Sommaire des motifs de décision portant sur Mekinist
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Mekinist est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Mekinist
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Mekinist
Mise à jour : 2023-04-05
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard Mekinist, un produit dont l'ingrédient médicinal est tramétinib. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Identifications numériques de drogues (DINs) :
- DIN 02409623 - 0,5 mg tramétinib, comprimé, administration orale
- DIN 02409631 - 1,0 mg tramétinib, comprimé, administration orale
- DIN 02409658 - 2,0 mg tramétinib, comprimé, administration orale
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
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SPDN No 2565540 | 2021-09-10 | Délivrance d’un AC 2022-07-26 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour le PM avec les données de l'étude COMBI-APlus. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Effets indésirables de la MP. Un AC a été délivré. |
SPDN No 255274 | 2021-07-30 | Délivrance d’un AC 2021-12-03 | Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP afin de refléter les directives révisées sur la prise en charge de la pyrexie. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, et Posologie et administration. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré. |
SPDN No 245843 | 2020-10-29 | Délivrance d’un AC 2021-03-19 | Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité, et la faire passer au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré. |
SPDN No 232720 | 2019-10-18 | Délivrance d’un AC 2020-09-10 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour le PM avec les données de suivi de l'étude MEK115306. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Essais cliniques de la MP. Un AC a été délivré. |
PM No 231497 | 2019-09-10 | Délivrance d’une LNO 2019-12-06 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM No 223527 | 2019-01-09 | Délivrance d’une LNO 2019-04-05 | Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
SPDN-C Nº 213580 | 2018-02-09 | Délivrance d'un AC 2018-09-21 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour étendre les indications d'inclure l'utilisation combinée pour le traitement adjuvant de patients atteints d'un mélanome de stade III avec une mutation BRAF V600, à la suite d'une résection. Sommaire de décision réglementaire publié. |
PM Nº 213866 | 2018-02-21 | Délivrance d'une LNO 2018-06-19 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées à la section Mises en gardes et précautions de l'MP. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
SPDN Nº 210760 | 2017-10-30 | Délivrance d'un AC 2018-05-18 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour une indication élargie en association avec le dabrafénib pour le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique exprimant une mutation V600 du gène BRAF. Sommaire de décision réglementaire publié. |
SPDN Nº 199382 | 2016-10-18 | Délivrance d'un AC 2017-05-16 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour une nouvelle indication en association avec le dabrafénib, pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique exprimant une mutation V600 du gène BRAF chez les patients dont la maladie a progressé après une thérapie à action générale, et le retrait de la dose de 1 mg. Sommaire de décision réglementaire publié. |
DIN 02409631 annulé avant commercialisation | Sans objet | Date de cessation : 2017-05-15 |
Le fabricant a avisé Santé Canada que la vente du médicament a été suspendue avant la mise sur le marché. Santé Canada a annulé le DIN conformément à l'alinéa C.01.014.6(1)a) du Règlement sur les aliments et drogues. |
PM N° 197849 | 2016-08-23 | Délivrance d'une LNO 2016-12-06 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin d'ajouter dans la section des 'Mises en Garde et Précautions' de l'MP de nouveaux renseignements sur l'innocuité. Les changements correspondants ont été apportés à l'MP dans la partie III : Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02409623) | Sans objet | Date de la première vente : 2016-07-04 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
SPDN-C Nº 185238 | 2015-06-11 | AC 2016-05-13 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C). La présentation a fourni les rapports finaux de trois études cliniques (les études MEK115306, MEK116513 et BRF113220) de manière à remplir les engagements après autorisation convenus dans le SPDN numéro 183167. On estime que Mekinist, en association avec le dabrafénib, a un profil avantages/risques favorable au traitement des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600. A cause de la présentation, les sections suivantes de la monographie de produit one été modifiées : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, Posologie et administration, et Essais cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de la monographie de produit intitulée Renseignements pour le consommateur. Un Avis de conformité a été délivré. |
PM Nº 189780 | 2015-11-19 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2016-03-23 |
Présentation déposée en tant que Préavis de modification de Niveau II (90 jours) (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour la monographie de produit. A cause du préavis de modification, de l'information a été ajouté aux sections suivantes de la monographie de produit : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, et Mode d'action et pharmacologie clinique. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de la monographie de produit intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
SPDN Nº 183167 | 2015-03-24 | Délivrance de l'AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C 2016-03-11 |
Sommaire de décision réglementaire publié. |
PM Nº 187865 | 2015-09-17 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2016-01-26 |
Présentation déposée en tant que Préavis de modification de Niveau II (90 jours) (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour la monographie de produit (MP) en fonction des modifications apportées à la fiche technique générale. A cause du préavis de modification, de l'information a été ajouté à la section Interactions médicamenteuses de la monographie de produit. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02409658) | Sans objet | Date de la première vente : 2015-07-31 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 185240 | 2015-06-12 | Délivrance d'un AC 2015-07-31 |
Présentation déposée afin de changer le nom du fabricant, passant de GlaxoSmithKline Inc. à Novaritis Pharmaceuticals Canada Inc. |
PM Nº 183880 | 2015-04-21 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2015-07-29 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à l'innocuité) afin de modifier la monographie de produit (MP) en ajoutant un événement indésirable, la thromboembolie veineuse, dans l'encadré de Mises en garde et précautions importantes, la section Mises en garde et précautions, la section Effets indésirables et la partie III : Renseignements destinés aux consommateurs de la MP. Les autres changements de la MP proposés incluent des mises à jour des sections Toxicologie et Toxicologie sur la reproduction. Après examen de cette présentation, une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
PM Nº 178010 | 2014-10-02 | Lettre d’annulation reçue 2015/01/12 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à l'innocuité) afin de mettre à jour la monographie de produit en réponse à une lettre d'annonce de Santé Canada datée du 22-09-2014. Après réexamen de renseignements supplémentaires, Santé Canada a jugé que les changements n'étaient pas nécessaires, et le promoteur a annulé sa demande. |
PM Nº 168514 | 2013-09-27 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2013-12-13 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à l'innocuité) à la demande de la division chargée de l'examen en vue de modifier la monographie de produit concernant le risque d'hypertension. Suite au préavis de modification, les sections Mises en garde et précautions et Réactions indésirables de la monographie de produit ont été modifiées, et les changements correspondants ont été apportées dans la partie III de la monographie, Renseignements destinés aux consommateurs. Après examen de cette présentation, une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DINs 02409623, 02409658) | Sans objet | Date de la première vente : 2013-08-28 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 157665 | 2013-08-03 | Délivrance d'un AC 2013-07-18 |
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Mekinist
SMD émis le : 2014-02-13
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Mekinist.
Tramétinib, 0,5 mg, 1,0 mg et 2,0 mg, comprimés, voie orale
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02409623 - 0,5 mg, comprimé
- DIN 02409631 - 1,0 mg, comprimé
- DIN 02409658 - 2,0 mg, comprimé
GlaxoSmithKline Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 157665
Le 18 juillet 2013, Santé Canada a émis à l'intention de GlaxoSmithKline Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Mekinist.
L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Mekinist a un profil avantages/risques favorable au en tant que monothérapie pour le traitement des patients atteints d'un mélanome métastatique ou inopérable exprimant une mutation V600 du gène BRAF Une analyse validée est requise pour déterminer le statut de mutation V600 du gène BRAF.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Mekinist, un inhibiteur des protéines MEK1 et MEK2 des kinases, a été autorisé en tant que monothérapie pour le traitement des patients atteints d'un mélanome métastatique ou inopérable exprimant une mutation V600 du gène BRAF. Une analyse validée est requise pour déterminer le statut de mutation V600 du gène BRAF.
Les données cliniques soutenant l'efficacité du Mekinist chez les patients présentant des mutations V600 du gène BRAF sont limitées, et les études ont révélé un taux de réponse moins important chez les patients présentant la mutation V600K par rapport à ceux présentant la mutation V600E du gène BRAF. On ne dispose pas de données cliniques sur l'emploi de Mekinist en présence d'autres mutations V600 moins courantes du gène BRAF.
Mekinist ne doit pas être utilisé chez les patients dont les tumeurs avaient évolué durant un traitement antérieur visant à inhiber le gène BRAF.
Aucune étude clinique n'a comparé Mekinist à un inhibiteur du gène BRAF auprès de patients atteints d'un mélanome métastatique ou inopérable.
Dans l'ensemble, aucune différence n'a été observée sur le plan de l'efficacité de Mekinist entre les patients âgés d'au moins 65 ans et les patients plus jeunes. Toutefois, les réductions de doses, de même que les arrêts temporaires et définitifs du traitement, ont été plus fréquents chez les patients âgés.
L'innocuité et l'efficacité de Mekinist n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Lors d'études de toxicologie effectuées sur des rats, on a observé un épaississement du cartilage de conjugaison ainsi qu'une dégénérescence/nécrose épiphysaire des os longs. L'emploi de Mekinist n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents.
Mekinist est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au tramétinib, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Mekinist a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit de Mekinist, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.
Mekinist (0,5, 1,0, 2,0 mg, tramétinib) est offert sous forme de comprimé. En plus du tramétinib, les comprimés contiennent les ingrédients non médicinaux suivants : croscarmellose sodique, hypromellose; stéarate de magnésium; mannitol; cellulose microcristalline; silice (colloïdale); et laurylsulfate de sodium. L'enrobage des comprimés contient les substances suivantes : hypromellose; polyéthylèneglycol; et dioxyde de titane. Les comprimés à 0,5 mg renferment aussi de l'oxyde de fer jaune, et les comprimés à 2,0 mg contiennent de l'oxyde de fer rouge et du polysorbate 80. Les comprimés de Mekinist à 1,0 mg ne sont pas offerts au Canada.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Mekinist approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Mekinist a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Mekinist a un profil avantages/risques favorable pour le traitement en monothérapie des patients atteints d'un mélanome métastatique ou inopérable exprimant une mutation V600 du gène BRAF. Une analyse validée est requise pour déterminer le statut de mutation V600 du gène BRAF.
Le mélanome cutané est la forme la plus agressive de cancer de la peau. Les options de traitement systématique en cas de mélanome inopérable ou métastatique sont la chimiothérapie cytotoxique, l'immunothérapie (notamment au moyen de l'interleukine 2 et de l'ipilimumab) ainsi que le vémurafénib et le dabrafénib pour les mélanomes présentant une mutation V600 du gène BRAF.
L'autorisation de mise sur le marché repose sur une étude pivotale de phase III, menée ouverte et randomisée dans laquelle on a comparé Mekinist à divers schémas de chimiothérapie chez 322 patients atteints d'un mélanome cutané inopérable exprimant une mutation V600E ou V600K du gène BRAF positif qui ont reçu au préalable au moins une chimiothérapie pour leur maladie de stade avancé. Le promoteur a fourni des données à l'appui sur l'innocuité et l'efficacité provenant d'une étude de phase II à un seul groupe de traitement sur des patients atteints d'un mélanome présentant une mutation V600E ou V600K du gène BRAF positif dans une cohorte de patients qui n'ont pas reçu de traitement antérieur visant à inhiber le gène BRAF, et d'une étude de phase I sur un sous-groupe de 30 patients atteints d'un mélanome métastatique qui n'ont pas reçu de traitement antérieur visant à inhiber le gène BRAF.
Dans l'étude de phase III, Mekinist a affiché une efficacité supérieure sur le plan clinique et statistiquement significative de la survie sans progression (SSP), représentant une diminution relative de 55 % du risque de progression de la tumeur ou de décès chez les patients traités avec Mekinist comparativement à ceux traités par chimiothérapie. Bien qu'une amélioration du taux de survie globale (SG) a été constatée au moment de l'analyse primaire, ces données SG (fréquence de manifestations = 20 %) demeuraient provisoires. Les données SG complètes (fréquence de manifestations = 63 %) ont démontré que la diminution de 22 % du risque de décès chez les patients du groupe traité par Mekinist n'était pas significative sur le plan statistique. La SG médiane était de 15,6 mois chez les patients traités par Mekinist et de 11,3 mois chez ceux traités par chimiothérapie. Les taux globaux de réponse (TGR) confirmés évalués par les chercheurs étaient statistiquement beaucoup plus élevés chez les patients traités par Mekinist que chez ceux traités par chimiothérapie (22 % par rapport à 8 %). Toutefois, d'après la comparaison effectuée entre les études menées sur des patients atteints d'un mélanome inopérable ou métastatique présentant une mutation V600 du gène BRAF, les taux globaux de réponse observés sur les patients traités par Mekinist étaient beaucoup plus faibles que ceux qui recevaient un traitement visant à inhiber le gène BRAF (~50 %), et les estimations ponctuelles des taux de risque de la SSP et de la SG avaient tendance à être plus élevées.
Les effets thérapeutiques de Mekinist ont été observés dans toutes les analyses par sous-groupe de la SSP et de la SG, bien que les taux globaux de réponse chez les patients qui présentent la mutation V600 du gène BRAF traités par Mekinist étaient plus faibles que ceux des patients traités par chimiothérapie (10 % par rapport à 18 %).
Dans l'étude de la phase II, à laquelle ont participé deux cohortes de patients atteints d'un mélanome cutané inopérable ou métastatique présentant une mutation V600 du gène BRAF positif (les patients d'une cohorte avaient déjà reçu un traitement visant à inhiber le gène BRAF et l'autre groupe n'en avait jamais reçu), un taux de réponse confirmée de 25 % a été signalé chez 57 patients qui n'avaient jamais reçu de traitement visant à inhiber le gène BRAF. Toutefois, aucun des 40 patients ayant déjà reçu un traitement visant à inhiber le gène BRAF n'avait atteint de réponse. Par conséquent, Mekinist ne doit pas être utilisé chez les patients dont les tumeurs ont évolué durant un traitement antérieur visant à inhiber le gène BRAF.
Dans l'étude de la phase I, les TGR confirmés chez les patients atteints d'un mélanome inopérable ou métastatique présentant une mutation du gène BRAF étaient de 33 %.
Le profil d'innocuité de la monothérapie au Mekinist a été caractérisé dans une population intégrée de 329 patients atteints d'un mélanome qui ont reçu cet agent à raison de 2 mg une fois par jour. Les effets indésirables (EI) observés chez au moins 20 % des patients ayant reçu le Mekinist sont les suivants : éruptions cutanées, diarrhée, fatigue, œdème périphérique, nausées, dermatite acnéiforme et vomissements. Les EI de grade 3/4 les plus couramment signalés sont l'hypertension et les éruptions cutanées. Des effets indésirables graves sont survenus chez 22 % des patients, les plus courants étant : cellulite; embolie pulmonaire; anémie; dyspnée; pneumopathie inflammatoire; vomissements; déshydratation; et érésipèle. Des effets indésirables ayant mené à des réductions de doses de même qu'à des arrêts temporaires et définitifs ont été signalés chez 36 %, 26 % et 10 % des patients respectivement.
Les effets indésirables graves associés au Mekinist sont les suivants : dysfonctionnement ventriculaire gauche; décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien; occlusion veineuse rétinienne; manifestation de toxicité cutanée grave; et pneumopathie interstitielle. Ces effets indésirables sont présentés dans un encadré décrivant les mises en garde et les précautions importantes. Le plan de surveillance et de modification de la posologie est décrit dans la monographie de produit du Mekinist.
Dans l'étude pivotale randomisée, les éruptions cutanées, la diarrhée, l'œdème périphérique, la dermatite acnéiforme, la sécheresse de la peau, le prurit, le périonyxis et l'hypertension étaient les effets indésirables les plus souvent signalés dans le groupe traité par tramétinib tandis que la nausée, les vomissements et la constipation étaient plus souvent signalés dans le groupe traité par chimiothérapie. La fréquence de même que le type d'effets indésirables ayant conduit à l'interruption définitive du traitement et les effets indésirables graves ou mortels étaient comparables entre le groupe traité par Mekinist et celui traité par chimiothérapie, tandis que les effets indésirables de grades 3 et 4, les effets indésirables liés au médicament et les effets indésirables menant à une réduction ou une interruption de la dose étaient plus fréquemment signalés dans le groupe traité par le Mekinist que dans celui traité par chimiothérapie.
GlaxoSmithKline Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Mekinist. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront prises pour réduire les risques liés au produit.
Dans l'ensemble, l'évaluation du profil avantages/risques atteste que Mekinist constitue une option thérapeutique efficace au profil d'innocuité acceptable pour les patients atteints d'un mélanome cutané inopérable ou métastatique présentant une mutation V600 du gène BRAF positif, mais il faut tenir compte du fait que ce produit n'est pas efficace chez les patients dont les tumeurs ont évolué durant un traitement antérieur visant à inhiber le gène BRAF et que Mekinist peut ne pas être aussi efficace que ce dernier.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Mekinist?
Étapes importantes de la présentation: Mekinist
Étape importante de la présentation | Date |
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Réunion préalable à la présentation : | 2012-06-14 |
Dépôt de la présentation : | 2012-10-10 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2012-11-23 |
Examen | |
Évaluation sur place : | 2013-06-17 - 2013-06-20 |
Évaluation de la qualité terminée : | 2013-09-11 |
Évaluation clinique terminée : | 2013-09-12 |
Examen de l'étiquetage terminé : | 2013-06-28 |
Délivrance de l'Avis de conformité (AC) par le directeur général dans le cadre de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) : | 2013-09-16 |
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consultez MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consultez la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada et qui ont été déclarés (l'entreprise a déclaré à Santé Canada que le produit était commercialisé).
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour obtenir les fiches de renseignements et les avis les plus récents concernant les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, l'avis d'admissibilité et la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consultez le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consultez le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Tramétinib, l'ingrédient médicinal de Mekinist, est un inhibiteur allostérique réversible et sélectif des protéines MEK1 et MEK2 des kinases dont l'activation dépend d'un signal extracellulaire et qui sont activées par des agents mitogènes. Les protéines MEK1 et MEK2 font partie intégrante de la voie MAPK. Les protéines mutantes du gène BRAF provoquent la transduction de signaux par l'intermédiaire de MEK1 et de MEK2 et entraînent l'activation constitutive de la voie des protéines kinases activées par des agents mitogènes (MAPK) et la croissance des cellules. Tramétinib inhibe la croissance des cellules de mélanome présentant la mutation V600 du gène BRAF et a une activité antitumorale sur les modèles de xénogreffe de mélanome contenant cette mutation. On a relevé des mutations du gène BRAF à une fréquence élevée dans certains cancers, notamment dans environ 50 % des mélanomes.
Le comportement pharmacocinétique clinique du tramétinib a été caractérisé après l'administration de doses uniques et de doses multiples par voie orale chez les patients. Le tramétinib est absorbé rapidement après l'administration par voie orale et la biodisponibilité moyenne absolue d'un comprimé correspond à 72 % de celle d'une microdose administrée par voie intraveineuse. Après l'administration de doses multiples, la hausse de l'exposition au médicament est proportionnelle à la dose. L'administration d'une dose unique de Mekinist avec un repas à forte teneur en lipides et en calories s'est traduite par une exposition systémique moins importante. Par conséquent, l'administration à jeun est recommandée. Le tramétinib a une longue demi-vie terminale (5,3 jours) et s'accumule à des doses répétées. Il est fortement lié aux protéines plasmatiques (97,4 %). Le métabolisme du tramétinib repose principalement sur la désacétylation avec oxygénation, ou en association avec des voies de biotransformation avec glucuronoconjugaison. Plus de 80 % du tramétinib est principalement excrété par voie fécale, alors que moins de 19 % du médicament est excrété dans les urines.
D'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, le sexe et le poids du sujet ont une incidence sur la clairance du tramétinib pris par voie orale. On prévoit que les patientes plus petites seront davantage exposées que les patients plus lourds. Aucune étude officielle sur les interactions médicamenteuses n'a été réalisée. D'après les résultats de l'étude in vitro, la possibilité d'une interaction médicamenteuse avec le tramétinib est faible.
Aucune étude officielle n'a été menée auprès de patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale. Il est improbable que l'insuffisance rénale ait un effet d'importance clinique sur la pharmacocinétique du tramétinib étant donné le faible taux d'excrétion rénale. À l'issue d'une analyse pharmacocinétique de population, on n'a pas observé d'écart significatif entre les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et les patients ayant une fonction hépatique normale quant à la clairance du tramétinib pris par voie orale. On ne dispose pas de données cliniques chez le patient atteint d'insuffisance rénale modérée ou grave.
Aucune étude visant expressément à évaluer l'effet de Mekinist sur les paramètres électrocardiographiques n'a été réalisée. Les effets de Mekinist sur les intervalles de l'électrocardiogramme ont été analysés dans une étude de phase I. Mekinist a été associé à un allongement, proportionnel à la concentration, de l'intervalle PR au cours de cette étude. À la Cmax, on prévoyait un allongement médian de l'intervalle PR de 8,3 ms. À la Cmax (valeur maximale), on prévoyait un allongement de l'intervalle PR de 12,2 ms pour une dose de 2 mg. Bien que les analyses du rapport entre la concentration plasmique et l'effet n'ont démontré aucun effet statistiquement significatif sur l'intervalle QTc, le complexe QRS, ou la fréquence cardiaque, la valeur prédictive de la modélisation des relations pharmacocinétiques (PC) et pharmacodynamiques (PD) des données sur les paramètres ECG n'est pas bien définie. Le matériel d'étiquetage sera mis à jour lorsque les résultats de l'étude visant expressément à évaluer l'effet de Mekinist sur les paramètres électrocardiographiques qui est en cours seront publiés.
Globalement, les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Mekinist pour l'indication autorisée. La monographie de produit approuvée de Mekinist présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Mekinist approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
Les preuves primaires de l'efficacité clinique de Mekinist (tramétinib) pour le traitement des patients atteints d'un mélanome cutané inopérable ou métastatique présentant une mutation du gène BRAF positif proviennent d'une étude randomisée de phase III (MEK114267). L'efficacité du produit sur des patients n'ayant pas reçu de traitement visant à inhiber le gène BRAF est confirmée dans une étude de phase II (MEK113583) menée sur deux cohortes. Les patients de la cohorte A avaient déjà reçu un traitement visant à inhiber le gène BRAF et ceux de la cohorte B n'en avaient jamais reçu. Aucun patient de la cohorte A n'a obtenu de réponse complète ou partielle après un traitement par Mekinist. D'autres preuves de l'activité clinique de Mekinist ont été fournies par un sous-groupe de 30 patients qui ont participé à une étude portant pour la première fois sur l'humain (Étude MEK111054).
L'étude MEK114267 était une étude multicentrique et internationale de phase III,ouverte et randomisée qui visait à comparer l'efficacité et l'innocuité de Mekinist et des schémas de chimiothérapie. La population comportait des patients atteints d'un mélanome inopérable ou métastatique (stade IIIC ou stade IV) présentant une mutation V600E ou V600K du gène BRAF confirmée par analyse histologique. Les patients qui pouvaient avoir reçu au plus une chimiothérapie contre un cancer métastatique ou avancé et qui avaient des antécédents de métastases cérébrales étaient également admissibles à condition que les lésions aient été éliminées au moyen d'une intervention chirurgicale ou d'une radiochirurgie stéréotactique, ou que l'évolution de celles-ci se soit stabilisée pendant au moins 90 jours avant la répartition aléatoire si elles étaient toujours présentes. Les patients ont été répartis de façon aléatoire selon un rapport 2:1 pour recevoir 2 mg de Mekinist une fois par jour à jeun ou de la chimiothérapie (1 000 mg/m2 de dacarbazine ou 175 mg/m2 de paclitaxel toutes les 3 semaines). Le traitement a continué jusqu'à la progression de la maladie, au décès du patient ou au retrait du consentement. Les patients du groupe traité par chimiothérapie ont obtenu l'autorisation de se joindre au groupe traité par Mekinist une fois que l'évolution de la maladie a été confirmée par une analyse indépendante.
L'analyse selon l'intention de traiter (IT) a porté sur tous les patients qui avaient fait l'objet de la répartition aléatoire atteints d'un mélanome métastatique ou inopérable présentant une mutation V600E ou V600K du gène BRAF, atteints ou exempts de métastases cérébrales. On englobé des patients atteints d'un mélanome métastatique ou inopérable présentant la mutation V600E du gène BRAF, mais exempts de métastases cérébrales dans la population incluse dans le paramètre primaire d'efficacité. Le paramètre primaire d'efficacité était la survie sans progression (SSP). Les paramètres secondaires incluaient la survie globale (SG), le taux de réponse globale (TRG) et la durée de la réponse. L'analyse primaire devait être menée sur la population incluse dans le paramètre primaire d'efficacité. Les analyses secondaires ont servi à évaluer la SSP dans la population IT ainsi que la SG et le TRG de la population incluse dans le paramètre primaire d'efficacité et de la population IT.
Il convient de noter que, pendant que l'étude MEK114267 se poursuivait et avant que les données finales ne soient disponibles aux fins d'analyses et de production de rapports, les données de l'étude de phase II MEK113583 faisaient l'objet d'une analyse et indiquaient que les patients atteints d'un mélanome exprimant une mutation V600E du gène BRAF, mais exempts de métastases cérébrales, avaient obtenu de meilleurs résultats avec le tramétinib comparativement aux patients atteints d'un mélanome exprimant une mutation V600K du gène BRAF ou présentant des antécédents de métastases cérébrales. Même si l'inscription à l'étude pivotale était complète à ce moment, on a décidé d'axer l'analyse primaire sur la population de patients atteints d'un mélanome qui étaient le plus susceptibles de présenter un profil risques/avantages favorable dans le cadre du traitement par tramétinib. Par conséquent, avant d'interrompre l'actualisation de la base de données, la population incluse dans le paramètre primaire d'efficacité de l'étude MEK114267 a été modifiée afin de tenir compte des patients atteints d'un mélanome présentant une mutation V600E du gène BRAF, mais exempts de métastases cérébrales. Cette mesure était uniquement fondée sur l'examen des données de l'étude de phase II et a été prise avant l'étape d'analyse et de rapport de l'étude de phase III.
En tout, 1059 patients ont été soumis à un dépistage et 322 patients atteints d'un mélanome cutané présentant des mutations V600E ou V600K du gène BRAF ont été inscrits à l'étude (population IT). Parmi la population IT, 281 patients (87 %) présentaient le statut de mutation V600E, 40 patients (12 %) présentaient le statut de mutation V600K et 1 seul patient présentait le statut de mutation V600E/V600K du gène BRAF. En tout, 11 patients (3 %) présentaient des antécédents de métastases cérébrales. On a recensé 273 patients (statut de mutation V600E sans antécédents de métastases cérébrales) parmi la population incluse dans le paramètre primaire d'efficacité.
Parmi la population incluse dans le paramètre primaire d'efficacité, Mekinist s'est révélé significativement supérieur sur le plan statistique quant à l'amélioration de la SSP évaluée par les chercheurs [rapport des risques instantanés (RRI) de 0,44; IC à 95 % : de 0,31 à 0,64; p < 0,0001], le risque d'évolution tumorale ou de décès étant de 56 % moins élevé chez les patients qui avaient reçu Mekinist (n = 178) plutôt que la chimiothérapie (n = 95). La SSP médiane était de 4,8 mois chez les patients traités par Mekinist et de 1,4 mois chez ceux traités par chimiothérapie. On a obtenu des résultats comparables sur le plan de la SSP dans la population IT (RRI de 0,45; IC à 95 % : de 0,33 à 0,63; n = 322; p < 0,0001). Au moment de l'analyse primaire, la durée médiane du suivi s'établissait à 4,9 mois chez les patients sous Mekinist et à 4,8 mois chez ceux sous chimiothérapie. Les résultats sur le plan de la SSP étaient comparables dans tous les sous-groupes, avec ou sans chimiothérapie préalable.
Au moment de l'analyse principale, les données sur la SG demeuraient provisoires (manifestations signalées = 20 % de la population IT) et 51 patients (47 %) étaient passés de la chimiothérapie à Mekinist après confirmation de l'évolution de leur maladie. Dans l'analyse, une amélioration de la SG a été observée (RRI de 0,54; IC à 95 % : de 0,32, à 0,92, p = 0,014) lorsqu'on ne tenait pas compte des données sur le passage à Mekinist. Toutefois, les données des patients étaient censurées dans l'analyse au moment du passage à Mekinist, tandis que les données du RRI appuyaient le traitement par Mekinist, la valeur de P associé au RRI était supérieure à 0,05 [RRI = 0,59 (0,30 à 1,18), p = 0,073]. En outre, une analyse du taux de SG à jour et plus définitif (fréquence des manifestations de 63 %) a permis de conclure à une baisse non significative de 22 % du risque de décès (RRI = 0,78; IC à 95 % : de 0,57 à 1,06; p = 0,09). Dans cette analyse, la SG médiane était de 15,6 mois dans le groupe traité par Mekinist et de 11,3 dans le groupe traité par chimiothérapie. Dans l'ensemble, les résultats sur le plan de la SG ne sont pas jugés significatifs.
Le meilleur TRG confirmé par les chercheurs s'est établi à 22 et à 8 % dans les groupes recevant Mekinist et la chimiothérapie, respectivement. L'effet thérapeutique de Mekinist était observable dans tous les sous-groupes, à l'exception du sous-groupe de patients atteints d'un mélanome qui présente la mutation V600K du gène BRAF. Chez les patients atteints de mélanomes qui présentent la mutation V600Kdu gène BRAF positif, le meilleur taux de réponse globale confirmé par les chercheurs s'est établi à 10 % dans le groupe Mekinist (n = 29) et à 18 % dans le groupe chimiothérapie (n = 11). De plus, dans le groupe recevant Mekinist, le TRG confirmé était plus bas (10 %) chez les patients atteints d'un mélanome présentant la mutation V600K que chez ceux atteints d'un mélanome qui présente la mutation V600E du gène BRAF (24 %).
Des cas plus fréquents d'apparition de nouvelles métastases cérébrales ont été signalés dans le groupe recevant Mekinist comparativement au groupe traité par chimiothérapie (12 % et 4 % respectivement). Cependant, le fait qu'on n'effectue aucune imagerie cérébrale systématique combinée à la réduction des délais de l'étude menée sur le groupe traité par chimiothérapie peut expliquer la fréquence relativement plus faible des cas d'apparition de nouvelles métastases cérébrales dans le groupe traité par chimiothérapie.
L'étude de phase II (MEK113583) à un seul groupe de traitement a fait participer 97 patients atteints d'un mélanome cutané inopérable ou métastatique exprimant les mutations V600E ou V600K du gène BRAF répartis en deux cohortes. Les patients de la cohorte A (n = 40) avaient déjà reçu un traitement visant à inhiber le gène BRAF et les patients de la cohorte B (n = 57) n'avaient jamais reçu ce traitement. Les patients ont reçu 2 mg de Mekinist par voie orale une fois par jour. Dans la cohorte B, le TRG confirmé s'est établi à 25 % (IC à 95 % : de 14,1 à 37,8 %) et la durée médiane de réponse était de 5,7 mois. Cependant, contrairement aux attentes, aucun patient de la cohorte A n'a atteint de réponse complète ou partielle confirmée.
Dans l'étude sur l'innocuité de la phase I (MEK111054), on a effectué une évaluation exploratoire de la réponse antitumorale chez un sous-groupe de patients atteints d'un mélanome cutané présentant une mutation V600 du gène BRAF qui avaient déjà reçu un traitement visant à inhiber le gène BRAF (n = 30). Le TRG confirmé s'est établi à 33 % et la durée médiane de réponse était de 5,6 mois.
Dans l'ensemble, les résultats sur l'efficacité de Mekinist dans l'étude pivotale de phase III, ainsi que les résultats des études à l'appui, fournissent des données probantes sur les avantages cliniques de Mekinist dans le traitement des patients atteints d'un mélanome cutané inopérable ou métastatique présentant une mutation V600 du gène BRAF positif, mais il faut tenir compte de la mise en garde voulant que ce produit ne se soit pas révélé efficace chez les patients dont les tumeurs ont évolué durant un traitement antérieur visant à inhiber le gène BRAF et que Mekinist peut ne pas être aussi efficace que ce dernier.
Les préoccupations relatives à l'efficacité sont indiquées dans la monographie de produit de Mekinist.
- Les données cliniques chez les patients présentant une mutation V600 du gène BRAF sont limitées, et les études ont révélé un taux de réponse moins important chez les patients présentant une mutation V600K que chez ceux présentant une mutation V600E du gène BRAF positif.
- On ne dispose pas de données cliniques pour étayer l'efficacité de Mekinist dans le traitement des patients atteints d'autres mutations V600 moins courantes du gène BRAF.
- Le taux d'efficacité de Mekinist n'a pas été comparé à celui de l'inhibiteur du gène BRAF puisque Mekinist semblait moins efficace que ce dernier si l'on se fie aux comparaisons inter-essais des taux de réponse et, dans une moindre mesure, aux estimations ponctuelles des taux de risque de la SSP et de la SG. L'activité de Mekinist n'a pas été démontrée chez les patients ayant déjà reçu un traitement visant à inhiber le gène BRAF.
Les données ci-dessus sont jugées essentielles pour les médecins prescripteurs qui doivent prendre une décision éclairée concernant le choix d'un traitement adéquat administré aux patients atteints d'un mélanome inopérable ou métastatique exprimant une mutation V600 du gène BRAF positif.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Mekinist approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité Clinique
L'innocuité clinique de Mekinist a été évaluée dans une population intégrée de 329 patients atteints d'un mélanome métastatique ou inopérable qui ont reçu cet agent par voie orale à raison de 2 mg 1 fois par jour au cours d'essais cliniques. La durée médiane de l'exposition au traitement chez ces patients était de 3,8 mois (extrême : 0,03 et 24,5).
Presque tous (> 99 %) les patients traités par Mekinist ont signalé au moins 1 effet indésirable. Les effets indésirables (EI) les plus souvent observés chez au moins 20 % des patients ayant reçu Mekinist sont les suivants : éruptions cutanées, diarrhée, fatigue, œdème périphérique, nausées, dermatite acnéiforme et vomissements. Des effets indésirables graves sont survenus chez 22 % des patients, les plus courants étant : cellulite; embolie pulmonaire; anémie; dyspnée; pneumopathie inflammatoire; vomissements; déshydratation; et érésipèle.
Des effets indésirables ayant mené à l'arrêt définitif du traitement ont été signalés par 10 % des patients sous Mekinist. Les effets indésirables ayant entraîné un abandon définitif du traitement étaient les suivants : réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche; réduction ou dysfonctionnement du ventricule gauche; pneumopathie inflammatoire; hausse des taux d'alanine aminotransférase; diarrhée; éruptions cutanées; insuffisance rénale; et occlusion veineuse rétinienne. On a dû réduire la dose ou interrompre le traitement à cause d'effets indésirables chez 26 et 36 % des patients, respectivement. Les effets indésirables les plus courants ayant entraîné le plus grand nombre de réductions de la dose ou d'interruptions du traitement comprenaient les éruptions cutanées, la réduction de la FEVG/le dysfonctionnement du ventricule gauche, la dermatite acnéiforme, la diarrhée, l'œdème périphérique et la hausse des taux d'alanine aminotransférase.
Dans l'étude pivotale (décrite dans la section Efficacité clinique), la durée moyenne du traitement était de 4,8 mois (extrême : 0,3 et 16,3) pour le groupe Mekinist et de 2,1 mois (extrême : 0,1 et 14,0) pour le groupe traité par chimiothérapie. La proportion de patients présentant des effets indésirables qui ont entraîné l'abandon définitif du médicament à l'étude était de 12 % chez les patients traités par Mekinist et de 9 % des patients sous chimiothérapie. La fréquence des effets indésirables ayant justifié une réduction de la dose a été de 32 % dans le groupe Mekinist et de 11 % dans le groupe sous chimiothérapie tandis que la fréquence des effets indésirables ayant justifié la suspension ou l'interruption du traitement a été de 41 % chez les patients du groupe Mekinist et de 27 % dans le groupe sous chimiothérapie.
On a signalé la survenue d'effets indésirables mortels chez 1,9 % des patients traités par Mekinist (infarctus du myocarde, insuffisance hépatique et rénale, décès de cause inconnue) et chez 2 % des patients sous chimiothérapie (pneumonie, colite pseudomembraneuse). Deux patients ont succombé à des effets indésirables (ulcère cutané infectieux, pneumopathie inflammatoire) après être passés de la chimiothérapie à Mekinist.
Les réactions indésirables graves et les EI de grade 3 ont été plus fréquents chez les personnes âgées que chez les plus jeunes. De plus, un pourcentage plus élevé de personnes âgées toléraient moins bien le traitement par Mekinist et ont signalé des effets indésirables ayant mené à l'interruption du traitement, à une réduction de la dose et à l'abandon définitif du traitement. Les réactions indésirables courantes et de grade 3 ont été signalées plus fréquemment chez les femmes que chez les hommes, ce qui peut être lié à un degré d'exposition au tramétinib plus élevé chez les femmes.
Les réactions indésirables graves jugées significatives sur le plan clinique comprennent : le dysfonctionnement du ventricule gauche; le décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien; l'occlusion veineuse rétinienne; la toxicité cutanée (y compris les cas graves); et la pneumopathie interstitielle. Les renseignements sur les réactions indésirables graves ont été modifiés et figurent dans un encadré intitulé Mises en garde et précautions importantes dans la monographie de produits du Mekinist. La monographie de produit approuvée du Mekinist présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés de même que les indications relatives à la surveillance et à la modification de la posologie.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Mekinist approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Le programme non clinique d'études sur la pharmacologie, l'innocuité pharmacologique, la pharmacocinétique et la toxicologie effectué pour le tramétinib est jugé suffisant pour étayer l'utilisation clinique prévue de Mekinist chez les patients adultes pour l'indication anticancéreuse énoncée.
Les effets indésirables observés lors des études non cliniques sont habituellement considérés comme le résultat du mécanisme pharmacologique et sont survenus à des niveaux d'exposition générale qui étaient sous-thérapeutiques.
Les études non cliniques sur la pharmacologie ont montré que le tramétinib est un inhibiteur allostérique réversible de l'activation et de l'activité des kinases des protéines MEK1 et MEK2. Il inhibe la croissance des cellules de mélanome présentant la mutation V600 (V600E, V600K et V600D) du gène BRAF et a une activité antitumorale sur les modèles de xénogreffe de mélanome présentant la mutation V600E.
Les études pharmacocinétiques ont montré que le métabolisme du tramétinib repose principalement sur la désacétylation assurée par des enzymes hydrolytiques. Lors d'analyses sur des microsomes et des hépatocytes, le tramétinib s'est révélé stable sur le plan métabolique et a fait preuve d'une faible clairance intrinsèque. Selon des résultats d'une évaluation in vitro, le risque d'interactions médicamenteuses entre les enzymes du cytochrome P450, les principales protéines de transport et le traitement au tramétinib à un niveau d'exposition thérapeutique recommandé chez l'humain est faible.
Dans les études sur l'innocuité pharmacologique, menées in vitro , le tramétinib a inhibé les canaux de repolarisation du gène Ether-à-go-go, d'une manière proportionnelle à la concentration de médicament, tandis que dans une analyse in vivo, la perfusion d'une dose unique de tramétinib à des chiens n'a pas modifié les paramètres électrocardiographiques (ECG), la tension artérielle, ni la fréquence cardiaque. Les résultats des études toxicologiques correspondent, dans la plupart des cas, aux effets prévus consécutifs à l'activité pharmacologique du tramétinib sur la prolifération cellulaire au sein de tissus.
Les résultats sur la toxicité suggèrent que le tramétinib a un effet nocif sur la fertilité et le développement du fœtus. Les effets observés sur le cartilage de conjugaison des os longs des animaux en pleine croissance indiquent que l'emploi du produit n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents. Une augmentation de la concentration de phosphate sérique a été associée à la minéralisation des tissus chez le rat, mais non chez le chien.
La monographie de produit du Mekinist comporte les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue du Mekinist, cette présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Mekinist approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Mekinist montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité, la durée de conservation proposée est jugée acceptable.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits ci-dessus) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les excipients utilisés dans la formulation du produit ne sont pas d'origine animale ni humaine.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
---|---|---|---|
MEKINIST | 02409658 | NOVARTIS PHARMACEUTICALS CANADA INC | Tramétinib 2 MG |
MEKINIST | 02409623 | NOVARTIS PHARMACEUTICALS CANADA INC | Tramétinib 0.5 MG |