément à l'encart de l'emballage; ceux du groupe ibrutinib devaient recevoir ce médicament chaque jour jusqu'à la progression de la maladie ou que le patient ne tolère plus le traitement. Le protocole de l'étude prévoyait une analyse intermédiaire à environ 117 événements de SSP et une analyse finale à 176 événements de SSP. Le degré de pertinence pour l'analyse intermédiaire devait être déterminé d'après le nombre d'événements de SSP, à l'aide de la limite O'Brien-Fleming.

La population de patients dans l'étude PCYC-1112-CA présentait un âge médian de 67 ans (allant de 30 à 88 ans), 68 % étaient des hommes et 90 % étaient de race blanche. Tous les patients présentaient en début d'étude un statut de performance de 0 ou 1 d'après la grille ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Le temps médian écoulé depuis le diagnostic étant de 91 mois; le nombre médian de traitements antérieurs était de deux (entre 1 et 13 traitements). Au début de l'étude, 58 % des patients (225/391) présentaient au moins une tumeur ≥ 5 cm. De plus, 32 % des patients (127/391) présentaient une délétion sur le bras court du chromosome 17 (del17p) et 31 % une délétion sur le bras long du chromosome 11 (del11q).

Au moment de l'analyse intermédiaire, il y avait eu 146 événements de SSP; la limite de surveillance (d'O'Brien-Flemig) correspondant à ce nombre d'événements était une valeur p (bilatérale) inférieure à 0,028 pour montrer la supériorité. Le résultat intermédiaire de SSP dépassait la limite de supériorité avec une valeur p bilatérale inférieure à 0,0001; on estime donc qu'il représente l'analyse finale pour l'étude, d'après la recommandation du comité indépendant de surveillance des données. Après une durée moyenne de suivi de 9,6 mois dans le groupe Imbruvica et de 9,2 mois dans le groupe de comparaison, l'étude a montré des améliorations statistiquement significatives de la SSP, de la SG et du TRG pour Imbruvica par rapport à l'ofatumumab. En ce qui concerne le paramètre primaire de SSP, on a constaté une diminution de 78 % du risque de progression ou de décès (p < 0,0001) en faveur d'Imbruvica; l'indice de risque (IR) et l'intervalle de confiance à 95 % (IC à 95 %) pour la SSP étaient les suivants : IR = 0,22 (IC à 95 % : 0,15; 0,32). L'analyse de la SG a montré une diminution statistiquement significative du risque de décès de 57 % [p = 0,005, IR = 0,43 (IC à 95 % : 0,24; 0,79)] en faveur d'Imbruvica. Le TRG était considérablement plus élevé (p < 0,0001) chez les patients du groupe Imbruvica (43 %) que chez ceux du groupe d'ofatumumab (4,1 %). Le protocole modifié de l'étude permettait aux patients du groupe de comparaison connaissant une progression de la maladie de passer à Imbruvica; 57 patients du groupe ofatumumab ont ainsi reçu Imbruvica suite à une progression de la maladie.

Chez certains patients, les cellules de LLC présentent une délétion sur une partie du bras court du chromosome 17 (del17p). La mutation del17p est liée à des résultats peu encourageants, notamment de plus faibles taux de SSP et SG en réponse à pratiquement tous les traitements. On considère également que cette mutation est un important facteur pronostic pour cette maladie. Les résultats en matière de SSP et de SG étaient solides et cohérents dans tous les sous-groupes analysés, y compris les patients présentant la mutation del17p. L'IR pour la SSP était de 0,25 dans le sous-groupe de patients présentant la del17p (p < 0,0001), un taux similaire à celui du sous-groupe sans del17p (IR = 0,19, p < 0,0001). L'IR pour la SG était de 0,46 dans le sous-groupe de patients présentant la del17p (p < 0,064), un taux similaire à celui du sous-groupe sans del17p (IR = 0,42, p < 0,037).

L'étude à l'appui PCYC-1102-CA était une étude ouverte et multicentrique de phase II comportant plusieurs cohortes, dont une de 51 patients présentant un diagnostic confirmé de LLC récurrente ou réfractaire et n'ayant pas répondu à au moins un traitement antérieur. Les patients ont reçu 420 mg d'Imbruvica par jour jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Dans cette cohorte, l'âge médian était de 68 ans (patients entre 37 et 82 ans), le temps médian écoulé depuis le diagnostic était de 80 mois, et le nombre médian de traitements antérieurs se montait à quatre (enter un et douze traitements). Au début de l'étude, 39 % des patients étaient au stade IV selon la classification de Rai, 45 % présentaient une maladie volumineuse (au moins une tumeur ≥ 5 cm), 35 % avaient une del17p et 31 % avaient une del11q.

Le TRG était évalué par le chercheur selon les critères de l'IWCLL 2008. Après une période médiane de suivi de 16,4 mois, le TRG était de 78 % (IC à 95 % : 65 %, 89 %), la durée médiane de réponse n'avait pas été atteinte et le temps médian (fourchette) avant la réponse initiale était de 1,8 mois (entre 1,4 et 12,2 mois).

L'étude à l'appui PCYC-1102-CA comprenait également une cohorte de 31 patients n'ayant jamais reçu de traitement, dont seulement 2 présentaient la mutation del17p. Les données obtenues de cette cohorte était les seules disponibles des essais cliniques, au moment de l'examen, au cours desquels on a administré Imbruvica à des patients atteints de LLC n'ayant jamais été traités (avec ou sans del17p). Toutefois, comme on l'a mentionné ci-dessus, Imbruvicé s'est révélé très efficace chez les patients ayant reçu un traitement antérieur et présentant une LLC à haut risque (del17p), chez qui les traitements standards donnent souvent de mauvais résultats, notamment avec l'association de fludarabine, de cyclophosphamide et de rituximab (FCR).

Lors du dépôt initial de cette présentation de drogue nouvelle, le promoteur demandait l'autorisation du produit contre le lymphome lymphocytaire à petites cellules (LLPC) ou la LLC. Si l'on considère que la LLC et le LLPC sont des manifestations cliniques d'une même maladie sous-jacente, leur tableau clinique est différent, et les réponses au traitement ne sont donc pas nécessairement les mêmes. Dans l'étude pivotale, seuls dix patients du groupe Imbruvica (5,1 %) et huit patients du groupe de comparaison (4,1 %) présentaient un diagnostic de LLPC. L'indication autorisée n'inclut donc pas le LLPC.

Dans le but de préciser le traitement en présence de la mutation del17p, il était important de vérifier que ces patients pouvaient être identifiés de façon précise au Canada. La plupart des études pronostiques récentes utilisaient la technique d'hybridation in situ en fluorescence (FISH, de l'anglais fluorescence in situ hybridization). Les études cliniques sur Imbruvica ont également utilisé cette technique pour déterminer le statut de mutation del17p chez les patients. La plupart des médecins traitant des patients atteints d'un cancer du sang au Canada ont accès aux essais FISH, ce qui leur permet de déterminer la présence de cette mutation.

D'après les effets positifs d'Imbruvica sur la SSP en présence de del17p, et compte tenu du besoin médical non satisfait chez les patients atteints de LLC avec une del17p n'ayant jamais reçu de traitement, on estime qu'il est approprié d'élargir l'indication au traitement de première intention, en particulier en présence d'une mutation del17p. Il est toutefois important de souligner l'absence de données solides provenant d'essais cliniques pour ce sous-groupe de patients, c'est pourquoi l'indication a été modifiée pour préciser qu'il existe une quantité très limitée de données d'essais cliniques dans ce contexte.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Imbruvica approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité clinique d'Imbruvica a été évaluée dans une population intégrée de 504 patients recevant ce produit. Dans l'étude pivotale (PCYC-1112-CA), la durée médiane de l'exposition à Imbruvica était de 8,6 mois, contre 5,3 mois dans le groupe ofatumumab. Dans l'étude à l'appui (PCYC-1112-CA), parmi les 51 sujets atteints de LLC et ayant reçu un traitement antérieur, la durée médiane de l'exposition à la dose de 420 mg d'Imbruvica était de 15,6 mois. Outre l'étude pivotale et l'étude à l'appui mentionnées dans la section Efficacité clinique ci-dessus, d'autres données sur l'innocuité ont également été évaluées, provenant d'une étude de phase II menée chez des patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) recevant 560 mg d'Imbruvica par jour, dans une cohorte de patients de l'étude à l'appui PCYC-1102-CA recevant 840 mg d'Imbruvica par jour, ainsi qu'une étude de phase I menée chez les patients atteints d'un lymphome B recevant Imbruvica avec divers doses. Globalement, le profil d'innocuité d'Imbruvica relevé dans les études cliniques était constant, quelle que soit la dose administrée ou l'indication examinée dans chaque étude. Les données de l'étude à l'appui (PCYC-1102-CA) ont montré que le profil d'innocuité d'Imbruvica coïncide avec celui observé dans l'étude pivotale, malgré la durée de traitement plus longue.

Dans l'étude pivotale PCYC-1112-CA, 195 patients ont reçu Imbruvica et 191 ont reçu de l'ofatumumab en produit de comparaison. La diarrhée était l'événement indésirable (EI) le plus courant (48 % des patients recevant Imbruvica), suivie par la fatigue (28 %), les nausées (26 %), la pyrexie (24 %), l'anémie (23 %) et la neutropénie (22 %). Dans le groupe Imbruvica, 55 % des patients ont connu des événements indésirables dus au traitement (EIDT) de grade 3 ou 4, contre 46 % des patients du groupe ofatumumab. Les plus fréquents de ces EIDT de grade 3 ou 4 (≥ 5 %) étaient la neutropénie (16 % des patients recevant Imbruvica), la pneumonie (10 %), la thrombocytopénie (6 %) et l'anémie (5 %). Ces EIDT se sont produits à des incidences similaires dans les deux groupes de traitement. L'événement indésirable grave le plus courant dans les deux groupes était la pneumonie. Environ 4 % des patients recevant Imbruvica au cours de l'étude ont abandonné le traitement en raison d'événements indésirables (infections, diarrhée, fibrillation auriculaire et hématome sous-dural). Des événements indésirables ayant conduit à une réduction posologique se sont produits chez environ 4 % des patients recevant Imbruvica.

Parmi les EI observés, on a constaté des hémorragies mineures (contusion, épistaxis et pétéchies) chez environ la moitié des patients ayant reçu Imbruvica. Des événements hémorragiques majeures, dont des événements de grade 3 ou supérieur, y compris des hématomes sous-duraux, des saignements gastro-intestinaux, des hématuries et des hémorragies postinterventions, sont survenues chez 3 % des patients traités par Imbruvica. On ne connaît pas exactement le mécanisme donnant lieu à ces hémorragies. En raison de la nature potentiellement grave de ces événements, l'hémorragie a été incluse dans l'encadré sur les mises en garde et les précautions sérieuses ainsi que dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit d'Imbruvica. Étant donné que les patients recevant Imbruvica qui utilisaient des antiplaquettaires ou des anticoagulants de façon concomitante ont connu davantage de cas d'hémorragie mineure que ceux qui ne prenaient pas ces médicaments et que les patients devant prendre de la warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K ont été exclus des études sur Imbruvica, des mises en garde ont également été ajoutées indiquant que la warfarine et les autres antagonistes de la vitamine K ne devraient pas être administrés en concomitance avec Imbruvica, et qu'Imbruvica devrait être utilisé avec prudence chez les patients nécessitant d'autres anticoagulants ou médicaments inhibant la fonction plaquettaire.

La fibrillation auriculaire ayant également été relevé comme étant préoccupant, il a été ajouté à la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit d'Imbruvica. On a constaté chez les patients recevant Imbruvica des cas de fibrillation auriculaire (y compris des événements de grade 3 ou supérieur) et de flutter auriculaire. La plupart des patients chez qui ces EI se sont produits présentaient des facteurs de risque cardiaques, des infections aiguës et/ou des antécédents de fibrillation auriculaire, mais cette dernière était plus fréquente chez les sujets recevant Imbruvica (5 %, grade 3+4, 3 %) que chez ceux du groupe de comparaison (1 %, grade 3+4, 0%). Le flutter auriculaire a été signalé chez 1 % des patients recevant Imbruvica (grade 3+4, 0%) en comparaison avec 0 % des patients dans le groupe témoin. Parmi les sujets qui ont connu un flutter auriculaire, il y avait aussi un qui a connu une fibrillation auriculaire. De plus, de nombreux patients atteints de LLC (la population de patients visée par Imbruvica) peuvent également présenter ces facteurs de risque cardiaques, ce qui augmente leurs risques de fibrillation auriculaire. La monographie de produit d'Imbruvica recommande une surveillance pour éviter les symptômes la fibrillation auriculaire.

On a constaté des infections chez 64 % des patients recevant Imbruvica, dont des infections de grade 3 ou supérieur chez 21 % des patients, et des infections mortelles chez 2 % des patients. La plupart des patients ayant connu des infections (y compris les cas mortels) présentaient également une neutropénie. Les événements indésirables tels que la cytopénie et les infections sont fréquents dans le tableau de la LLC, quel que soit le traitement administré, c'est pourquoi il n'est pas toujours possible de déterminer si ces événements sont dus au médicament à l'étude. De manière à gérer ce risque, on recommande dans la monographie de produit d'Imbruvica de surveiller l'apparition de fièvre, de neutropénie et d'infection chez les patients, et d'entamer un traitement anti-infectieux le cas échéant.

Les mises en garde ci-dessous sont incluses dans l'encadré sur les mises en garde et les précautions sérieuses de la monographie de produit d'Imbruvica :

• Imbruvica ne devrait être prescrit que par un médecin agréé qui a de l'expérience dans l'utilisation d'agents anticancéreux.
• Des cas d'hémorragie majeure ont été constatés.
• Imbruvica ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou grave.
• Imbruvica ne devrait pas être administré en concomitance avec un inhibiteur puissant du CYP3A.

Dans l'ensemble, Imbruvica présente un profil d'innocuité acceptable compte tenu de la maladie qu'il traite. La monographie de produit d'Imbruvica présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité soulevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Imbruvica approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.