Sommaire des motifs de décision portant sur Ibrance

Pharmacologie clinique

Le palbociclib inhibe de manière sélective les kinases dépendantes des cyclines (cyclin-dependent kinase [CDK]) 4 et 6. La cycline D1 et les kinases CDK4 et CDK6 interviennent en aval de nombreuses voies de signalisation sous-jacentes à la prolifération cellulaire. En bloquant l'activité du complexe cycline D-CDK4/CDK6, le palbociclib inhibe la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (pRb), ce qui empêche le cycle cellulaire de passer de la phase G1 à la phase S. Dans un échantillon de lignées de cellules de cancer du sein ayant des profils moléculaires bien particuliers, l'efficacité du palbociclib a été maximale sur les lignées de cellules luminales caractérisées par la présence de récepteurs d'estrogènes (RE+). Lorsque le palbociclib a été associé à des anti-estrogènes dans des modèles de cancer du sein RE+, l'inhibition de la prolifération cellulaire et l'induction de la sénescence cellulaire qu'il entraîne se sont accentuées.

La pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain.

Les paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique et de doses multiples de palbociclib ont été mesurés chez des patients porteurs de tumeurs solides, y compris des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé. Après l'administration orale à des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé, le temps écoulé avant l'atteinte de la concentration plasmatique maximale du palbociclib a été de 4 à 8 heures, et la demi-vie moyenne était de 28,8 heures. La moyenne de la clairance apparente d'une dose orale était de 63,1 litres par heure. En général, après l'administration de doses d'Ibrance comprises entre 25 mg et 225 mg, l'exposition au palbociclib a augmenté proportionnellement à la dose. L'état d'équilibre a été atteint en l'espace de 8 jours après l'administration de doses uniquotidiennes répétées, et le rapport d'accumulation médian a été de 2,4.

L'élimination du palbociclib se fait principalement par biotransformation hépatique. D'après une analyse pharmacocinétique populationnelle, la présence d'une insuffisance hépatique légère ou d'une insuffisance rénale légère ou modérée n'a aucun effet sur l'exposition au palbociclib. La pharmacocinétique d'Ibrance n'a pas été étudiée chez les patients qui sont atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou grave ou d'une insuffisance rénale grave. Le palbociclib est un substrat et un faible inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A du cytochrome P450 (CYP). Des interactions médicament-médicament ont été observées lorsqu'Ibrance a été administré en concomitance avec un inhibiteur puissant de la CYP3A et un inducteur puissant de la CYP3A. Aucune étude n'a été présentée en ce qui concerne l'effet d'inducteurs modérés de la CYP3A sur l'exposition au palbociclib. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la CYP3A ou d'inducteurs puissants ou modérés de la CYP3A est à éviter. L'administration concomitante d'Ibrance et d'un substrat de la CYP3A est susceptible d'accroître l'exposition à ce substrat. En conséquence, la prudence s'impose lorsqu'Ibrance est administré en concomitance avec un substrat de la CYP3A doté d'une marge thérapeutique étroite.

Les effets de la consommation d'aliments sur l'exposition au palbociclib ont été évalués chez des volontaires sains. L'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC_inf) et la concentration maximale (C_max) du palbociclib qui ont été observées lorsqu'Ibrance a été administré après un jeûne nocturne ont augmenté respectivement de 21 % et de 38 % lorsqu'il a été administré avec des aliments riches en matières grasses, de 12 % et de 27 % lorsqu'il a été administré avec des aliments pauvres en matières grasses, et de 13 % et de 24 % lorsque des aliments ayant une teneur modérée en matières grasses ont été ingérés 1 heure avant et 2 heures après l'administration d'Ibrance. Par ailleurs, la consommation d'aliments a significativement réduit les variabilités interindividuelle et intra-individuelle de l'exposition au palbociclib. Il apparaît donc d'après ces résultats qu'Ibrance doit être pris avec des aliments.

Une analyse pharmacocinétique et pharmacodynamique a été effectuée à partir des données de 184 patients atteints d'un cancer avancé afin d'évaluer le lien qui existe entre la concentration du palbociclib et la fréquence cardiaque et l'intervalle QTcS (QT corrigé selon un facteur de correction propre à l'étude dont il était tiré). Une corrélation positive a été décelée entre l'intervalle QTcS et la concentration du palbociclib : à la concentration maximale moyenne du palbociclib observée à l'état d'équilibre après l'administration de ce médicament suivant le schéma thérapeutique recommandé (soit 125 mg par jour pendant 21 jours consécutifs suivis de 7 jours de repos, ce qui constitue un cycle de 28 jours), l'allongement moyen de l'intervalle QTcS a été de 5,60 ms (borne supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95 % : 8,72 ms). Malgré l'existence d'une faible relation linéaire entre la concentration de palbociclib et l'intervalle QTcS, la borne supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95 % pour l'allongement de l'intervalle QTcS n'a pas dépassé le seuil de 10 ms à la concentration maximale moyenne ou médiane de palbociclib à l'état d'équilibre. Il est donc peu probable que l'utilisation du palbociclib entraîne un allongement de l'intervalle QT d'importance clinique à la dose thérapeutique recommandée. Ces renseignements sont compris dans la monographie de produit proposée. Le promoteur réalise actuellement une sous-étude axée sur les données électrocardiographiques.

Globalement, les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage d'Ibrance pour l'indication recommandée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Ibrance approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité d'Ibrance (palbociclib) comme traitement de première intention du cancer du sein avec présence de récepteurs d'estrogènes (RE+) et absence du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (human epidermal growth factor receptor 2-negative [HER2-]) au stade avancé chez les femmes ménopausées est étayée par une étude de phase I/II menée en mode ouvert avec répartition aléatoire (étude 1003 ou PALOMA-1), qui avait pour but de comparer l'association Ibrance-létrozole au létrozole administré seul. Les patientes ayant pris part à l'étude n'avaient pas reçu de traitement anticancéreux antérieur pour la maladie au stade avancé.

Au cours de la phase I de l'étude, 12 patientes ont été recrutées aux fins d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'association Ibrance-létrozole et d'exclure une interaction entre les médicaments de l'association. Les conclusions relatives à l'efficacité ne se fondent pas sur cette partie de l'étude. La phase II de l'étude a été menée en mode ouvert avec répartition aléatoire, et elle visait à évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'association Ibrance-létrozole en comparaison du létrozole administré seul pour le traitement de première intention des patientes ménopausées atteintes d'un cancer RE+/HER2- au stade avancé. La phase II de l'étude comportait deux cohortes de patientes :

• une population de patientes non sélectionnées au moyen de biomarqueurs (phase II, partie 1 [Ph2P1]; nombre total [n] = 66);
• une population de patientes sélectionnées de façon prospective au moyen de biomarqueurs et dont la tumeur était caractérisée par une amplification du gène codant pour la cycline D1 (CCND1) et/ou la perte du gène p16/CDKN2A (phase II, partie 2 [Ph2P2]; n = 99). 

Toutes les patientes ont été réparties aléatoirement à l'aide de deux facteurs de stratification : le foyer métastatique et le laps de temps sans maladie entre la fin du traitement adjuvant et la récurrence du cancer. Une analyse intermédiaire des données de la Ph2P1 a révélé que le statut des patientes à l'égard des biomarqueurs (CCND1/p16) n'avait pas d'incidence sur l'activité clinique de l'association Ibrance-létrozole. À la lumière de ces résultats intermédiaires, le recrutement de patientes dans la Ph2P2 a été interrompu, et le protocole a été modifié de façon à ce que les bienfaits cliniques associés au paramètre primaire soient évalués de façon combinée chez les patientes réparties aléatoirement dans les cohortes Ph2P1 et Ph2P2, tandis que les analyses secondaires ont été faites séparément pour chaque cohorte. Le paramètre primaire de l'étude était la survie sans progression (SSP), laquelle était déterminée par l'investigateur d'après la version 1.0 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) [Critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides]. Les résultats montrent une prolongation de 10 mois de la SSP évaluée par l'investigateur chez les patientes traitées par l'association Ibrance-létrozole par rapport à celles recevant le létrozole en monothérapie (20,2 mois et 10,2 mois, respectivement; rapport des risques instantanés [RRI] = 0,49). Bien que les valeurs de p et les intervalles de confiance à 95 % soient précisés dans le rapport d'étude, aucune inférence statistique ne peut être faite en raison des modifications motivées par les données recueillies qui ont été apportées au protocole. Par conséquent, ces statistiques ne figurent pas dans la section Études cliniques de la monographie de produit.

Le paramètre secondaire d'évaluation de l'efficacité, le taux de réponse objective (TRO), était supérieur dans le groupe Ibrance-létrozole par rapport au groupe recevant le létrozole en monothérapie (55 % contre 39 %, respectivement) en ce qui concerne les patientes porteuses d'une tumeur mesurable. Les données sur la survie globale n'étaient pas encore arrivées à maturité (seuls 37 % des patientes avaient subi une manifestation).

Limites de l'étude 1003 (PALOMA-1)

Plusieurs modifications importantes, motivées par les données recueillies, ont été apportées au protocole pendant la réalisation de l'étude, dont les suivantes :

• Modification 3 : la phase II a été divisée en deux parties en fonction de données précliniques et la cohorte 2 (Ph2P2) devait inclure seulement des patientes porteuses de biomarqueurs;
• Modification 5 : le paramètre primaire, à savoir la SSP dans la cohorte Ph2P2, a été remplacé par la SSP dans les cohortes Ph2P1 et Ph2P2 combinées;
• Modification 7 : le moment de l'analyse finale a été modifié et fixé après la survenue d'environ 95 manifestions, au lieu des 114 manifestions déterminées précédemment pour la SSP.

Le fait que ces modifications au protocole étaient motivées par des données rend impossible l'inférence statistique à partir des données obtenues et limite les conclusions globales qui ont pu être tirées. Étant donné qu'aucune méthode statistique ne peut prendre en compte les aspects cliniques et opérationnels de ces modifications, Santé Canada a déterminé qu'aucune conclusion ne peut être tirée de l'étude, que les valeurs de p et les intervalles de confiance à 95 % indiqués ne sont pas utiles, et qu'on ne connaît pas avec certitude l'étendue de l'effet sur la SSP lorsque le létrozole est administré en association avec Ibrance plutôt que seul.

Un grand nombre de dérogations au protocole ont été faites au cours de la phase II de l'étude, dont des dérogations majeures aux critères d'inclusion et d'exclusion prévus dans le protocole. On note également des déséquilibres entre les caractéristiques initiales des patientes du groupe Ibrance-létrozole et celles du groupe létrozole; certaines de ces caractéristiques ont pu influer sur le pronostic (par exemple, le foyer métastatique [os seulement ou viscères] ou les traitements anticancéreux antérieurs).

Le paramètre primaire de la SSP évaluée par l'investigateur n'a pas été confirmé par l'évaluation centrale indépendante effectuée à l'insu portant sur les données combinées des Ph2P1 et Ph2P2 (RRI observé de 0,62, contre un RRI évalué par l'investigateur de 0,49). Cette divergence semble être due à la censure informative des données, le pourcentage nettement supérieur de patientes ayant abandonné le traitement en raison d'une rechute relevé dans le groupe létrozole (41 %) par rapport au groupe Ibrance-létrozole (12 %) n'ayant pas été confirmé par l'évaluation centrale indépendante effectuée à l'insu. Lorsqu'on examine les deux cohortes séparément, les résultats de la Ph2P1 diffèrent grandement d'une analyse à l'autre, ce qui suggère l'existence d'un biais majeur associé aux résultats de l'investigateur, particulièrement chez la population de patientes non sélectionnées au moyen de biomarqueurs :

• Ph2P1 : RRI de l'évaluation centrale indépendante = 0,73; RRI de l'investigateur = 0,30
• Ph2P2 : RRI de l'évaluation centrale indépendante = 0,58; RRI de l'investigateur = 0,51

Compte tenu de cette censure des données de l'évaluation centrale indépendante à l'insu, les données sur l'efficacité présentées par l'investigateur de PALOMA-1 pourraient ne pas être fiables, car l'ampleur des bienfaits observés dans l'ensemble de la population de la phase II est largement attribuable aux données de la Ph2P1.

Dans l'objectif d'atténuer certaines limites de l'étude, le promoteur a fourni des analyses supplémentaires. Des analyses de sensibilité prédéterminées et ad hoc ont été effectuées, et elles soutiennent toutes les données sur l'efficacité primaire en faveur du groupe Ibrance-létrozole. Un certain nombre d'analyses de sensibilité ont également été menées indépendamment par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Celles-ci incluaient une analyse de la SSP selon la « pire éventualité », dans laquelle les patientes qui avaient abandonné le traitement sans événement documenté en lien avec la SSP étaient considérées comme des censures dans le groupe témoin, mais étaient considérées comme ayant présenté un événement dans le groupe recevant le traitement d'association. Bien que les résultats de toutes les analyses de sensibilité étayent les analyses de l'efficacité primaire - ce qui donne à penser que la SSP était plus longue dans le groupe Ibrance-létrozole que dans le groupe létrozole -, ces analyses englobaient toute la population de la phase II, malgré la forte probabilité d'un biais d'interprétation par les investigateurs dans la partie 1 de la population.

Analyse globale de l'efficacité

De façon générale, la phase II de l'étude 1003 (PALOMA-1) comporte de nombreuses sources d'incertitude, notamment l'existence probable d'un biais d'interprétation et les importantes modifications qui ont été apportées au protocole. Le bienfait statistiquement significatif apporté par l'association Ibrance-létrozole (par rapport au létrozole en monothérapie) reste à démontrer. On juge que l'estimation ponctuelle du rapport des risques correspondant à la SSP dans la phase II de l'étude 1003 constitue une preuve prometteuse de son efficacité clinique en première intention chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein RE+/HER2- au stade avancé. Étant donné la gravité de la maladie et le besoin médical d'un traitement qui prolonge la vie des patientes et qui retarde la progression de la maladie, les données de la phase II de l'étude 1003, en dépit des limites inhérentes à cette étude, sont jugées suffisantes pour permettre de conclure qu'Ibrance, en association avec le létrozole, a le potentiel d'apporter un avantage clinique chez les patientes visées. Cependant, des données additionnelles, provenant de l'étude de phase III qui est en cours dans la même population de patientes (étude 1008 : PALOMA-2), sont requises afin d'attester l'efficacité d'Ibrance comme traitement de première intention chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein RE+/HER2- au stade avancé.

Indication

Le promoteur a proposé l'indication suivante :

Ibrance (palbociclib) est indiqué en association avec le létrozole à titre de traitement endocrinien initial de la maladie métastatique chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avec présence de récepteurs d'estrogènes et absence du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (RE+/HER2-) au stade avancé.

Afin de garantir un emploi sûr et efficace du produit, Santé Canada a demandé que le paragraphe suivant soit ajouté à l'indication susmentionnée :

L'efficacité clinique d'Ibrance est étayée par une prolongation relativement marquée de la survie sans progression (SSP) qui a été observée dans une étude ouverte de phase II avec répartition aléatoire. Compte tenu des limites inhérentes à la méthodologie de cette étude, aucune inférence statistique n'a pu être faite, et les incohérences internes qui apparaissent dans les résultats suggèrent un possible biais d'interprétation des investigateurs en faveur du groupe palbociclib. Dans l'étude de phase III comparative avec placebo qui est en cours, l'ampleur des bienfaits du palbociclib pourrait donc différer de celle qui a été observée dans l'étude de phase II. Le maintien de l'approbation de cette indication dépendra de la corroboration et de la description des bienfaits cliniques lors d'une étude clinique de confirmation.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Ibrance approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique d'Ibrance a été principalement évaluée dans le cadre de l'étude 1003 (PALOMA-1) qui est décrite dans la section Efficacité clinique. Les évaluations de l'innocuité d'Ibrance comprenaient également des données cliniques provenant d'études en cours et d'études concernant d'autres indications.

L'innocuité a été évaluée chez un total de 851 sujets ou patients (dans les études de phase I-III), dont 393 volontaires sains (46,2 %), 255 patients (30,0 %) atteints d'une affection maligne qui ont reçu au moins une dose d'Ibrance, 77 patients (9,0 %) qui ont reçu un comparateur et 126 patients (14,8 %) qui ont été répartis aléatoirement dans le cadre d'un essai à l'insu. Parmi les 255 patients atteints d'une affection maligne qui ont reçu au moins une dose d'Ibrance, 101 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade avancé ont reçu l'association Ibrance-létrozole dans le cadre de l'étude pivot 1003 (n = 95) et de la partie 2 de l'étude 1010 en cours (n = 6) incluant la population cible et le schéma posologique recommandé pour le traitement par le palbociclib. Les données sur l'innocuité les plus pertinentes pour cette présentation proviennent de l'étude 1003, laquelle incluait également un groupe de traitement de comparaison; dans le présent dossier, l'examen de l'innocuité a porté principalement sur cette étude. Il s'agit d'une population de patientes relativement restreinte, compte tenu de la fréquence de la maladie (cancer du sein avancé) dans la population canadienne. Toutefois, les données sur l'innocuité provenant d'autres études permettent de préciser le profil d'innocuité global du médicament et d'atténuer les préoccupations posées par la taille de la base de données d'innocuité.

Dans la phase I de l'étude 1003 (n = 12), la dose journalière moyenne de palbociclib qui a été administrée était de 125 mg (intervalle : de 102 à 129 mg), tandis que la dose journalière moyenne de létrozole était de 2,5 mg (intervalle : 2,5 mg). La durée médiane du traitement a été de 374 jours et de 353 jours, respectivement, pour le palbociclib et le létrozole. L'intensité de dose relative médiane était de 90 % et de 100 % pour le palbociclib et le létrozole, respectivement.

Au cours de la phase II (Ph2P1 et Ph2P2), la dose journalière moyenne de palbociclib a été de 125 mg (intervalle : de 80 à 267 mg). La dose journalière moyenne de létrozole était de 2,5 mg (intervalle : 2,5 mg) dans les groupes palbociclib-létrozole et létrozole en monothérapie. La durée médiane du traitement a été supérieure dans le groupe palbociclib-létrozole (420 jours pour le palbociclib et 428 jours pour le létrozole) comparativement au groupe létrozole (231 jours).

Les résultats de l'étude 1003 montrent que l'association Ibrance-létrozole a été associée à une fréquence supérieure d'événements indésirables (EI), d'événements indésirables graves (EIG) et d'arrêts de traitement (permanents ou temporaires) en comparaison du groupe létrozole.

La neutropénie (diminution du nombre de neutrophiles) est l'événement indésirable survenu pendant le traitement (EIT) qui a été signalé le plus souvent dans les deux phases de l'étude :

• Phase I - des épisodes de neutropénie ont été signalés chez 92 % des patientes traitées par l'association Ibrance-létrozole.
• Phase II - des épisodes de neutropénie ont été signalés chez 75 % des patientes du groupe Ibrance-létrozole contre 5 % des patientes du groupe létrozole (Ph2P2). 

Les autres EIT qui ont été signalés fréquemment sont la fatigue (41 %; grade 3, 2 % et grade 4, 2 %), l'anémie (35 %, grade 3, 5 % et grade 4, 1 %), la nausée (25 %), l'arthralgie (23 %), l'alopécie (22 %), la diarrhée et bouffées de chaleur (21 % respectivement) et la thrombocytopénie (17 %). Dans la phase II de l'étude 1003, un nombre nettement supérieur d'épisodes de neutropénie de grade 3 (48 %) a été signalé par rapport aux autres grades dans le groupe Ibrance-létrozole. Des épisodes de leucopénie (diminution du nombre de leucocytes) ont également été signalés fréquemment dans la phase II (43 % des patientes du groupe palbociclib-létrozole), dont une proportion considérable d'épisodes de grade 3 (19 % des patientes); cependant, en dépit des nombres élevés de cas déclarés de neutropénie, d'anémie, de leucopénie et de thrombocytopénie, aucun EIG n'a été signalé pour l'un ou l'autre de ces EI. Un encadré Mises en garde et précautions importantes a été inclus dans la monographie de produit d'Ibrance afin de mentionner la survenue possible d'une neutropénie.

De même, des cas d'infection ont été signalés plus souvent dans le groupe traité par l'association Ibrance-létrozole que dans celui ayant reçu le létrozole en monothérapie (55 % contre 34 %, respectivement). Aucun cas de neutropénie fébrile ou de sepsie neutropénique n'a été signalé dans aucun des groupes de traitement de l'étude 1003, bien que la base de données d'innocuité des essais cliniques d'Ibrance renferme deux cas de neutropénie chez des patientes traitées par Ibrance dans le cadre d'autres essais cliniques. On trouve dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit la fréquence des infections survenues au cours de l'étude 1003 et des recommandations relatives à la surveillance et au traitement des patientes.

Une proportion significativement plus élevée de patientes ont déclaré des EIG dans le groupe Ibrance-létrozole (22 %) par rapport au groupe létrozole (7 %). L'embolie pulmonaire a été signalée plus souvent chez les patientes traitées par l'association Ibrance-létrozole (5 %) que chez celles ayant reçu le létrozole en monothérapie (0 %). Toutefois, 4 des 5 des cas signalés étaient asymptomatiques et ont été détectés uniquement par imagerie médicale. Un expert clinique a proposé, en s'appuyant sur des données publiées, que ce taux d'incidence de l'embolie pulmonaire se situerait à l'intérieur de la plage attendue chez une population typique de patientes atteintes d'un cancer du sein avancé; selon l'hypothèse formulée, l'incidence supérieure par rapport au groupe témoin de l'étude tiendrait à l'exposition prolongée au traitement dans le groupe Ibrance-létrozole comparativement au groupe témoin. L'embolie pulmonaire est mentionnée dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit.

Les abandons définitifs du traitement à l'étude ont été plus nombreux dans le groupe traité par l'association Ibrance-létrozole (15 %) que dans celui recevant le létrozole en monothérapie (3 %). Le seul EI ayant provoqué l'abandon du traitement chez plusieurs patientes a été la neutropénie, responsable de l'abandon définitif du traitement chez 5 patientes (6,0 %), toutes incluses dans le groupe traité par l'association Ibrance-létrozole. Une réduction de la dose d'Ibrance motivée par des EI a été observée chez 32 patientes (39 %), et 42 patientes (51 %) ont dû interrompre temporairement le traitement. L'abandon définitif du traitement n'a cependant pas été requis chez la majorité des patientes, ce qui donne à penser qu'une interruption temporaire et/ou une modification de la dose ont souvent suffi pour gérer les EI. La fréquence des abandons attribuables à la neutropénie a été inférieure dans la cohorte de patientes Ph2P2 que dans la cohorte Ph2P1, ce qui pourrait indiquer que les modifications de dose ont été optimisées dans la Ph2P1 et ont permis de réduire efficacement l'incidence des cas de neutropénie ayant mené à l'abandon.

Analyse globale de l'innocuité

Le profil d'innocuité de l'association Ibrance-létrozole repose principalement sur l'étude pivot concernant l'indication visée (cancer du sein au stade avancé) dans cette présentation. Les études justificatives sur l'innocuité qui ont été présentées ont également servi à l'établissement du profil d'innocuité global; toutefois, dans ces autres études, Ibrance était administré en monothérapie ou en association avec d'autres agents. Malgré des conditions d'utilisation différentes, les EI signalés dans les études justificatives concordaient de façon générale.

Dans l'ensemble, le traitement par Ibrance augmentait les cas signalés de cytopénie (en particulier de neutropénie), d'infections, de diarrhée, de nausées, de troubles oculaires et d'embolie pulmonaire. Étant donné que le cancer du sein au stade avancé est maladie grave, qui engage le pronostic vital, le profil de toxicité est jugé relativement acceptable et gérable pour la population de patientes visées.

La mise en garde suivante a été incluse dans un encadré Mises en garde et précautions importantes dans la monographie de produit d'Ibrance : Neutropénie.

La monographie de produit d'Ibrance présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité soulevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Ibrance approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.